1、慢性粒细胞白血病白皮书2015.06前言白血病在很多人看来，俨然是一种“绝症”，频频见诸报端的白血病患者的故事，更让人谈虎色变。什么是白血病？白血病是造血系统的恶性肿瘤；我国的发病率为 5.76/10 万，在 0-16 岁的儿童群体中，发病率最高的癌症就是白血病。白血病主要可分为四种类型：急性粒细胞性白血病(AML)、慢性粒细胞性白血病(CML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)。除了这主要的四种类型之外，还有一些较为罕见的白血病如慢性粒单核细胞白血病(CMML)等。在儿童与青少年患者中，急性淋巴细胞白血病较为多见。慢性髓细胞白血病（CML），又称慢性粒细胞性白血病，
2、是骨髓造血干细胞异常增殖形成的恶性肿瘤，是慢性白血病中最常见的一种类型，约占成人白血病的 15%；可在任何年龄发生，发病率随年龄的增长而提高。在全球范围内，慢性粒细胞性白血病的发病率为1.6-2.0/10 万1；在中国约为 0.361/10 万，以中老年人为主。慢性粒细胞白血病是第一个被证明与染色体异常有关人体肿瘤，但其发病的确切病因至今尚未明确。慢性粒细胞性白血病的治疗经历了 20 世纪初的放疗，核素治疗，20 世纪 50 年代的白消安治疗，60 年代的羟基脲，再到 80 年代的甲异酸， 联合化疗，异基因造血干细胞移植，以及首个能达到完全细胞遗传学缓解的药物治疗 干扰素治疗。20 世纪末，酪
3、氨酸激酶抑制剂（TKI）甲磺酸伊马替尼的出现，使得慢性粒 细胞性白血病的治疗发生了翻天覆地的变化。这种革命性的治疗方法使得超过 80%的首次发病的慢性期 CML 患者生存时间提高到 8 年；慢性粒细胞性白血病患者的 10 年生存率提高到 85-90%。然而，由于耐药和患者不能耐受副作用等原因，甲磺酸伊马替尼对近三分之一的患者效果有限。二代酪氨酸激酶抑制剂（达沙替尼和尼洛替尼）的出现弥补了这一空白，可快速产生有效反应，尤其能减少早期疾病进展。慢性粒细胞白血病介绍白血病的致病因素有很多，至今尚未完全厘清。对于最主要四类白血病（急淋、急粒、慢淋、慢粒），危险因素包括：高辐射、接触苯化合物、甲醛等有毒
4、化学物质等。目前白血病主要的治疗方法有：化疗、造血干细胞移植、靶向治疗、细胞治疗等等。这些方法分别适用于不同的白血病类型。例如对于儿童急性淋巴细胞白血病来说，化疗是中危、标危分型的首选治疗方案，但对于高危类型或者复发状况，就可能需要考虑移植。因患者个人体质差别、病情进展、治疗反应、医院治疗方法和水平、护理水平、抗感染措施等的差别，即使同一种类型的白血病，其治疗方案和费用也可能会有较大差别。为了治愈白血病，基础研究科学家和医生们都在持续不断地努力，化疗、砷剂联合化疗、造血干细胞移植、靶向药物、靶向药物联合化疗、越来越多治疗方案的出现，逐步提高着白血病的生存率。例如，在 20-30 年前，急性早幼
5、粒 细胞白血病（急粒 M3 型）是最难治的疾病之一，五年生存率不到 20%，但是现在利用砷剂联合化疗，五年生存率已经达到 90%以上。另外一个例子是靶向药物络氨酸酶激酶抑制剂(TKI)的出现，使得慢性粒细胞性白血病慢性期的五年生存率从不到 60%，提高到了 90%以上，有医生说慢粒从一种难治的癌症变成了可以被管理的慢性疾病。美国 NCCN 推荐的慢性粒细胞白血病的首选治疗方案已经不再是骨髓移植。所以，虽然一些种类的白血病还很难治疗，但是随着医学的进步和医护人员的努力，患者的预后正在改善。1. 病因，临床表现以及诊断病因：CML 的可能致病因素有很多；主要的可能致病因素包括：高辐射、接触苯化合物
6、、甲醛等有毒化学物质等。接触放射性照射是 CML 较肯定的病因之一。第二次世界大战期间，日本遭遇原子弹爆炸事件之后的幸存者中，CML 发病率明显上升；在美国，接受放疗的强直性脊柱炎患者和宫颈癌患者的 CML 发病率也明显高于未接受放疗者。然而是否接受放射治疗就会导致 CML发生，这点现在还存在争议。CML 是首个被证明与染色体异常有关的人类肿瘤。患者骨髓细胞中的 9 号染色体和 22号染色体发生断裂，易位（断裂之后相互融合）形成异常染色体，即费城染色体（Ph）。该易位形成了一个新的融合基因 BCR-ABL 融合基因。该基因可表达异常的酪氨酸激酶，从而改变细胞内多个信号转导通路的表达，加速细胞分
