鼻咽癌免疫治疗03.ppt

1、鼻咽癌免疫治疗浅谈,吴波 台州市中心医院（台州学院附属医院） 2019年11月30日,国际癌症研究中心（ International Agency for Research on Cancer，IARC）发布的 Globocan2012数据显示，2012年全球鼻咽癌新发病例86691例，死亡病例50831例，粗发病率为1.210万，粗死亡率为0.710万。 约92的新发病例出现在发展中国家，我国鼻咽癌的发病率和死亡率高于全球平均水平，死亡病例约占全球鼻咽癌全部死亡病例的40。 根据2017年全国肿瘤登记中心数据显示：2014年中国鼻咽新发病例估计为4.46万例，死亡病例2.42万例。,IMRT

2、年代的鼻咽癌治疗现状复发约10%，转移仍有20%30%。,免疫治疗发展史,鼻咽癌免疫治疗基础及方法,1,鼻咽癌免疫治疗基础,1、未分化型癌伴EB病毒感染；肿瘤组织仍存在浸润淋巴细胞；PD-L1表达高达89%-95% 2、EB病毒感染的鼻咽癌细胞表达CD4, CD8阳性T细胞的靶蛋白 3、鼻咽癌细胞表达多个调节T细胞激活的关键免疫分子（CD40，CD70，CD80，和CD86) 4、鼻咽癌细胞表达EBV抗原：LMP1、LMP2、EBNA1 鉴于EB病毒是鼻咽癌的致病因素之一且鼻咽癌PD-L1呈高表达，免疫治疗或可改善鼻咽癌患者的预后。,鼻咽癌免疫治疗方法,1、单克隆抗体类免疫检查点抑制剂 -PD

3、-1/PD-L1抗体 2、细胞免疫治疗： -EBV抗原特异性的细胞毒性T淋巴细胞（CTL） -肿瘤浸润T淋巴细胞（TIL） -NK细胞 -肿瘤抗原特异性TCR转基因T细胞（TCR-T） 3、癌症疫苗： -DC疫苗 -EBV DNA疫苗,PD-1抑制剂在复发/转移性 鼻咽癌研究 - 化疗后进展治疗 -,2,复发转移性鼻咽癌NCCN指南推荐,63 Delord JP, Hollebecque A, de Boer JP, et al. An open-label, multicohort, phase I/II study to evaluate nivolumab in patients wit

4、h virus-associated tumors (CheckMate 358): Efficacy and safety in recurrent or metastatic (R/M) nasopharyngeal carcinoma (NPC). abstract. Presented at the ASCO Annual Meeting. 6025. 64 Ma BBY, Lim WT, Goh BC, et al. Antitumor activity of nivolumab in recurrent and metastatic nasopharyngeal carcinoma

5、: an international, multicenter study of the Mayo Clinic Phase 2 Consortium (NCI-9742). J Clin Oncol 2018;36:1412-1418. 65 Hsu C, Lee SH, Ejadi S, et al. Safety and antitumor activity of pembrolizumab in patients with programmed death-ligand 1-positive nasopharyngeal carcinoma: results of the KEYNOT

6、E-028 study. J Clin Oncol 2017;35:4050-4056.,复发转移性鼻咽癌CSCO指南推荐,15.Robert L. Ferris, George Jr. Blumenschein, Jerome Fayette,et al. Nivolumab for Recurrent Squamous-Cell Carcinoma of the Head and NeckJ. New England Journal of Medicine, 2016, 375(19):1856. 16.Harrington, Kevin J, Ferris, Robert L, Blum

7、enschein, George, et al. Nivolumab versus standard, single-agent therapy of investigator“s choice in recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (CheckMate 141): health-related quality-of-life results from a randomised, phase 3 trialJ. Lancet Oncology:S1470204517304217. 17.C

8、ohen EEW, Soulieres D,Le Tourneau C. et al. Pembrolizumab versus methotrexate, docetaxel, or cetuximab for recurrent or metastatic head-and-neck squamous cell carcinoma (KEYNOTE-040): a randomised, open-label, phase 3 studyJ. Lancet (London, England).,近年来，PD-抑单抗显示了一定的挽救治疗能力，但仍需要更大样本或随机研究的验证。,多项临床研究对

