1、洁净厂房设计与确认,钱应璞 2010年5月20日 济南,药品生产洁净厂房,总图布置 cGMP参考 厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应能最大限度避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。厂房所处的环境应能最大限度降低物料或药品遭受污染的风险。 企业应有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应合理。 危险品库设在偏僻处； 洁净厂房应处于厂区内环境最好地段，人物流分开、顺畅；厂房应有防止动物和昆虫进入设施； 厂区绿化宜种植乔木、草地，不宜种植灌木；
2、功能上联系密切的建筑，必要时可安排密封走廊连接以减少人员在工作联系中由室外带入尘埃，连廊对北方冬季生产也有好处。,药品生产洁净厂房,工艺平面设置原则，防止交叉污染，防止人为差错 生产区 （各生产岗位） 辅助区 （清洗、工具存放、工衣洗涤） 中间库 （集中、分散、暂存） 包装区 （内、外包装） 人物流通道 （防止人、物混杂，交叉污染） 仓贮区 （待验、取样、合格、不合格） 称量区 （备料、称量、暂存） 质检区 （QC） 工程服务区 （空调、冷冻、空压、水系统等）,工艺平面布置,工艺布局要防止人流、物流之间的混杂和交叉污染，并符合下列基本要求： 分离不同的区域 cGMP参考： 洁净区与非洁净区之间
3、、不同等级洁净区之间的压差应不低于10帕斯卡，相同洁净度等级不同功能的操作间之间应保持适当的压差梯度，以防止污染和交叉污染。 应按所需环境的特点确定无菌无菌药品洁净生产区的级别。每一步生产操作的环境都应达到适当的动态洁净度标准，以尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险； 明显区分不同区域和不同区域中洁净级别 针对不同区域之间的活动建立清晰的人流物流步骤。,工艺平面布置,工艺布局要防止人流、物流之间的混杂和交叉污染，并符合下列基本要求： 人员和物料进出生产区域的出入口应分别设置，极易造成污染的物料（如部分原辅料、生产中废弃物等）宜设置专用出入口，洁净厂房内的物料传递路线尽量要短。
4、人员和物料进入洁净室（区），应有各自的净化用室和设施。 洁净室（区）内应只设置必要的工艺设备和设施。用于生产、贮存区域不得用非本区内工作人员通道。 输送人员和物料的电梯不宜设在洁净室（区）内，需要设置时，电梯前应设气闸室或其他确保洁净区空气洁净度等级的措施。,工艺平面布置,要满足工艺条件的前提下，为尽量提高净化效果，节约能源，有空气洁净度等级要求的房间按下列要求布置： 合理确定室内层高，满足工艺要求前提下尽量降低室内层高。 空气洁净度等级高的洁净室（区）宜布置在人员最少到达的地方，并宜靠近空调机房。 不同空气洁净度等级的洁净室（区）宜按空气洁净度等级的高低由里及外布置。 空气洁净度等级相同的洁
5、净室（区）宜相对集中。 室内易产生污染工序、工艺设备应安排在回、排风口附近。 不同洁净度之间，应有防止污染的措施（气闸或缓冲间、传递柜、门或双扉设备）。,工艺平面布置,生产辅助用房 物料拆包室 对物料外表面进行清洁工作，设在洁净区域之外，靠近原辅料暂存室为宜。 原辅料称量配制室 应靠近配料间、或套设于配料间内，洁净级别与配料间相同。为有效控制活性粉料的交叉污染最好为其设置专用的更衣室和独立的HVAC系统。 制剂的原辅料称量通常应在专门设计称量室内进行。 取样室 通常应有单独的物料取样区，取样区的空气洁净度级别应与生产要求一致。如在仓储区取样，则应特别注意防止污染或交叉污染。,工艺平面布置,应采
