1、综述资料 盐酸左氧氟沙星片 申报资料之 4 化学药品注册分类 6 共 12 页第 1 页对主要研究结果的总结及评价xxxx 制药有限责任公司综述资料 盐酸左氧氟沙星片 申报资料之 4 化学药品注册分类 6 共 12 页第 2 页1、综述资料:盐酸左氧氟沙星原料药、盐酸左氧氟沙星片收载于中华人民共和国药典(20xx 年版)2004 年增补本,故名称如下:【药品名称】通用名:盐酸左氧氟沙星片英文名:Levofloxacin Hydrochloride Tablets汉语拼音:Yansuan zuoYangfushaxing Pian本品主要成分为盐酸左氟沙星。其化学名为(-)-(S)-9-氟-2,
2、3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧-7H 吡啶并1,2,3-de-1,4苯并 嗪-6-羧酸盐酸盐一水合物。其化学结构式为:分子式:C 18H20FN3O4HClH2O分子量:415.852、药学研究资料:2. 1 处方: 盐酸左氧氟沙星 115.0 g预胶化淀粉 35.0 g10%淀粉浆 10.0g(折淀粉)羧甲基淀粉钠 2.0g微晶纤维素 5.0g制成 1000 片综述资料 盐酸左氧氟沙星片 申报资料之 4 化学药品注册分类 6 共 12 页第 3 页2.2 工艺规程:2.2.1 称取盐酸左氧氟沙星原料药、预胶化淀粉分别过 80 目筛网。2.2.2 称取处方量盐酸左氧
3、氟沙星原料药 115g、预胶化淀粉 35g,按等量递加法混合均匀。2.2.3 称取淀粉 20g,加纯化水(约 20g)搅拌溶解。加沸纯化水至 200g,搅拌,制成 10%淀粉浆。2.2.4 加入处方量的 10%的淀粉浆搅拌 5 分钟,并高速制粒。2.2.5 将颗粒在 80以下烘干。2.2.6 将烘干的颗粒,用旋涡振荡筛整粒,外加 2 g 羧甲基淀粉钠,5g 微晶纤维素混合均匀,制得半成品。2.2.7 半成品检验合格后,定片重,压片。2.2.8 素片检验合格后,包薄膜衣。2.2.9 铝塑罩泡包装即得。2.3、三批小试技术数据:批号 投料量 成品数量 收率xx0216 10000 片 8952 8
4、9.5%xx0217 10000 片 9204 92.0%xx0218 10000 片 9546 95.5%平均 10000 片 9234 92.3%2.2、质量研究:盐酸左氧氟沙星片 试制样品 批号为:xx0216 xx0217 xx0218和对照样品(浙江京新药业股份有限公司 批号:xx01312 )按中华人民共和国药典 (2010 年版)进行实验,试验研究结果如下:综述资料 盐酸左氧氟沙星片 申报资料之 4 化学药品注册分类 6 共 12 页第 4 页三批小试数据汇总表:xxxx 制药有限责任公司 浙江京新药业名称项目 质量标准xx0216 xx0217 xx0218 xx01312性状
5、类白色或淡黄色片或薄膜衣片,除去薄膜衣后显类白色或淡黄色薄膜衣片,除去薄膜衣后显类白色薄膜衣片,除去薄膜衣后显类白色薄膜衣片,除去薄膜衣后显类白色薄膜衣片,除去薄膜衣后显类白色鉴别 应均呈正反应供试品溶液主峰的保留时间应与氧氟沙星对照品中左氧氟沙星峰(后)的保留时间一致。( 3) 应 均 呈 正 反 应均呈正反应供试品溶液主峰的保留时间应与氧氟沙星对照品中左氧氟沙星峰(后)的保留时间一致( 3) 均呈正反应均呈正反应供试品溶液主峰的保留时间应与氧氟沙星对照品中左氧氟沙星峰(后)的保留时间一致( 3) 均呈正反应均呈正反应供试品溶液主峰的保留时间应与氧氟沙星对照品中左氧氟沙星峰(后)的保留时间一
