1、巴斯夫创新医药材料在增溶和缓控释制剂中的应用巴斯夫创新医药材料在增溶和缓控释制剂中的应用巴斯夫创新医药材料在增溶和缓控释制剂中的应用巴斯夫创新医药材料在增溶和缓控释制剂中的应用孙雪孙雪孙雪孙雪 飞飞飞飞2016.11.10昆明2016/11/18巴斯夫巴斯夫巴斯夫巴斯夫 创造化学新作用创造化学新作用创造化学新作用创造化学新作用square6 我们创造的化学新作用几乎用于所有行业square6 我们将经济上的成功、社会责任和环境保护相结 合square6 2015年销售额： 704.49亿欧元square6 2015年息 税前收益 ： 62.48亿欧元square6 员工人数（截至 2015年
2、12月 31日 )：112,435名square6 6大 Verbund（一体化生产）基地，约 338个生产基 地在增长和技术领域在增长和技术领域在增长和技术领域在增长和技术领域基于化学的创新基于化学的创新基于化学的创新基于化学的创新增长领域增长领域增长领域增长领域资源、环境和气候食品和营养生活质量 白色生物技术材料、系统以及纳米技术原材料变化客户行业客户行业客户行业客户行业营养与健康消费品交通能源与资源电子农业建筑技术领域技术领域技术领域技术领域全球需求全球需求全球需求全球需求.车用电池酶建筑热管理有机电子功能性作物保护植物生物技术电力管理风能汽车轻质复合材料水处理解决方案我们的宗旨我们的宗
3、旨我们的宗旨我们的宗旨Platzhalter fr BildWe create chemistry for a sustainable future.创造化学新作用 追求可持续发展的未来2016/11/182015年年年年1 1月月月月1 1日起巴斯夫业务领域日起巴斯夫业务领域日起巴斯夫业务领域日起巴斯夫业务领域作物保护特性产品特性产品特性产品特性产品分散体与颜料护理化学品Functional Materials Kollidon VA64 ;Kollicoat IR;直接压片粘合剂干法制粒粘合剂Kollidon VA64,VA64 FineKollidon CLM, CL-SF崩解剂 Kol
4、lidon CL, CL-F and CL-SF润滑剂泡腾片水溶性润滑剂Kolliwax S, S Fine; KolliwaxHCOKolliphor P 188 KolliphorTPGSKollisolv PEG 300,PEG 400Kollisolv PYR (Veterinary)粘度调节 Kollidon K17PF口服液体制剂糖浆 /混悬口服液 /干混悬剂 /口服溶液药物增溶，结晶抑制剂 Kollidon 12PF,17 PF,25,30Kolliphor EL; Kolliphor TPGSKolliphorRH40粘度调节悬浮稳定剂Kollidon 30,90FKollip
5、hor P 407 ,P 188悬浮剂 Kollidon CL-M掩味 Kollidon CL-M*;KolliphorRH40药用辅料药用辅料药用辅料药用辅料增溶和提高生物利用度增溶和提高生物利用度增溶和提高生物利用度增溶和提高生物利用度应用应用应用应用 功能功能功能功能 BASF 产品产品产品产品口服固体制剂 /口服液体制剂 /Parental固体溶液 /固体分散他新型高分子固体溶液Kollidon VA 64, Kollidon 12,17,25,30; Kollidon CL,CL-F,CL-SF,Soluplus增溶剂和乳化剂用于口服 /液体 /半固体制剂提高生物利用度 /脂溶性药物
6、传递非离子型增溶剂 /提高药物渗透性增塑剂KolliphorRH40;Kolliphor EL and ELP,Kolliphor TPGSKolliphor HS 15Kolliphor P 407 Micro, P 407, P188 Micro, P 188, Kollisolv PEG 300,PEG 400药用辅料药用辅料药用辅料药用辅料增溶和提高生物利用度增溶和提高生物利用度增溶和提高生物利用度增溶和提高生物利用度应用应用应用应用 功能功能功能功能 BASF 产品产品产品产品口服固体制剂 /口服液体制剂 /Parental溶剂Oil soluble actives亲脂性溶剂Koll
7、isolv PGKollisolv PEG 300,PEG 400Kollisolv P124Kollisolv MCT 70Kollisolv GTAKollisolv PYR (Veterinary)Kollisolv CAP药用辅料药用辅料药用辅料药用辅料外用制剂外用制剂外用制剂外用制剂15非离子型非离子型非离子型非离子型 :聚聚聚 聚乙二醇十六十八醇醚 乙二醇十六十八醇醚乙二醇十六十八醇醚乙二醇十六十八醇醚 12聚乙二醇十六十八醇醚聚乙二醇十六十八醇醚聚乙二醇十六十八醇醚聚乙二醇十六十八醇醚 20吐温吐温吐温吐温 60吐温吐温吐温吐温 20离子型离子型离子型离子型 :十六十八醇十六十八