6、取适当的措施确保气流不会将操作或设备以及操作人员散发的微粒吹向洁净度要求高的区域。 洁净室（区）内设置的称量室和备料室，空气洁净度级别应与生产要求一致，并有捕尘和防止交叉污染的设施。 称量工序粉尘控制方式。 粉尘控制原理气流控制； 称量台产生的粉尘通过有孔工作台抽走由除尘机捕集，避免人员吸入粉尘； 垂直单向气流保护产品不受人员污染；单向流风速不应该影响称量天平灵敏度。必要时减小风速，防止称量过程中产生不准确结果； 应确定产尘源操作人员位置和气流，确保人员不阻碍气流方向； 回风与排风阀自动互锁，称量操作时尘气直接排放。,工艺平面布置,消毒液配制间 宜根据生产工艺设置在适当位置，无菌生产线应考虑消
7、毒液的过滤工艺与B级区域的关系和联系； 需要在洁净室（区）内清洗的劾及容器具，其清洗室的空气洁净度等级与该区域相同。A、B级无菌室（区）的设备及容器具应在本区域外清洁，其清洗室的空气洁净度不应低于D级，洗涤后应经过干燥处理。进入B级无菌室的容器具应经过灭菌处理。 容器清洗、存放尽量不单间操作。,工艺平面布置,宜设在洁净区域外。如需设在洁净室（区）内，其空气洁净度等级应与本区域相同，并有防止污染的措施，也宜设置洗涤与存入两间。 不同洁净度等级的洁净区域应分别设置清洁工具洗涤、存放室，并有防止污染的措施。为有效控制微生物，洁净区清洁工作提倡用抹布，不用拖把（原因是拖把不易干，潮湿的拖把会滚生微生物
8、）。 用于生产过程中产生的废弃物出口不宜与物料进口合用一个气闸或传递窗（柜），宜单独设置专用设施。,工艺平面布置,工衣洗涤室 工衣洗涤、干燥室可靠近更衣室，洁净级别可低于生产区一个级别，整衣应由层流罩或较高级别的净化空气保护。 10万级以上区域的洁净工作服，其洗涤、干燥、整理及必要时灭菌的房间应设在等于或高于工艺要求的洁净度的洁净室（区）内，无菌工作服的整理、灭菌室，其空气洁净度等级宜与使用无菌工作服的洁净室（区）相同。 B级无菌区域使用的无菌服灭菌处理。灭菌功能房间应设在D级洁净区内，灭菌后在B级区域内取出使用。 多条生产线和多种洁净度时，可集中设置洗衣中心。,工艺平面布置,不同洁净/无菌区
9、域间物料的传递方式设计 非洁净区域/洁净区域，洁净/洁净区域间物料的传递 通常设置气闸室（量较大的物料流动）或层流传递窗建立非洁净区域/洁净区域和两种洁净度等级区域之间的联系。 C、D区域与B级区域之间物料的传递 设置B级无菌气闸室与C级洁净气闸室组合屏障解决大量器具从B级区域运输到C级区域（单向）。 设置湿热或干热灭菌设备将C级区域物料灭菌后传递至B级区域（例如各类器具的传递）。 设置常温消毒或灭菌层流传递窗向传递C级B级区域间的物料（例如粉针原料的传递）。,工艺平面布置,水蒸汽控制设计-排汽口与回风口自动互锁 产湿汽时，开启鼓风机，打开排风口，关闭回风口。此时的气流组织形式为全送全排。 不
10、产湿汽时，关闭排风口、关闭鼓风机，打开回风口，此时的汽流组织形式为项送下侧回。 此装置也可用于排水汽的功能间（如容器具、洁具洗涤间等），即排风（排水汽）与回风衽自动互锁。,工艺平面布置,人员流动与净化 个人外衣不得带入通向B、C级的更衣室。每位员工每次进入A/B级区，都应更换无菌工作服；或至少每班更换一次，但须用监测结果证明这种方法的可行性。操作期间应经常消毒手套，并在必要时更换口罩和手套。,人流,更衣室应按照气锁方式设计使更衣的不同阶段分开，以尽可能避免工作服被微生物和微粒污染，更衣室应有足够的换气次数。更衣室后段的静态级别应与其相应洁净区的级别相同。必要时，可将进入和离开洁净区的更衣分开设