6、致( 3) 均呈正反应均呈正反应供试品溶液主峰的保留时间应与氧氟沙星对照品中左氧氟沙星峰(后)的保留时间一致( 3) 均呈正反应崩解时限 应不得过 30 分钟 7 分钟 10 分钟 11 分钟 8 分钟重量差异 应符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定有关物质供试品溶液色谱中如显杂质峰,量取各杂质峰面积的和不得大于供试品溶液的主峰面积(0.5%)符合规定 符合规定 符合规定 符合规定含量测定 90.0%110.0% 99.2% 98.7% 101.1% 98.6%微生物限度检查细菌数1000 个/g霉菌数100 个/g大肠杆菌 不得检出活 螨 不得检出30 个/g10 个/g未检出未
7、检出20 个/g10 个/g未检出未检出15 个/g10 个/g未检出未检出20 个/g10 个/g未检出未检出2.3、稳定性试验2.3.1、加速试验20xx 年 02 月 23 日到 20xx 年 08 月 28 日对盐酸左氧氟沙星片进行了加速试验,对性状、含量、有关物质等项目进行了检测,并在 0 月、6 月末对微生物限度进行考察,试验结果见表 1、表 2、表 3、表 4、表 5。综述资料 盐酸左氧氟沙星片 申报资料之 4 化学药品注册分类 6 共 12 页第 5 页表 1、盐酸左氧氟沙星片稳定性试验结果 (0 月)表 2、盐酸左氧氟沙星片加速稳定性试验结果 (1 月)项目 质量标准 批 号
8、 xx0216 xx0217 xx0218性 状 应为类白色或淡黄色片或薄膜衣 片,除 去 包 衣 后 显 类 白 色 薄 膜 衣 片 ,除 去 包 衣后 显 类 白 色 薄 膜 衣 片 ,除 去 包 衣后 显 类 白 色 薄 膜 衣 片 ,除 去 包衣 后 显 类 白 色崩解时限 不得过 30 分钟 7 分钟 10 分钟 11 分钟有关物质供试品溶液色谱图中如有杂质峰,各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积(0.5%)符合规定 符合规定 符合规定含量测定 应为标示量的 90.0-110.0 % 99.2% 98.7% 101.1%微 生 物限 度细菌数1000 个/g霉菌数100 个/g
9、活 螨 不得检出大肠杆菌 不得检出30 个/g10 个/g未检出未检出20 个/g10 个/g未检出未检出15 个/g10 个/g未检出未检出检验依据 中国药典20xx 年版检验日期 20xx.02.23-20xx.02.28复核员:xxx 检验员:xxx项目 质量标准 批 号 xx0216 xx0217 xx0218性 状 应为类白色或淡黄色片或薄膜衣 片,除 去 包 衣 后 显 类 白 色 薄 膜 衣 片 ,除 去 包 衣后 显 类 白 色 薄 膜 衣 片 ,除 去 包 衣后 显 类 白 色 薄 膜 衣 片 ,除 去 包衣 后 显 类 白 色崩解时限 不得过 30 分钟 12 分钟 10
10、分钟 9 分钟有关物质供试品溶液色谱图中如有杂质峰,各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积(0.5%)符合规定 符合规定 符合规定含量测定 应为标示量的 90.0-110.0 % 98.6% 99.4% 99.4%检验依据 中国药典20xx 年版检验日期 20xx.03.23-20xx.03.28复核员:xxx 检验员:xxx综述资料 盐酸左氧氟沙星片 申报资料之 4 化学药品注册分类 6 共 12 页第 6 页表 3、盐酸左氧氟沙星片加速稳定性试验结果 (2 月)表 4、盐酸左氧氟沙星片加速稳定性试验结果 (3 月)项目 质量标准 批 号 xx0216 xx0217 xx0218性 状
11、应为类白色或淡黄色片或薄膜衣 片,除 去 包 衣 后 显 类 白 色 薄 膜 衣 片 ,除 去 包 衣后 显 类 白 色 薄 膜 衣 片 ,除 去 包 衣后 显 类 白 色 薄 膜 衣 片 ,除 去 包衣 后 显 类 白 色崩解时限 不得过 30 分钟 10 分钟 9 分钟 8 分钟有关物质供试品溶液色谱图中如有杂质峰,各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积(0.5%)符合规定 符合规定 符合规定含量测定 应为标示量的 90.0-110.0 % 100.0% 98.4% 99.4%检验依据 中国药典20xx 年版检验日期 20xx.04.23-20xx.04.28复核员:xxx 检验员:x