8、醇十六十八醇十六十八醇 (type A), 自自自 自乳化基 乳化基乳化基乳化基质质质 质十六十八醇十六十八醇十六十八醇十六十八醇 (type B), 自乳化基自乳化基自乳化基自乳化基质质质 质十二十八十二十八十二十八十二十八 醇辛癸酸醇辛癸酸醇辛癸酸醇辛癸酸 酯酯酯 酯鲸蜡醇棕榈酸酯鲸蜡醇棕榈酸酯鲸蜡醇棕榈酸酯鲸蜡醇棕榈酸酯辛基月桂醇辛基月桂醇辛基月桂醇辛基月桂醇油醇油醇油醇油醇肉豆蔻酸异丙酯肉豆蔻酸异丙酯肉豆蔻酸异丙酯肉豆蔻酸异丙酯甘油甘油甘油甘油中中中 中链三甘油酯 链三甘油酯链三甘油酯链三甘油酯丙二醇丙二醇丙二醇丙二醇聚聚聚 聚乙二醇 乙二醇乙二醇乙二醇 300/400泊洛沙泊洛沙泊洛
9、沙泊洛沙 姆姆姆 姆 124脂肪酸脂肪酸脂肪酸脂肪酸 :硬脂酸硬脂酸硬脂酸硬脂酸脂肪醇脂肪醇脂肪醇脂肪醇 :肉豆蔻醇肉豆蔻醇肉豆蔻醇肉豆蔻醇鲸蜡硬脂醇鲸蜡硬脂醇鲸蜡硬脂醇鲸蜡硬脂醇十六醇十六醇十六醇十六醇硬脂醇硬脂醇硬脂醇硬脂醇甘油酯甘油酯甘油酯甘油酯 :单单单 单硬脂酸甘油酯 硬脂酸甘油酯硬脂酸甘油酯硬脂酸甘油酯山嵛酸甘油酯山嵛酸甘油酯山嵛酸甘油酯山嵛酸甘油酯氢化蓖麻油氢化蓖麻油氢化蓖麻油氢化蓖麻油软化剂KollicreamTM软化剂乳化剂KolliphorTM乳化剂 药用溶剂KollisolvTM药用溶剂 增稠剂KolliwaxTM增稠剂原料药原料药原料药原料药应用应用应用应用 BASF
10、产品产品产品产品 特点特点特点特点心脑血管 K85 EE 高纯度 Omega 3 （ 90%) 全球最大的高纯度鱼油供应商镇痛药 Ibuprofen 25/38/50/70Ibuprofen DC 85多种粒径的规格，杂质低直压布洛芬颗粒，彻底克服粘冲问题消毒剂 聚维酮碘 30/06 高品质聚维酮碘其他 壬二酸L-薄荷醇天然来源，高浓度用于治疗痤疮，丘疹脓包性酒渣鼻。可以抑制色素沉着，美白，驱逐暗斑。低浓度可以用于化妆品。人工合成薄荷醇，品质更稳定Kolliphor HS 15注射剂增溶的最佳选择注射剂增溶的最佳选择注射剂增溶的最佳选择注射剂增溶的最佳选择2016/11/181999年年年年
11、-2015年全国药品不良反应年全国药品不良反应年全国药品不良反应年全国药品不良反应 /事件报告数量增事件报告数量增事件报告数量增事件报告数量增长趋势长趋势长趋势长趋势2016/11/182015年药品不良反应年药品不良反应年药品不良反应年药品不良反应 /事件报告涉及药品剂型分布事件报告涉及药品剂型分布事件报告涉及药品剂型分布事件报告涉及药品剂型分布2016/11/181、鱼腥草注射液2、复方蒲公英注射液3、鱼金注射液4、炎毒清注射液5、新鱼腥草素钠氯化钠注射液6、新鱼腥草素钠注射液7、注射用新鱼腥草素钠综述：一项对豚鼠和 brown Norway 大鼠的进行主动全身过敏实验的研究结果表明聚山梨
12、酯 80为鱼腥草注射液中的主要过敏原，其可以引起实验豚鼠和大鼠发生 I型全身过敏反应 1；另一项肥大细胞脱颗粒的研究表明聚山梨酯 80可以引起大鼠嗜碱性粒细胞性白血病细胞（ RBL-2H3)脱颗粒释放炎症介质， RBL-2H3的细胞组胺的释放量与吐温 80 的含量或浓度有关 2 。刘婷等研究 Beagle犬静脉注射 0.5聚山梨酯 80和含 0.5聚山梨酯 80的鱼腥草注射液后，均出现强烈的类过敏反应，而去聚山梨酯 80的鱼腥草注射液则不诱导类过敏反应，表明鱼腥草注射液的类过敏反应与其助溶剂聚山梨酯 80有关 3。专家说：其实，鱼腥草本身并不会引起过敏反应，但是只要在其中加入 1%助溶剂聚山梨
13、酯 80，马上就会起阳性反应，而加其他的助溶剂则不起反应 。实验证明，引起鱼腥草临床不良反应的主要原因就是随意使用聚山梨酯 80。 1 安丹等，沈阳药科大学学报， 2011， 28（ 4）： 305 2 罗霞等，药物不良反应杂志， 2010， 12(3)： 160 3 刘婷等，中国中药杂志， 2010， 35（ 120)： 1 603注射注射注射注射 剂剂剂剂不 不不不良反 良反良反良反 应和辅料关系密切应和辅料关系密切应和辅料关系密切应和辅料关系密切2016/11/18 大豆磷脂 乳剂体系 蛋黄卵磷脂 乳剂，脂质体 聚山梨酯 80 水性体系 最常用 泊洛沙 姆 188 水性体系 聚氧乙烯 (