9、比,NCI-9742研究（香港）-Nivolumab,Ma Brigette B Y,Lim Wan-Teck,Goh Boon-Cher et al. Antitumor Activity of Nivolumab in Recurrent and Metastatic Nasopharyngeal Carcinoma: An International, Multicenter Study of the Mayo Clinic Phase 2 Consortium (NCI-9742).J .J. Clin. Oncol., 2018, 36: 1412-1418.,临床研究期别：II期

10、入组标准：不适于根治治疗的局部复发和/或远处转移的鼻咽癌患者，至少接受一线以上含铂方案化疗。 治疗方案：入组患者接受每2周3mg/kg的Nivolumab治疗，直到疾病进展。6个月内每8周复查一次，之后每12周一次。 生物标志物：石蜡包埋的鼻咽癌组织进行PD-L1检测（IHC 22C3），肿瘤细胞和免疫细胞PD-L1表达1%为阳性，1%为阴性。同时检测肿瘤组织HLA-A、HLA-B和血浆EBV DNA水平。 主要研究终点：ORR（RECIST 1.1） 次要研究终点：OS、无进展生存时间（PFS）、持续缓解时间（DOR）和毒性分级（CTCAE 4.0）。,Nivolumab 3mg/kg q2

11、w,疾病进展,不适于根治治疗的局部复发和/或远处转移的鼻咽癌患者，至少接受一线以上含铂方案化疗。,6个月内每8周复查一次，之后每12周一次,NCI-9742研究（香港）-Nivolumab,Ma Brigette B Y,Lim Wan-Teck,Goh Boon-Cher et al. Antitumor Activity of Nivolumab in Recurrent and Metastatic Nasopharyngeal Carcinoma: An International, Multicenter Study of the Mayo Clinic Phase 2 Consor

12、tium (NCI-9742).J .J. Clin. Oncol., 2018, 36: 1412-1418.,中位OS为17.1月，1年OS率为59%(95%CI: 44.3%78.5%)中位PFS为2.8月(95%CI: 1.87.4月)，1年PFS率为19.3%(95%CI: 10.1%37.2%)。OS/PFS：PD-L1 +/-之间差异无统计学意义。应答率： PD-L1 +患者(6/18，33%) PD-L1 -患者(3/23，13%) 但未达到统计学意义描述性分析：PD-L1 +患者的反应率高于PD-L1 -患者。,Spider plot of changes in the su

13、m of unidimensional tumor measurements over time. The dotted blue line represents responders (according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors); solid gold line represents nonresponders. CR, complete response; PR, partial response.,KEYNOTE-028研究-Pembrolizumab,Hsu Chiun,Lee Se-Hoon,Ejadi Sam

14、uel et al. Safety and Antitumor Activity of Pembrolizumab in Patients With Programmed Death-Ligand 1-Positive Nasopharyngeal Carcinoma: Results of the KEYNOTE-028 Study.J .J. Clin. Oncol., 2017, 35: 4050-4056.,临床研究期别：IB期 入组标准：标准治疗失败或不适合接受标准方案治疗。 治疗方案：Pembrolizumab 10 mg/kg，每2周1次，用药24个月或直至确认的疾病进展，不可耐

15、受的不良事件，患者拒绝，或研究者决定停止用药。 生物标志物：肿瘤组织PD-L1表达检测，PD-L1阳性定义为膜染色1% 主要研究终点：ORR 次要研究终点：PFS，OS，疗效持续事件（DoR），安全性和耐受性。,Pembrolizumab 10 mg/kg q2w,用药24个月/疾病进展/不可耐受/患者拒绝等,标准治疗失败或不适合接受标准方案治疗的局部晚期或转移性PD-L1表达阳性的鼻咽癌患者。,KEYNOTE-028研究-Pembrolizumab,Longitudinal change from baseline in tumor size (n = 27).,Hsu Chiun,Lee

16、Se-Hoon,Ejadi Samuel et al. Safety and Antitumor Activity of Pembrolizumab in Patients With Programmed Death-Ligand 1-Positive Nasopharyngeal Carcinoma: Results of the KEYNOTE-028 Study.J .J. Clin. Oncol., 2017, 35: 4050-4056.,所有患者的中位PFS为6.5月(95%CI: 3.613.4)， 6月和12月的PFS率分别为50.0%和33.4%。独立评估委员会评估的中位PF