12、xx项目 质量标准 批 号 xx0216 xx0217 xx0218性 状 应为类白色或淡黄色片或薄膜衣 片,除 去 包 衣 后 显 类 白 色 薄 膜 衣 片 ,除 去 包 衣后 显 类 白 色 薄 膜 衣 片 ,除 去 包 衣后 显 类 白 色 薄 膜 衣 片 ,除 去 包衣 后 显 类 白 色崩解时限 不得过 30 分钟 9 分钟 8 分钟 10 分钟有关物质供试品溶液色谱图中如有杂质峰,各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积(0.5%)符合规定 符合规定 符合规定含量测定 应为标示量的 90.0-110.0 % 99.6% 98.5% 99.4%检验依据 中国药典20xx 年版检验
13、日期 20xx.05.23-20xx.05.28复核员:xxx 检验员:xxx综述资料 盐酸左氧氟沙星片 申报资料之 4 化学药品注册分类 6 共 12 页第 7 页表 5、盐酸左氧氟沙星片加速稳定性试验结果 (6 月)2.3.2、长期试验从 20xx 年 02 月 23 日开始对盐酸左氧氟沙星片进行了长期试验,对性状、含量、有关物质等项目进行了检测,并在 0 月、6 月末对微生物限度进行考察,试验结果见表 6、表 7。表 6、盐酸左氧氟沙星片长期稳定性试验结果 (3 月)项目 质量标准 批 号 xx0216 xx0217 xx0218性 状 应为类白色或淡黄色片或薄膜衣 片,除 去 包 衣
14、后 显 类 白 色 薄 膜 衣 片 ,除 去 包 衣后 显 类 白 色 薄 膜 衣 片 ,除 去 包 衣后 显 类 白 色 薄 膜 衣 片 ,除 去 包衣 后 显 类 白 色崩解时限 不得过 30 分钟 9 分钟 10 分钟 12 分钟有关物质供试品溶液色谱图中如有杂质峰,各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积(0.5%)符合规定 符合规定 符合规定含量测定 应为标示量的 90.0-110.0 % 99.0% 98.5% 99.6%微 生 物限 度细菌数1000 个/g霉菌数100 个/g活 螨 不得检出大肠埃希菌 不得检出10 个/g10 个/g未检出未检出20 个/g10 个/g未检出
15、未检出10 个/g10 个/g未检出未检出检验依据 中国药典20xx 年版和中国药典20xx 年版检验日期 20xx.08.23-20xx.08.28复核员:xxx 检验员:xxx项目 质量标准 批 号 xx0216 xx0217 xx0218性 状 应为类白色或淡黄色片或薄膜衣 片,除 去 包 衣 后 显 类 白 色 薄 膜 衣 片 ,除 去 包 衣后 显 类 白 色 薄 膜 衣 片 ,除 去 包 衣后 显 类 白 色 薄膜衣片,除去包衣显类白色崩解时限 不得过 30 分钟 11 分钟 8 分钟 7 分钟有关物质供试品溶液色谱图中如有杂质峰,各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积(0.5
16、%)符合规定 符合规定 符合规定含量测定 应为标示量的 90.0-110.0 % 99.2% 98.6% 98.0%检验依据 中国药典20xx 年版检验日期 20xx.05.23-20xx.05.28复核员:xxx 检验员:xxx综述资料 盐酸左氧氟沙星片 申报资料之 4 化学药品注册分类 6 共 12 页第 8 页表 7、盐酸左氧氟沙星片长期稳定性试验结果 (6 月)2.3.3、结论试验结果表明,盐酸左氧氟沙星片加速试验(相对湿度 75%5%,温度402) ,长期试验(相对湿度 60%10%,温度 252)分别连续观察6 个月,其性状、含量、有关物质等项目均无明显变化,均符合规定,故盐酸左氧