7、裂，并诱导细胞恶变。更有甚之，BCR-ABL 蛋白抑制了 DNA 修复，引发基因组的不稳定性，并使细胞更易产生遗传变异。CML 的发生与遗传因素相关的证据极少。CML 患者的后代发病率并不比普通人群高，而且在同卵双生中，CML 的发病并无直接联系。这些证据有力的支持了 CML 是一个获得性疾病（而不是遗传性的）。此外，CML 和感染之间没有已知的联系。临床和实验室诊断特征：根据临床意义的性状和研究，慢性粒细胞性白血病病程进展分期通常被分为三类：1.慢性期； 2. 加速期； 3. 急变期（也有的医生称为原始细胞危象期）。在没有介入因素的情况，慢性粒细胞性白血病通常起始于“慢性期”（然而也有一些患
8、者可以跳过该期），之后经过数年后进入“加速期”，接下来在进入短暂的“急变期”之后不久将死亡。各个阶段发展时间持续的情况可以被传统的化疗改变，但是并不影响各个分期临床过程的发展。 急变期是慢性粒细胞性白血病的最终阶段，其病理状况近于急性白血病。如果药物治疗及早，其通常会停止这一累进过程。从慢性期至加速期过程以及急变期的一个累进诱因，来自于新的基因异变获得（此外还有费城染色体）。一些患者在诊断时可能已经到达“加速期” 或“急变期”。图 1： CML 的典型的临床过程 最初诊断时，绝大多数 CML 患者都处于慢性期（也被认为 CML 的惰性期）。慢性期持续的时间不一，平均约为 5-6 年。即使通过化
9、疗，CML 仍然可以进展到加速期，通常加速期持续 6-9 个月之后，会发展到急变期。偶尔可以不经过加速期直接由慢性期转化为急变期。CML 各期的临床标准见表 1 。 表 1. CML 各期的临床标准(该表加速期的标准采用诺华公司临床研究中所用的标准)慢性期慢性期 CML 的定义相对直接：患者的白细胞数增高，粒细胞处于各个阶段的成熟期，在外周血和骨髓中原始粒细胞的比率小于 15% 。在最初诊断为 CML 时，约 85-90%的患者处于慢性期。近些年来，有更为早期发现该疾病的趋势。若未进行治疗，99%慢性期患者会进入加速器和急变期；若在慢性期接受了靶向酪氨酸激酶抑制剂治疗，越 80-90%的患者无
10、病生存时间可达 8 年，约 50%的患者还可获得临床治愈。慢性期患者接受造血干细胞移植的治愈率也在 60-70%左右，但与移植相关的死亡率也较高。在这个阶段中，这些患者中的大部分（某种情况下可能超过 50%）在首次检查时没有临床症状或仅有轻微临床症状。其诊断主要是依据体格检查或者因其他疾病就诊时，偶然的实验室检查结果发现白细胞计数异常增高（白细胞增多症）。慢性期 CML 的临床症状可出现疲乏、盗汗、体重减轻、食欲不佳、腹部饱满等症状。部分患者因脾脏肿大压迫而产生上腹部不适，进食后有腹胀感。就诊时约有 90%的患者有十分明显的脾脏肿大（见图 2），可在左肋缘下触摸到，质地坚硬，无压痛感，少数患者
11、可因发生脾梗死而出现明显的腹痛及局部压痛；常伴有肝脏肿大，但程度较轻；淋巴结肿大较少见，但部分患者进入急变期时首要临床症状可为淋巴结肿大。当白细胞数量明显增高时，患者可见静脉曲张，充盈迂曲。病程中可能出现视网膜水肿（视野盲点），眼底出血伴有渗出物等症状。患者可能出现低热，消瘦，出汗等症状。慢性期较少出现感染，急变期可能出现明显的贫血及出血症状。其他症状方面，女性可能发生闭经。当患者白细胞数量超过 100x109/L 时，可发生白细胞淤滞（血流缓慢），引起高粘稠综合症，表现为耳鸣，头昏，甚至中枢神经系统出血或者呼吸窘迫综合症；血液中嗜碱粒细胞明显增多时，也可发生高组织胺血症，表现为气喘，荨麻疹，
12、皮肤瘙痒，神经性水肿，腹泻，胃酸分泌增高等。图 2：脾脏肿大慢性期 CML 实验室检查最显著的特征为白细胞计数增多，总计数一般在 30x109/L 以上。主要为各个阶段成熟期状态的细胞。未接受治疗的患者白细胞总数上升很快。分类中多以中性杆状核晚幼粒细胞为主，原始和早幼粒细胞很少（原始粒细胞5-10%）。 慢性期 CML 患者外周血涂片与骨髓穿刺涂片的结果相似（见图 3）。图 3： 一例慢性期 CML 患者外周血涂片（左侧）低倍镜下显示细胞计数，可以看到白细胞计数显著增加。（右侧）高倍镜下显示处于各个阶段的成熟期状态的细胞。同图 4 比较。图 4. 正常健康人外周血涂片（左侧）这张来自正常健康人
13、外周血涂片显示没有出现白细胞。偶尔可以见到血小板。白细胞也是偶尔可见的（右侧），并且是成熟的中性粒细胞（如涂片中所示）或者淋巴细胞（涂片中未显示）。不成熟的白细胞不超过其组总量的 5 -10 。在白细胞增多的同时，还可以有外周血中血小板计数增加（血小板增多症）、嗜碱细胞的数量增加（嗜碱细胞增多症）和嗜酸性细胞数量的增加（嗜酸性细胞增生症）。约 30-50%的患者可以观察到血小板增多，偶尔其总的计数可以超过 1,000x109/L。嗜碱细胞增多被认为是 CML 一个预后不良的特征，但原因尚不清楚。确 诊时大约有 20%的患者出现贫血。约 50-70%的 CML 患者白细胞水平超过 100x109