11、置； 气锁间两侧的门不应同时打开。可采用连锁系统或光学或（和）声学的报警系统防止两侧的门同时打开； 洁净厂房入口设双面净鞋（橙、台、柜），供不同要求的鞋要能分开放置，双面鞋柜的夹层设负压式气锁，通过抽风把鞋的异味除去。洗手消毒间设洗手盆、消毒和干手设施。,物料流动与净化,原则 单向流动； 净化与分离； 收货，隔离（待验），放置，中间工艺，半成品，包装组分，仓储，分发。 物料净化 进入洁净区域的原辅料、包装材料，应有清洁措施。可设置原辅料外包清洁室、包装材料清洁室、灭菌室及设施。,物料净化,清洁室或灭菌室之间设置气闸或传递窗（柜）； 对进入非最终灭菌的无菌操作区的原辅料、包装材料或其他物品，还应
12、设置供物料消毒或灭菌用的灭菌室和灭菌用设施。 物料清洁室或灭菌室与洁净室（区）之间应设置气闸室或传递窗（柜），用于传递清洁或灭菌后的原辅料、包装材料和其他物品。,空气净化设计对洁净厂房的要求,空气净化系统应分别设置的情况 单向流（层流）洁净室与非单向流（层流）洁净室； 高效空气净化系统与中效空气净化系统、洁净区与非洁净区的空调系统； B级无菌区域与C级洁净区域； 运行班次和使用时间（生产安排）完全不同的洁净区； 特殊药物的空气净化系统； 空气净化系统不宜回风的情况 固体物料的粉碎、称量、配料、混合、开口制粒、压片、包衣等。 固体制剂的颗粒、成品干燥设备使用净化空气； 用有机溶媒精制的原料药的精
13、制、干燥工序； 工艺过程中产生大量有害物、挥发性气体的生产工序的空气。,空气净化设计对洁净厂房的要求,洁净厂房应设置排尘、排风的情况 室内产生粉尘和有害气体的工艺设备； 需要消毒灭菌的洁净室（无菌室）； 含有易燃、易爆物质工序的局部排风系统，应有防火、防爆措施； 建筑防火要求（与洁净室相关内容） 人净入口不作为疏散口； 门的开启方向； 消防设施,无菌药品生产工艺平面设计确认（DQ）,最终灭菌无菌产品工艺平面确认重点 内包完成后制品灭菌工艺过程需满足完整性确认要求，灭菌过程应从硬件层面保证未灭菌品不会流入下一道工序。 非最终灭菌无菌产品工艺平面确认重点 生产过程的无菌控制 未经消毒灭菌的物料不能
14、进入无菌室内（例如不应将原液罐送入无菌操作区内再过滤） 经过消毒灭菌处理后的物料应直接出现在无菌操作区内（例如无菌服灭菌处理后应直接出现在无菌操作区等）。,洁净厂房的确认,确认的依据-用户需求URS 确认的内容与实例： 项目工艺功能区域确认； 法规符合性确认； 偏差统计与处理； 设计、施工单位资质确认； 设计依据文件确认； 人员确认记录； 洁净区周边环境确认； 洁净区总体设计确认； 洁净级别与面积设计确认；,洁净厂房的确认,确认的内容与实例： 洁净室内标高设计确认； 洁净室地面材料设计确认； 洁净室吊顶材料设计确认； 洁净室隔墙材料设计确认； 洁净室门设计确认； 洁净室玻璃窗设计确认； 人净流程与净化设施确认； 物净流程与净化设施确认； 安全设施设计确认； 通讯设施设计确认；,洁净厂房的确认,确认的内容与实例： 电源插座设计确认； 洁净室灯具设计确认； 紫外灯设计确认； 应急灯设计确认； 工艺用水点、排水点设计确认； 普区隔墙/吊顶结构设计确认表； 普区地面装饰设计确认； 普区房间空调配置设计确认； 普区配电设施设计确认； 普区灯具、插座设计确认； 普区公用系统设计确认；,谢谢！,