17、氟沙星片质量稳定(长期试验仍在进行中, 有效期暂定两年) 。2.4、标签、说明书严格按照药品包装、说明书管理规定 (暂行)规定和依照国家药监局颁发的盐酸左氧氟沙星片说明书进行设计和制订。3、 药理毒理研究资料(文献):【药理毒理】本品属喹诺酮类广谱抗菌药,系左氧氟沙星的左旋异构体,其抗菌活性约为氧氟沙星的 2 倍。本品具有抗菌谱广、抗菌作用强的特点,对大多数肠杆科细菌,如大肠埃希菌、克雷伯菌属、沙雷氏菌属、变形杆菌属、志贺菌属、沙门氏菌属、枸橼酸杆菌、不动杆菌属以及铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、淋球菌等革兰阴性细菌有较强的抗菌活性。对部分甲氧西林敏感葡萄球菌、肺炎链项目 质量标准 批 号 xx0
18、216 xx0217 xx0218性 状 薄 膜 衣 片 ,除 去 包 衣 后 显 类 白 色 薄 膜 衣 片 ,除 去 包 衣后 显 类 白 色 薄 膜 衣 片 ,除 去 包 衣后 显 类 白 色 薄膜衣片,除去包衣显类白色崩解时限 不得过 30 分钟 8 分钟 9 分钟 9 分钟有关物质供试品溶液色谱图中如有杂质峰,各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积(0.5%)符合规定 符合规定 符合规定含量测定 应为标示量的 90.0-110.0 % 99.5% 98.8% 100.4%微 生 物限 度细菌数1000 个/g霉菌数100 个/g活 螨 不得检出大肠埃希菌 不得检出20 个/g10
19、 个/g未检出未检出10 个/g10 个/g未检出未检出10 个/g10 个/g未检出未检出检验依据 中国药典20xx 年版和中国药典20xx 年版检验日期 20xx.08.23-20xx.08.28复核员:xxx 检验员:xxx综述资料 盐酸左氧氟沙星片 申报资料之 4 化学药品注册分类 6 共 12 页第 9 页球菌、化脓性链球菌、溶血性链球菌等革兰阳性菌和军团菌、支原体、衣原体等也有良好的抗菌作用,但对厌氧菌和肠球菌的作用较差。其主要作用于细菌细胞 DNA 螺旋酶的 A 亚单位,抑制 DNA 的合成和复制而导致细菌死亡。 【药代动力学】该药口服吸收完全,生物利用度近 100%,单剂空腹口
20、服该药 100mg 和200mg 后,血药峰浓度分别可达 1.36mg/L 和 3.06mg/L,在给药后 1 小时左右到达。该药口服吸收后体内广泛分布,在扁桃体、前列腺组织、痰液、泪液、妇女生殖道组织、皮肤和唾液等组织和体液中的药物浓度与血药浓度之比约在1.12.1 之间。左氧氟沙星的消除半衰期约为 5.17.1 小时,本品主要以原形自肾排泄,在体内代谢甚少。口服 48 小时内尿中排出量约为给药量的80% 90%。本品以原形自粪便中排出少量,给药后 72 小时内累积排出量少于给药量的 4%。4、临床研究资料(文献):【适应症】适用于敏感菌引起的:(1)泌尿生殖系统感染,包括单纯性、复杂性尿路
21、感染、细菌性前列腺炎、淋病奈瑟菌尿道炎或宫颈炎(包括产酶株所致者) 。(2)呼吸道感染,包括敏感革兰阴性杆菌所致支气管感染急性发作及肺部感染。(3)胃肠道感染,由志贺菌属、沙门菌属、产肠毒素大肠杆菌、亲水气单胞菌、副溶血弧菌等所致。(4)伤寒。(5)骨和关节感染。(6)皮肤软组织感染。综述资料 盐酸左氧氟沙星片 申报资料之 4 化学药品注册分类 6 共 12 页第 10页(7)败血症等全身感染。【用法用量】 口服。 成人常用量:(1)支气管感染、肺部感染:一次 0.2g,一日 2 次,或一次 0.1g,一日 3 次,疗程 714 日。(2)急性单纯性下尿路感染:一次 0.1g,一日 2 次,疗