14、/L。约有 10-20%处于慢性期的患者白细胞呈现周期性变化，这或许归因于储备的有节律的控制是低水平的。 血液生化学检查异常，例如乳酸脱氢酶（LDH）升高或者尿酸水平的升高。这些异常反映血细胞的更新很快。CML 患者骨髓穿刺可发现核细胞极度增生，主要以粒系增生为主，各期粒细胞均有，分类与外周血中相似，以中晚幼粒细胞为主，其中明显存在早期形态的细胞（见图 5）。原始粒细胞不超过 5%。在活检时 ，骨髓呈显著的细胞过多，伴有髓性 细胞（例如白细胞）和红系细胞的祖细胞的比率增高（M:E 比率增高）(见图 6 和 7)图 5 ( 左侧 ) 一例慢性期 CML 患者骨髓穿刺涂片骨髓穿刺涂片与外周血涂片极
15、其相似。骨髓穿刺涂片显示出各个阶段成熟期状态下的大量粒细胞（髓性细胞），同时也有早期细胞，如中幼粒细胞（M）和早幼粒细胞（P）。髓系和红系细胞的比率（M:E）明显增加。图 6 一例慢性期 CML 患者骨髓活检涂片 图 7 一例健康人骨髓活检低倍镜下的骨髓象低倍镜下，显示骨髓细胞多形性增加，脂肪细胞缺乏。高倍镜下，可以看到大多数细胞为髓性细胞。在慢性期基本没有纤维化的证据，但是随着疾病的进展，骨髓组织被疤痕组织取代或纤维化非常明显。图 7 同图 6 相比较，可以看到正常比例的脂肪细胞（透明区域）和其他组织成分呈均衡分布。高倍镜下可以看到各种类型的细胞均存在。图 6 和 7 中涂片颜色的不同是因为
16、染色技术的不同，并非是骨髓的异常。同时，基因检测可检测到费城染色体及 BCR-ABL 融合基因。当患者持 续表现为不能解释的白细胞增多和/或脾脏肿大 时，就要怀疑 CML。此时，要检查全血细胞计数以及细胞分型和血小板计数。骨髓穿刺、活检是确定原始血细胞和嗜碱性细胞比例、评价骨髓纤维化程度以及为获得正确细胞遗传分子学分析及诊断所必须的检查。目前，CML 的诊断依据是：基因分析发现费城染色体（Ph 染色体）。图 8. Ph 染色体的分析描述 Ph 染色体（箭头所指）是一个小的 G 组染色体，也被称之为 22 号染色体缺失。 此外，约有 10% 的患者具有 CML 血液学和临床特征，但是没有 Ph
17、染色体或者细胞遗传学的特点。应用敏感性更高的分子生物学检测技术，如 FISH 或 PCR ，这些患者中的 1/3-1/2 可以检测到异常基因阳性或者与染色体相关的异常蛋白阳性。这些患者的预后和治疗反应与 Ph（+ ）的 CML 患者相似。在其余的患者中，目前的研究结果或者阴性或者不能使用，所以其诊断也是不确定的。 一般病例可根据脾肿大和典型的血象，骨髓象，结合染色体和 BCR-ABL 融合基因检验结果做出 CML 的诊断。然而，在诊断本病的同时，常须与原发性骨髓纤维化贫血、原发性血小板增多症、真性红细胞增多症、慢性淋巴细胞白血病及类白血病反应等相鉴别。慢性期长度各有不同，并取决于疾病何时被诊断
18、以及治疗介入时间。在没有治疗的情况下，疾病过程会进入加速期。加速期加速期 CML 在某种程度上是很难定义的一个转换时期。确定进入加速期的标准并不固定。几种被广泛采用的标准是来自于 M.D.Anderson 癌症中心（ M.D.Anderson CancerCenter）和世界卫生组织。世界卫生组织标准被最广泛地采用，其定义的加速期CML 的标准反映了其对治疗耐药性的增加，以及在治疗时疾病仍然进展。通常认为若具备以下两项者可考虑诊断为加速期：不明原因发热，贫血、出血加重和（或）骨骼疼痛；逐渐加重的脾肿大；非药物引起的逐渐加重的血小板减少或增高；外周血或骨髓中原始细胞10%（10-19% ）；外周
19、血中嗜碱性粒细胞20%，中性粒细胞显著增多，以中性中幼、晚幼和杆状核粒细胞居多；骨髓中有明显的胶原纤维增生；出现费城染色体以外的其他染色体异常，如+8、双 Ph 染色体、i17q 等；对传统的抗 CML 药物无效；粒细胞-巨噬细 胞集落形成单位（CFU-GM）集簇增多，出现增值的分化异常。M.D.Anderson 治疗小组通 过多变量分析以及相关生存期 1.5 年的来严格定义加速期。加速期难以定义的特征可能会导致对临床结果的争论，即在一些治疗小组报道其治疗处在“ 加速期“ 患者的疗效优于其他治疗组时，而其他治疗组将这些患者认为是慢性期 CML 患者。在此阶段中，人体骨髓和血液中的细胞中有 6%