17、S为3.7月(95%CI: 2.113.4) 6月和12月的PFS率分别为38.8%和34.0%。中位OS为16.5月(95%CI: 10.1NR)(NR：未达到) 6月和12月的OS率分别为85.2%和63.0%。,POLARIS-02研究-概况,多中心、开放标签的期注册研究，评估了特瑞普利单抗治疗难治性/转移性鼻咽癌的疗效及安全性。 特瑞普利单抗3 mg/kg，q2w，直至出现疾病进展或无法耐受的毒性，或自愿退出试验。 2017年4月19日2019年2月19日，17个研究中心入组了191例NPC患者。,临床特征,安全性分析：3度或以上的TRAE的患者共48例(25.1%),Recombin

18、ant Humanized Anti-PD-1 Monoclonal Antibody Toripalimab (JS001) in patients with refractory/metastatic nasopharyngeal carcinoma: Interim results of a phase II clinical study POLARIS-02. 2019 ASCO, abs6017.,POLARIS-02研究-疗效分析,截至2019年5月10日，共165例患者至少进行过1次治疗后评估。 4例CR 38例PR 48例为SDORR为25.5% DCR为47.1% (图1、2

19、)。 平均至起效时间为3.4个月由于42例治疗有响应的患者，22例仍持续有效，因此中位疗效持续时间尚未达到。,POLARIS-02研究-生物标志物和亚组评估,基线EBV 滴度10000 IU/mL、基线LDH水平2xULN, 肿瘤细胞PD-L1表达阳性和更少治疗线数的患者，更有可能从特瑞普利单抗治疗中获益。 PD-L1表达阴性的NPC患者也取得了23.4%的ORR。 在治疗有响应的患者中，血浆EBV DNA拷贝数平均下降47倍，且在影像学确认临床获益前，能够提前观察到EBV DNA拷贝数的下降。,PD-1抑制剂在复发/转移性 鼻咽癌研究 - 一线治疗 -,3,免疫治疗+化疗 SHR-1210

20、两项I期研究,PD-1抗体单药治疗：纳入93名一线或以上治疗失败的鼻咽癌患者，接受卡瑞利珠单抗(Camrelizumab)单药治疗(1mg/kg，3mg/kg，10mg/kg及200mg固定剂量)。 联合化疗一线治疗：纳入23名复发或转移后未经系统治疗的鼻咽癌患者，接受200mg固定剂量卡瑞利珠单抗联合GP方案一线治疗鼻咽癌。,Camrelizumab (SHR-1210) alone or in combination with gemcitabine plus cisplatin for nasopharyngeal carcinoma: results from two single-a

21、rm, phase 1 trials.,SHR-1210 两项I期研究,联合化疗组：在可评估的22例患者中，1例患者经历了完全缓解CR，19例患者达到了部分缓解(PR为86%)，总体缓解率ORR为91%，另外2例患者疾病稳定，总的疾病控制率DCR达到100%！中位随访10.2个月的时间内，中位PFS尚未达到。6个月及12个月无进展生存率分别达到了86.4%和61.4%。,免疫治疗+化疗 JUPITER-02研究（NCT03581786，III 期）,研究对象：亚太地区NPC患者 治疗方案：特瑞普利单抗+GP 主要研究终点：无进展生存期(PFS)，次要研究终点为总生存期(OS)、客观缓 解率(O

22、RR)、疗效持续时间(DOR)、疾病控制率(DCR)等。 现已完成方案计划的 280 例患者入组。,免疫治疗+化疗 NCT03924986研究,双盲、随机、多中心III期注册临床研究。 该研究在中国30个研究中心展开，纳入约 256例复发或转移鼻咽癌患者。 研究于2019年04月入组第1例患者。,PD-1抑制剂在局部晚期鼻咽癌研究 攻城掠地，更进一步？,4,局部晚期鼻咽癌治疗指南推荐,You, Rui, Sun, Rui, Hua, Yi-Jun,et al. Cetuximab or Nimotuzumab plus Intensity-modulated Radiotherapy Vers