22、程 57 日;复杂性尿路感染:一次 0.2g,一日 2 次,或一次 0.1g,一日 3 次,疗程为 1014 日。(3)细菌性前列腺炎:一次 0.2g,一日 2 次,疗程为 6 周。成人常用量为一日 0.30.4g,分 23 次服用,如感染较重或感染病原体敏感性较差者,如铜绿假单胞菌等假单胞菌属细菌感染的治疗剂量也可增至一日 0.6g,分 3 次服。 【不良反应】(1)胃肠道反应:腹部不适或疼痛、腹泻、恶心或呕吐。(2)中枢神经系统反应可有头昏、头痛、嗜睡或失眠。(3)过敏反应: 皮疹、皮肤瘙痒,偶可发生渗出性多形性红斑及血管神经性水肿。光敏反应较少见。(4)偶可发生:1)癫痫发作、精神异常、
23、烦躁不安、意识混乱、幻觉、震颤。2)血尿、发热、皮疹等间质性肾炎表现。3)静脉炎。4)结晶尿,多见于高剂量应用时。5)关节疼痛。(5)少数患者可发生血清氨基转移酶升高、血尿素氮增高及周围血象白细胞综述资料 盐酸左氧氟沙星片 申报资料之 4 化学药品注册分类 6 共 12 页第 11页降低,多属轻度,并呈一过性。【禁忌症】对本品及氟喹诺酮类药过敏的患者禁用。【注意事项】 (1) 由于目前大肠埃希菌对氟喹诺酮类药物耐药者多见,应在给药前留取尿培养标本,参考细菌药敏结果调整用药。(2) 本品大剂量应用或尿 pH 值在 7 以上时可发生结晶尿。为避免结晶尿的发生,宜多饮水,保持 24 小时排尿量在 1
24、200ml 以上。(3)肾功能减退者,需根据肾功能调整给药剂量。(4)应用本品时应避免过度暴露于阳光,如发生光敏反应或其他过敏症状需停药。(5)肝功能减退时,如属重度(肝硬化腹水)可减少药物清除,血药浓度增高,肝、肾功能均减退者尤为明显,均需权衡利弊后应用,并调整剂量。(6)原有中枢神经系统疾患者,例如癫痫及癫痫病史者均应避免应用,有指征时需仔细权衡利弊后应用。 (7)偶有用药后跟踺炎或跟踺断裂的报告,如有上述症状发生,须立即停药,直至症状消失。【孕妇及哺乳期妇女用药】 动物实验未证实喹诺酮类药物有致畸作用,但对孕妇用药进行的研究尚无明确结论。鉴于本药可引起未成年动物关节病变,故孕妇禁用,哺乳
25、期妇女应用本品时应暂停哺乳。综述资料 盐酸左氧氟沙星片 申报资料之 4 化学药品注册分类 6 共 12 页第 12页【儿童用药】 本品在婴幼儿及 18 岁以下青少年的安全性尚未确定。但本品用于数种幼龄动物时,可致关节病变。因此不宜用于 18 岁以下的小儿及青少年。【老年患者用药】老年患者常有肾功能减退,因本品部分经肾排出,需减量应用。【药物相互作用】 (1)尿碱化剂可减低本品在尿中的溶解度,导致结晶尿和肾毒性。(2)喹诺酮类抗菌药与茶碱类合用时可能由于与细胞色素 P450 结合部位的竞争性抑制,导致茶碱类的肝消除明显减少,血消除半衰期(t1/2?) 延长,血药浓度升高,出现茶碱中毒症状,如恶心
26、、呕吐、震颤、不安、激动、抽搐、心悸等。本品对茶碱的代谢虽影响较小,但合用时仍应测定茶碱类血药浓度和调整剂量。(3)本品与环孢素合用,可使环孢素的血药浓度升高,必须监测环孢素血浓度,并调整剂量。(4)本品与抗凝药华法林合用时虽对后者的抗凝作用增强较小,但合用时也应严密监测患者的凝血酶原时间。(5)丙磺舒可减少本品自肾小管分泌约 50%,合用时可因本品血浓度增高而产生毒性。(6)本品可干扰咖啡因的代谢,从而导致咖啡因消除减少,血消除半衰期(t1/2)延长,并可能产生中枢神经系统毒性。(7)含铝、镁的制酸药、铁剂均可减少本品的口服吸收,不宜合用。(8)本品与非甾体类抗炎药芬布芬合用时,偶有抽搐发生,因此不宜与芬布综述资料 盐酸左氧氟沙星片 申报资料之 4 化学药品注册分类 6 共 12 页第 13页芬合用。【药物过量】若过量服用,应消除患者胃内容物,维持适当补液,并进行临床观察。