20、至 30%是原始血细胞。其症状预测能力很弱。一旦慢性粒细胞性白血病患者进入到加速期，症状与表现与急性骨髓性白血病患者相似。急变期急变期是指外周血或者骨髓中的原始粒细胞明显增多，外周血中原始粒细胞和早有粒细胞的比例30% ，骨髓中该比例50%，骨髓外伴有白血病细胞的组织浸润，这些组织主要是淋巴结、皮肤、皮下组织、骨或者中枢神经系统（如绿色瘤）。单独通过显微镜下的表现很难判断急变期的各细胞系。免疫学研究已经表明，大多数处于急变期的患者细胞与 AML （急性髓性白血病）的原始粒细胞相似（见图 9 ）。这是一个重要的特征，因为少数患者的细胞与 ALL （急性淋巴细胞白血病）细胞相似，因此对ALL 治
21、疗有效，并且这些患者的预后较其他组好。图 9 急变期 CML 细胞的免疫学特征 基于免疫学研究，大约 1/2 急变期的 CML 患者的异常细胞显示同白细胞系相一致的标志物（例如 AML 急性髓性白血病）。大 约 1/4 的患者的细胞类型与 ALL 细胞的免疫标志物相一致。余下的患者体内的细胞或者没有特异的细胞抗原，或者为罕见的细胞形态（巨核细胞、红细胞、嗜碱性细胞）。这一特征是非常重要的，因为 25% 与 ALL 原始细胞相似的患者，应用 ALL 治疗方案有效，而且其预后比其他组好CML 相关诊断方法1. 什么是实时定量 PCR 检测聚合酶链反应（PCR）：聚合 酶链反应（PCR ）是用于扩
22、增微量 DNA 的自动化技术，通过扩增反应研究人员能确定或进一步研究特殊类型 DNA。我们可以把 PCR 方法看成是一种生物复印机，这种方法能够拷贝 DNA 分子。在 PCR 反应中加入包括 DNA 聚合酶在内的适当试剂后，PCR 方法能在短 时间内将单个目标 DNA 分子复制为成千上万个 DNA 分子拷贝。这种技术常用于检测极低浓度残留白血病细胞，而用显微镜观察极低浓度残留白血病细胞时由于细胞数量极少而根本观察不到。逆转录实时定量 PCR（qRT-PCR ）：逆转录实时定量 PCR 是一种新技术，这种技术能够利用荧光探针实时直接检测 PCR 聚集产物。qRT-PCR 可用于定量极低水平 mR
23、NA 的转录并检测 mRNA 量。该方法能用于监测微小残留病和疾病治疗进展。qRT-PCR 能用于外周血和/或骨髓检查，同一时间分别 采自骨髓与外周血标本的试验结果符合率高达 91%。而且，该方法检测灵敏度极高，能从 10 万到 100 万个正常细胞中检测到 1 个白血病细胞，被认为是监测微小残留病最灵敏的方法。 qRT-PCR 总是可以比细胞遗传学方法更早的发现疾病的任何变化。2. 进行实时定量 PCR 检测的意义CML 患者进行实时定量 PCR 检测的意义：分子生物学水平检测技术提高，为临床提供了除完全血液学缓解（CHR）、完全细胞遗传学缓解（CCyR）以外，进一步达到更深分子学反应，并在
24、分子学水平上监测疾病残留的可能。实时定量 PCR 检测为慢性粒细胞白血病-慢性期（ CML-CP）患者检出疾病残留负荷提供了一个精确的、简便的方法。而获得深层分子学反应与患者提高无进展生存率（PFS）、无事件生存率（EFS）和总生存率（OS），以及降低疾病 进展 风险密切相关，并使患者在未来有可能 获得无治疗缓解。“标准化”实时定量 PCR 检测的优势：标准化 qRT-PCR 结果简单、清晰、易懂，并且意义明确；只有采用标准化 qRT-PCR，才能准确测定 CML 的关键分子学反应并评价疗效，并使国内外不同实验室结果可进行直接比较；标准化 qRT-PCR 测定的是残留疾病的绝对值，而不是相对值
25、，更准确反映疾病负荷；获得标准化的 PCR 检测数据，有助于直接参考国际和中国指南，便于下一步治疗方案的决策。3. CML 患者不同检测方法比较见表 22：图 10：PCR 标准化实验室医院32. 疾病治疗方法及效果20 世纪初的放疗，核素治疗，20 世纪 50 年代的白消安治 疗，60 年代的羟基脲，再到80 年代的甲异酸， 联合化疗，异基因造血干细胞移植，以及首个能达到完全细胞遗传学缓解的药物治疗 干扰素治疗。20 世纪末，酪氨酸激酶抑制剂（TKI ）甲磺酸伊马替尼的出现，使得慢性粒细胞性白血病的治疗发生了翻天覆地的变化。这种革命性的治疗方法使得超过 80%的首次发病的慢性期 CML 患者