23、us Cisplatin plus Intensity-modulated Radiotherapy for Stage II-IVb Nasopharyngeal CarcinomaJ. International Journal of Cancer.,IMRT时代，鼻咽癌经综合治疗后，仍有10%复发率，20-30%的远处转移率。,局部晚期鼻咽癌治疗局限性,一、同期放化疗+辅助化疗： NPC-9901/9902 十年长期随访结果证实，对比单纯放疗，同期放化疗+辅助化疗能够带来更高的局部控制率和无瘤生存率,然而却未能实现更高的远处转移控制率1。 只有在同期放化疗期间与辅助化疗期间可耐受2轮化疗

24、的患者才可实现显著生存获益。 原因：事患者在接受同步放化疗后，需要从急性治疗毒性中恢复，能够进一步接受辅助化疗的可能性较低2。 远处转移率：20%30%，主要死亡原因。,NPC-9901/9902研究,1.Lee AWM, et al. Cancer. 2017 Nov 1;123(21):4147-4157. 2.Ng WT, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2018 Aug 1;101(5):1078-1086.,局部晚期鼻咽癌治疗局限性,二、局部晚期鼻咽癌患者存在差异性 哪些是高危复发转移人群？EBV DNA？（NCT02135042） 三、靶向

25、治疗 RTOG0615研究：在同期放化疗+辅助化疗基础上加用贝伐珠单抗可实现90.9%的2年无远处转移生存率，然而总体2年无瘤生存率只有74.7%。 西妥昔单抗与放疗同期及序贯化疗（2项研究）：未与基于顺铂的同期放化疗标准方案做比较。 目前共识（指南）：VEGF与EGFR靶向治疗不作为优先治疗方案。,1.Lee AWM, et al. Cancer. 2017 Nov 1;123(21):4147-4157. 2.Ng WT, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2018 Aug 1;101(5):1078-1086.,局部晚期鼻咽癌治疗突破可能性？,现有

26、的针对鼻咽癌免疫治疗的注册临床研究，多集中在复发/转移性鼻咽癌，PD-1抑制剂的价值正在呈现。PD-1/PD-L1抑制剂如何参与局部晚期鼻咽癌的治疗？ 鼻咽癌现阶段治疗概览及评估免疫治疗价值的潜在临床研究 参会专家就局部晚期鼻咽癌研究人群达成一致，认为应该无偏倚的将IIIIVA期所有患者，及30%失败率或5年无瘤生存率70%的患者纳入研究考量范围。 应考虑纳入 T3N2,T4N1-3，或者T1-3N3分期患者（AJCC/UICC第8版分期）， 高危因素：肿瘤负荷大于30cm3，LDH150U/L，EBV DNA1500拷贝数/ml 。,局部晚期鼻咽癌治疗突破可能性？,对于PD-1/PD-L1单

27、抗的临床研究价值给出了三个考察方向： ICRT：在总体局部晚期鼻咽癌患者中验证同期放化疗+ PD-1/PD-L1单抗 vs 单纯同期放化疗的价值。 CRT+I：在高危患者（如诱导化疗后EBV DNA阳性患者，T4N2-3患者） 完成治疗后，给予PD-1/PD-L1单抗辅助治疗 vs无辅助治疗。 混合考察模式，1+2进行随机分组考察。,1.Lee AWM, et al. Cancer. 2017 Nov 1;123(21):4147-4157. 2.Ng WT, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2018 Aug 1;101(5):1078-1086.,局

28、部晚期鼻咽癌治疗突破可能性？,对于PD-1/PD-L1单抗的临床研究价值给出了三个考察方向： 在总体局部晚期鼻咽癌患者中验证同期放化疗+ PD-1/PD-L1单抗 vs 单纯同期放化疗的价值。 在高危患者（如诱导化疗后EBV DNA阳性患者，T4N2-3患者） 完成治疗后，给予PD-1/PD-L1单抗辅助治疗 vs无辅助治疗。 混合考察模式，综合（1）（2）进行随机分组考察。 可以发现，整合PD-1/PD-L1单抗的治疗模式对于打破现阶段局部晚期鼻咽癌患者治疗具有十分重要的意义。例如，对于一些预后差的局晚期患者(EBV DNA，或T4N2-3等），这一部分患者治疗失败率较高，长期生存率差，如果

29、能通过临床研究证实PD-1/PD-L1单抗在这一部分患者中的临床获益，将是局晚期鼻咽癌治疗的一大突破。 目前，马骏教授正在领导一项信迪利单抗联合同期放化疗治疗局部晚期鼻咽癌的随机对照，多中心临床研究。让我们拭目以待该研究结果（NCT03700476）。NCT03427827,1.Lee AWM, et al. Cancer. 2017 Nov 1;123(21):4147-4157. 2.Ng WT, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2018 Aug 1;101(5):1078-1086.,NCT03700476研究,https:/www.clinic

30、altrials.gov/ct2/show/NCT03700476?term=NCT03700476&draw=2&rank=1,Sintilimab (PD-1 Antibody) and Chemoradiotherapy in Locoregionally-advanced Nasopharyngeal Carcinoma,NCT03700476研究,Experimental: Sintilimab arm: Patients will receive induction chemotherapy with gemcitabine (1g/m2, d1 & 8 of every cycl

31、e) and cisplatin (80mg/m2, d1 of every cycle), every 3 weeks for 3 cycles before radiation. Definitive intensity-modulated radiotherapy (IMRT) of 70Gy will be given in seven weeks. Concurrent cisplatin of 100mg/m2 will be administered every 3 weeks for 2 cycles during IMRT. Sintilimab 200mg will be

32、given every 3 weeks for 12 cycles, started on day 1 of induction chemotherapy. Sintilimab 200mg ivdrip, every 3 weeks for 12 cycles, with 3 cycles before, 3 cycles concurrent with, and 6 cycles after IMRT Active Comparator: Chemoradiation arm: Patients will receive induction chemotherapy with gemcit

33、abine (1g/m2, d1 & 8 of every cycle) and cisplatin (80mg/m2, d1 of every cycle), every 3 weeks for 3 cycles before radiation. Definitive intensity-modulated radiotherapy (IMRT) of 66-70Gy will be given in six to seven weeks. Concurrent cisplatin of 100mg/m2 will be administered every 3 weeks for 2 c

34、ycles during IMRT.,诱导化疗+Sintilimab*3,Sintilimab*6,根治性放化疗+Sintilimab*3,局部晚期鼻咽癌III-IVA期(AJCC 8th, except T3N0-1 or T4N0),诱导化疗,N/A,根治性放化疗,NCT03700476研究,Primary Outcome Measures : Failure-free survival (FFS) Time Frame: 3 years Secondary Outcome Measures : Overall survival (OS) Time Frame: 3 years Dista

35、nt failure-free survival (DFFS) Time Frame: 3 years Locoregional failure-free survival (LRFFS) Time Frame: 3 years Adverse events (AEs) and serious adverse events (SAEs) Time Frame: 3 years Quality of life (QoL) Time Frame: 16 months Failure-free survival (FFS) within different subgroups Time Frame:

36、 3 years Overall survival (OS) within different subgroups Time Frame: 3 years Distant failure-free survival (DFFS) within different subgroups Time Frame: 3 years Locoregional failure-free survival (LRFFS) within different subgroups Time Frame: 3 years ,NCT03427827研究,https:/www.clinicaltrials.gov/ct2

37、/show/NCT03427827?cond=NCT03427827&draw=2&rank=1,In this multicenter, randomised controlled, phase 3 trial, patients with stage III-IVA (AJCC/UICC 8th system, except T3-4N0 and T3N1) non-metastatic nasopharyngeal carcinoma will be randomized in a 1:1 ratio to recieve PD-1 antibody for 12 doses every 3 weeks or observation after curative chemoradiation.,ChiCTR1900023710 研究,标题：特瑞普利单抗联合卡培他滨挽救性治疗鼻咽癌根治性放化疗后肿瘤残留的前瞻性、单臂期临床研究 治疗方案：6疗程特瑞普利单抗 主要指标：客观缓解率 次要指标：无进展生存率、总生存率、药物安全性、生活质量,http:/ 免疫治疗在复发/转移性鼻咽癌中呈现出乐观结果，目前尚未国内指南上推荐。 免疫治疗将进一步前推至局部晚期鼻咽癌治疗，目标人群、高危因素、联合方案尚在探索中。,谢谢！,