26、生存时间提高到 8 年；慢性粒细胞性白血病患者的 10 年生存率提高到 85-90%。然而，由于耐 药和患者不能耐受副作用等原因，甲磺酸伊马替尼对近三分之一的患者效果有限。二代酪氨酸激酶抑制剂（达沙替尼和尼洛替尼）的出现弥补了这一空白，可快速产生有效反应，尤其能减少早期疾病进展。如果患者白细胞数大于 20x109/L，存在 CML 相应的临床表现，骨髓穿刺的结果也支持 CML 的诊断，但基因分析的结果还没有最终确诊，这是应该首先应用羟基脲治疗，以维持血液中的白细胞计数。一旦骨髓细胞染色体及 BCR-ABL 基因的分析确定了 CML 的诊断，应尽早加用酪氨酸激酶抑制剂治疗，以争取获得疾病的缓解。
27、首选的酪氨酸激酶抑制剂药物为伊马替尼。研究证实，伊马替尼治疗 3 个月， BCR-ABL 分子学水平10%的患者预后差，建议做基因突变检测，根据不同的基因突变位点及时更换合适的二代靶向药物治疗。目前市场上二代药物包括达沙替尼和尼洛替尼，科学研究证实，达沙替尼的药理作用和伊马替尼不同，可以帮助绝大部分对伊马替尼耐药的患者达到良好的治疗效果。在一项对伊马替尼耐药或不耐受慢性期患者使用达沙替尼的试验中，两年数据总结发现，逾八成的患者没有出现疾病恶化的现象，总存活率更超过九成。CML 患者对治疗的反应各有不同，但是有一些目标是共通的，这样患者和医生就能判断治疗是不是起作用；如 CML 的疾病症状是否得
28、到缓解；血细胞计数是否恢复正常；白血病细胞是否减少或消失；酪氨酸激酶基因拷贝数数目是否减少到检测不到的程度。这些根据费城染色体（细胞学反应）或者酪氨酸激酶基因拷贝数（分子学反应）决定。酪氨酸激酶抑制剂随着肿瘤分子生物学的新发展，肿瘤药物治疗研究逐渐转向新的，特定的针对肿瘤细胞分子方面的研发。其中，CML 是首先被证实为获得性基因异常的疾病，也是至今在白血病中研究的最好的分子模型。一代酪氨酸激酶抑制剂 伊马替尼伊马替尼是第一代 ABL 酪氨酸激酶抑制剂，它的出现为 CML 的治疗带来了革命性的进展，成为人类历史上首个直接针对致病基因进行靶向抗肿瘤治疗的成功典范。在伊马替尼上市后，有多个临床试验探
29、索了其用于初治慢性髓性白血病慢性期一线治疗的疗效。到目前为止，作为第一个靶向抑制 BCR-ABL 转录 本的酪氨酸激酶抑制剂，伊马替尼在多项临床试验中被证实可取得几乎 100%的血液学反应率、接近 90%的细胞遗传学反应细胞遗传学缓解率并可获得较非酪氨酸激酶抑制剂治疗更高的存活率、更长的存活时间，而无论是增加剂量或合用其他药物均未获得更好疗效，因此伊马替尼 400mg/d 治疗目前已成为国内外指南推荐的初治慢性髓性白血病慢性期的一线治疗选择。对急变期和加速期患者本品的推荐剂量为 600 毫克/ 日，对慢性期患者为 400 毫克/日。只要有效，就应持续服用。治疗期间应定期检测，根据疗效调整剂量。
30、表 3：慢性期 CML 患者采用伊马替尼 400mg/d 治疗最 优反应，次优反应和治疗失败的定义 3 个月期 6 个月期 12 个月期 18 个月期 长期 最优反应 完全血液学 缓解（CHR ）;Ph+95% 微小细胞遗传学缓解（CyR）；Ph+35% 主要细胞遗传学缓解（CyR) ； 1%95% 未?到部分细胞遗传学缓解（PCyR）;Ph+35% 未?到细胞遗传学缓解（CCyR） 丧失完全血液病缓解，丧失完全细胞遗传缓解 (数值和定义来自欧洲白血病网)如果血象许可，没有严重药物不良反应，在下列情况下剂量可考虑从 400 毫克/ 日增加到600 毫克 /日，或从 600 毫克/ 日增加到 8
31、00 毫克/日（400 毫克，分 2 次服用）：疾病进展、治疗至少 3 个月后未能获得满意的血液学反应，已取得的血液学反 应重新消失。伊马替尼治疗的主要副作用有骨骼抑制，恶心，肌肉痉挛，骨骼疼痛，关节痛，皮疹，腹泻，水肿和肝功能受损等，患者基本都可以耐受，在减量或停药后即可恢复。二代酪氨酸激酶抑制剂 达沙替尼，尼洛替尼伊马替尼可有效治疗 CML，但部分患者出现耐药或不能耐受，导致治疗失败。达沙替尼和尼洛替尼是第二代酪氨酸激酶抑制剂，他们克服了绝大部分因 BCR-ABL 突变导致的伊马替尼耐药，并初步显示出优于标准剂量伊马替尼治疗的疗效，为医生和患者提供了更多一线治疗方案的选择。目前，国内可供选
32、择的第二代酪氨酸激酶抑制剂为达沙替尼和尼洛替尼。达沙替尼适用于对伊马替尼耐药或不能耐受的 CML 加速期，急变期和慢性期患者。治疗后能达到疾病缓解的效果，并且疗效持久。推荐剂量为：慢性期 100mg/d；加速器和急变期 140mg/d。尼洛替尼适用于对既往治疗（包括伊马替尼）耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML）慢性期或加速期成人患者。推荐剂量为每日 2 次，每次 400 mg，间隔约 12 小时，饭前至少 1 小时之前或饭后至少 2 小时之后服用。尼洛替尼和达沙替尼对不同分期的 CML 患者治疗效果相似，但是两者的药代动力学，药物相互作用及毒性反应均有显著的不同，所以在
33、选用两种药物时，应充分考虑各自的毒性反应，患者 BCR-ABL 突变类 型及伴发的疾病。例如，有胰腺炎病史的患者 应该避免使用尼洛替尼；而达沙替尼容易引起浆膜积液（尤其是对于有心脏病史，高血压病史的患者），骨髓抑制，出血及感染事件。两种药物均主要经过肝脏和肝药酶 CYP3A4 来代谢，使用过程中应避免同时应用影响 CYP3A4 的药物，例如利福平，大环内酯类抗生素（红霉素等），挫类抗真菌药（酮康挫等）；长期抑制胃酸分泌可降低达沙替尼的有效吸收，因此在应用达沙替尼是应避免长期合并使用抑制胃酸的药物。除了上述因素影响两种药物的选择外，还需要参考患者的 BCR-ABL 突变类型。对于不同类型的突变患
34、者，两种药物的有效性有所差异。具体的药物选择请遵循医嘱。表 4：酪氨酸激酶抑制剂相关治疗建议 慢性期 CML 治疗方案 适用对象 建议治疗方案 一线方案 所有患者 伊马替尼 400mg/d 二线方案 经过伊马替尼治疗产生耐药和不耐受的患者 转为使用达沙替尼 100mg/d 或尼洛替尼 300mg*2/d 经过伊马替尼治疗后只达到次优反映的患者 继续使用相同剂量的伊马替尼；或者使用更高剂量的伊马替尼，达沙替尼或尼洛替尼。经过伊马替尼治疗失败的患者 转为使用达沙替尼和尼洛替尼。加速期或急变期的患者，以 及带有 T315I 变异多的患者建议骨髓移植。 三线方案 使用达沙替尼或尼洛替尼只达到次优反应的
35、患者 继续使用达沙替尼或尼洛替尼。对于出现警告信号（比如变异，血计数对伊马替尼反应不好）的患者以及移植风险指 数低的患者建议考虑骨髓移植手术。 对于首次使用酪氨酸激酶抑制剂的加速期和急变期 CML 患者，建议使用伊马替尼600mg/d 或 800mg/d；或尼洛替尼 400mg*2/d，或者达沙替尼 140mg/d，并考虑骨髓移植手术。对于曾经使用过酪氨酸激酶抑制剂的加速期和急变期 CML 患者，建议转为使用另一种酪氨酸激酶抑制剂，并考虑化疗和骨髓移植手术。有研究表明，依从性较差（患者不能按照医生规定进行治疗，不能遵守医嘱）是产生耐药和疾病进展的主要原因。在治疗中，关于药物减量或停药的相关问题
36、，应及时与医生沟通，在医生的指导下减量或停药。干扰素应用干扰素治疗 CML 至今已有近 20 年的历史。与传统化疗相比，干扰素治疗有更高，更长期的细胞遗传学缓解率（4-20 倍），可减缓疾病向急性期转变，改善患者生存（10年生存率从常规化疗的 5-10%提高到 40%），其中取得细胞遗传学完全缓解的患者 10年生存率为 80%。干扰素治疗引起的骨髓抑制等不良反应较轻微，患者耐受性较好。但治疗效果随着时间的延长而逐渐降低，加速器和急变期患者应用干扰素的疗效不佳。酪氨酸激酶抑制剂治疗的问世及应用大大减弱了干扰素在 CML 治疗中的地位，目前在临床上，以下患者可考虑已干扰素为基础的治疗方案：1.酪氨
37、酸激酶抑制剂耐药，不耐受且不适合异基因造血干细胞移植的 CML 慢性期患者；2. 由于经济原因无法承受酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者。干扰素最常见的副作用是发热和流感样综合征，其次可发生体重减轻，脱发，情绪激动，骨髓抑制导致血细胞，血小板数量减少，轻度贫血，偶尔可发生神经系统损伤，影响内分泌系统功能。流感样综合征可表现为发热，寒战，全身不适，肌痛，头痛等。有时还会出现鼻塞，流涕，头晕，尿急等。其中以发热最为常见，一般在第一次注射后 2-6 小时内发生，体温可升至 38-40，6-12 小时达到高峰，但 24 小时内均能自然消退。若热度不高，可不必特殊处理；达到 38时多喝开水，卧床休息；但若 热度
38、 较高甚至出现高烧，则应给予物理降温。白细胞数量的减少通常发生与用药后数小时至数日。用药第一周，白细胞减少至原来的40-60%，然后 趋于稳定。停 药或间歇 5 天以上用药，白细胞数可迅速恢复。如果患者出现抑郁，应给予抗抑郁药物对症治疗。如果患者出现明显的疲乏，应检测甲状腺功能，每 6 个月评估一次。如果出现呼吸障碍，应及时进 行肺功能的评估。当患者出现记忆力降低，注意力集中障碍及较严重的疲乏反应等中枢神经系统不良反应时，应减低干扰素计量至 3-5MU/（m2d ），每周 2-3 次。若治疗过程中出现以下情况应停药：自杀倾向；帕金森综合症；自身免疫性疾病如血细胞减少，甲状腺疾病，肾病等；心肺毒
39、性；通过减低计量仍无法控制的 3 级以上不良反应。若治疗前存在以上状况，也应禁忌选用干扰素治疗。羟基脲羟基脲起效较快，可有效降低肿瘤负荷，但疗效的持续时间较短。用药后 2-3 天白细胞数就会有所下降，停药后又很快回升。常用的治疗剂量是 2-4g/d，分 2-3 次口服。所以在患者等待确诊结果是，如果白细胞数量升高就需要应用羟基脲。在羟基脲治疗期间，患者应该经常到医院复诊，检查血象，并按照医嘱调节药物剂量，等白细胞数降至 20x109/L 左右时，剂量减半；降至 10x109/L 时，改为小剂量（0.5-1g/d）维持治疗。在应用羟基脲治疗的同时，需要保持每日尿量在 2500ml 以上和尿液的碱
40、化。为了碱化尿液，可加服碳酸氢钠 1.0g，每天 3-4 次；另外可加服别嘌醇 100mg，每日 3-4 次，以防止高尿酸血症肾病的发生。等白细胞数恢复正常后，方可停药。异基因造血干细胞移植异基因造血干细胞移植是目前唯一可治愈 CML 的方案，仍广泛应用于 CML 的治疗，特别是在中国。与其他亚洲国家一样，中国 CML 的发病年龄较西方国家明显偏低，年轻患者对疾病的治愈有更高的需求。在酪氨酸激酶抑制剂治疗时代，应准确评估患者的疾病状态，充分考虑酪氨酸激酶抑制剂治疗与异基因造血干细胞移植治疗对患者的风险与获益，结合患者的治疗意愿进行治疗方案的选择。在欧美国家，异基因造血干细胞移植已逐渐退出一线治
41、疗。有资料显示，欧美国家 CML的异基因造血干细胞移植比率约为 4%，我国则达 20%以上。这种差异主要是由于经济原因导致的。在我国大部分地区，酪氨酸激酶抑制剂治疗一年的治疗费用约 10 万元，加之基于酪氨酸激酶抑制剂治疗的 CML 患者生存时间长，昂贵的费用带来了极大的负担，特别是随着治疗时间的延长，部分患者无法承担药费，导致被迫停药，使得疾病进展。因此，目前部分患者在首先使用酪氨酸激酶抑制剂治疗获得缓解后，在有合适供者的情况下选择了异基因造血干细胞移植，这也是现在国内一些医师的推荐方案。二、我国慢粒现状1. 发病率慢性髓细胞白血病（CML），又称慢性粒细胞性白血病，是骨髓造血干细胞异常增殖
42、形成的恶性肿瘤，是慢性白血病中最常见的一种类型。流行病学统计资料显示，各国 CML 的发病率约为 1-2/10 万，亚洲国家的 CML 发病率大约 是 0.8/10 万，不同统计中心对中国 CML 发病率的估计从 0.36-1/10 万不等。2012 中国肿瘤登记年报（以下简称年报）发布了 2009 年我国肿瘤发病数据，全国肿瘤登记地区白血病的发病率为0.852/10 万。中国人口标化率为 0.651/10 万，略低于世界人口标化率。慢粒可能发生在任何年龄，而且发病率随年龄的增长而提高。CML 中位发病年龄为 45-55 岁，有一半的患者年龄超 过 60 岁。数据表明，亚洲患者比北美患者发病年
43、龄早，确诊的中值年龄为 45 岁，比北美早 20 年。慢粒在儿童中的发病率极低，所占比例不超过儿童白血病的 5%；在成人中的发病率也比较低，约占成人白血病的 15%，比急性髓性白血病、骨髓增生异常综合征（AML/MDS ）和慢性淋巴 细胞白血病（CLL）少见。由于 2009 年的我国肿瘤登记只覆盖了 8.20%的人口，所以我国具体的 CML 患者数量很难得出准确的结论。因此我们难以根据准确的患者数据来设计资助方案，只能参照目前已有的资助方案，通过选择治疗水平较高、有随访体系的定点协作医院的方式，通过实际项目的实施，来观察和改进实施方案，并逐步扩大定点协作医院的范围。2. 治疗情况图 11：亚太
44、区域的 CML 现状调查表亚洲 CML 研究联盟 (ACSA)在 2008 年 11 月至 2009 年 4 月进行了一项亚太区域的CML 现状调查，涉及亚太区域 14 个国家和地区共 33 个医疗中心。调查结果如上图所示，可以明显看出中国大陆地区治疗慢粒的方式与其他国家和地区存在一定的差别。首先，中国大陆地区伊马替尼的使用率较低，明显少于其他亚太国家及地区（印度尼西亚除外）60%以上的使用率；其次，羟基脲、异体干细胞移植、干扰素的使用率显著高于其他亚太国家及地区；第三，整个亚太区域的尼洛替尼、达沙替尼和博舒替尼三类药物使用率较低，中国大陆地区、马来西亚、印度尼西亚、菲律宾、越南的使用率低于亚
45、太其他地区。3. 政府保障项目情况 从 2009 年年初温家宝总理在天津火车站偶遇一个去北京求医的白血病家庭开始，白血病开始频繁地出现在国家性和地区性的政策中。2010 年 3 月 5 日，温家宝总理在政府工作报告提出：“开展农村儿童白血病、先天性心脏病医疗保障试点，尽力为这些不幸的儿童和家庭提供更多帮助。”2012 年 11 月卫生部下发的卫生部关于加快推进农村居民重大疾病医疗保障工作的意见，要求各地在 2013 年 2 月底前，重点做好儿童先天性心脏病、白血病、终末期肾病等 20 种重大疾病的医疗保障工作，并提出要提高对这两个病种的新农合报销比例，现在已达到 70%左右。在 2012 年，
46、将慢性粒细胞性白血病纳入重大疾病保障试点范围。而各城镇地区对慢性粒细胞性白血病的报销水平也得到大幅度提高：如福建省发布了关于提高农村居民慢性髓细胞白血病、血友病医疗保障水平的通知，对于患有慢性粒细胞性白血病的患者，在最高限额范围内，新农合基金按次支付处方药品实际费用的 70，个人支付 30；符合民政救助条件的患者在新农合基金支付的基础上，个人支付 10，医疗救助基金支付 20。 实际补偿额不受当地新农合及民政医疗救助最高补偿封顶线限制。江苏省人力资源和社会保障厅发布的关于将甲磺酸伊马替尼片和尼洛替尼胶囊纳入医保基金支付范围的通知规定将甲磺酸伊马替尼片（格列卫）和尼洛替尼胶囊（达希纳）纳入门诊特
47、定项目，按照乙类药品进行管理，城镇职工医保和城镇居民医保基金实际支付比例分别不低于医保结算价的 75%和 70%；其他地区采取的多是与城镇居民医疗保险相结合，对学生和婴幼儿提高报销比率和支付限额。目前，全国许多省市已将部分靶向药纳入基本医疗保险或大病医保的报销范围。现摘取部分地区的伊马替尼，达沙替尼以及尼洛替尼相关政策情况如下，供读者参考：表 5：伊马替尼在全国各省市医保覆盖情况 省级医保覆盖情况 省内各地区医保覆盖情况 北京： 未列入医保范围 上海： 未列入医保范围 天津： 未列入医保范围 重庆： 未列入医保范围 河北省： 纳 入大病保障范 围，GIPAP 负担买三赠九，其余部分城镇基本医疗
48、基金支付70%，患者 负 担 30% 石家庄市：GIPAP 负担买三赠九，基本医保基金支付比例为70%，医保基金支付特药限额格列卫为 51240 元并纳入医保基金年度最高支付限 额 山西省： GIPAP 负担买三赠九，其余部分新农合基金报销结算费用的 70%。 内蒙古自治区： 纳入大病保险支付范围，支付范围为“限治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病的慢性期、加速期和急变期”） 黑龙江省： 未列入医保范围 吉林省： 未列入医保范围 辽宁省： 未列入医保范围 陕西省： 在一个参保年度内超过统筹基金最高支付限额 4.5 万元以上、20 万元以下，大病保险可报销 90%。 甘肃省： 未列入医保范围 青海
49、省： 未列入医保范围 新疆维吾尔自治区： 城镇职工基本医保报销 70%；新农合大病统筹报销 75%。宁夏回族自治区： 未列入医保范围 山东省： 未列入医保范围 青岛：GIPAP 买四送八，医保报销 60%；莱芜：新农合70%，大病二次报销 8,000 元以内 17%，8,000 元以上 73%；枣庄：新农合 70%-90%，大病二次报销 8,000 元以内 17%，8,000 元以上 73%；烟台（限复发转移不易手术的晚期恶性胃肠间质瘤） 河南省： GIPAP 负担买三赠九，其余部分新农合报销 80%。特困患者另可以申请民政部门 15%的大病救助。 洛阳 江苏省： 基本医疗保险基金支付比例为医保结算价的 75，并纳入门诊特定项目管理；城镇居民基本医疗保险和农民工大病医疗保险基金支付比例为医保结算价的 70，并纳入门诊大病管理。 浙江省： 未列入医保范围 杭州：GIPAP 负担买六赠六，其余部分医保负担 60%；衢州新农合报销格列卫 安徽省： GIPAP 负担买三赠九，其余部分新农合可以报销 70%，患者负担 30%，纳入大病保障范围。 江西省： GIPAP 负担买三赠九，其余部分新农合按照 70%比例给付（5.04 万元/年）。国产伊马替尼按 70%比例给付，每参合年度补偿不