14、35)蓖麻油 乳剂，醇体系中国药典 中国药典中国药典中国药典 2015年版收载的供注射用的增溶乳化年版收载的供注射用的增溶乳化年版收载的供注射用的增溶乳化年版收载的供注射用的增溶乳化 剂剂剂剂主流 的体系 : 水性，冻干粉针2016/11/18head2right 主要成分主要成分主要成分主要成分成分成分成分成分 含量含量含量含量12羟硬脂酸与混合聚乙二醇形成的单酯或双酯 约65%游离聚乙二醇 约35%Kolliphor HS 15基本信息基本信息基本信息基本信息进口注册证：进口注册证：进口注册证：进口注册证： F20130001Kolliphor HS 15基本信息基本信息基本信息基本信息进
15、口注册证：进口注册证：进口注册证：进口注册证： F20130001head2right 重要性质重要性质重要性质重要性质性状 室温 下为黄白色糊状物， 30以上为液体 ； 25 以下为固体溶解度 极易溶于水形成澄明溶液，溶于乙醇、异丙醇， 溶解 度随温度升高而降低 。临界胶束浓度（临界胶束浓度（临界胶束浓度（临界胶束浓度（ CMC） ） 约为 约为约为约为 0.03 亲水亲油平衡值（亲水亲油平衡值（亲水亲油平衡值（亲水亲油平衡值（ HLB） ） 14 16PH值 6 7（ 10水溶液）化学稳定性 室温 下在密封容器中稳定期 24月00.10.20.30.40 5 10 15 20 25 30增
16、溶剂的浓度增溶剂的浓度增溶剂的浓度增溶剂的浓度 %药 物 浓 度 药 物 浓 度 药 物 浓 度 药 物 浓 度 %Kolliphor HS 15增溶克霉唑Kolliphor HS 15增溶 17-雌二醇聚山梨酯 80增溶克霉唑聚山梨 酯 80增溶 17-雌二醇Kolliphor HS 15极强的增溶能力极强的增溶能力极强的增溶能力极强的增溶能力2016/11/18Kolliphor HS 15 与参麦注射剂与参麦注射剂与参麦注射剂与参麦注射剂极强的增溶能力降低处方用量极强的增溶能力降低处方用量极强的增溶能力降低处方用量极强的增溶能力降低处方用量增溶剂增溶剂增溶剂增溶剂 浓度浓度浓度浓度灭菌后
17、灭菌后灭菌后灭菌后 冻融实验后冻融实验后冻融实验后冻融实验后pH 溶液性状溶液性状溶液性状溶液性状 粒径粒径粒径粒径 /nm 分散系数分散系数分散系数分散系数 可见异物可见异物可见异物可见异物 粒径粒径粒径粒径 /nm 分散系数分散系数分散系数分散系数HS 150.05% 6.06.1 澄清 37.413.9 0.678 符合规定 53.425.6 1.1760.1% 6.06.1 澄清 29.81.5 0.487 符合规定 52.20.5 0.6670.2% 6.06.1 澄清 13.21.0 0.399 符合规定 13.71.8 0.3790.5% 6.06.1 微浑，冷却后澄清 13.2
18、0.4 0.296 符合规定 12.60.4 0.2641% 6.06.1 浑浊，冷却后澄清 13.10.1 0.188 符合规定 12.10.9 0.228注射用注射用注射用注射用PS800.05% 6.06.1 澄清 85.810.0 0.806 符合规定 631.246.7 0.7100.1% 6.06.1 澄清 61.718.1 0.658 符合规定 74.118.1 1.1010.2% 6.06.1 澄清 11.90.3 0.464 符合规定 43.919.2 0.9070.5% 6.06.1 澄清 11.90.1 0.353 符合规定 13.20.5 0.1551% 6.06.1
19、澄清 10.20.4 0.204 符合规定 9.81.1 0.380祁星星等： 【一种以 Kolliphor HS15为增溶剂的参麦注射液的稳定性和安全性研究 】Chinese Journal of New Drugs 2014,23（ 21）concentration of solubilizer0 1% 2% 5% 10%c on ce nt r at i on of Vi t am in Ap al mi t at e ( mg / ml )0.0.1.2.3.4.5.6Polysorbate 80Kolliphor HS15配制方法一配制方法一配制方法一配制方法一 :于 15 ml离心
20、管中加入 0, 1%, 2%,5%,10%,20%聚山梨酯 80和Kolliphor HS 15水溶液 10 ml,向上述离心管加入过量维生素 A棕榈酸 酯(约 0.2 g),分别 于 37 摇床中振摇 ,于 8 h,48 h,72 h,96 h取出 ,取上层液过 0.22 m膜 ,将过滤液取 20 L进样 ,记录色谱图 .配制方法配制方法配制方法配制方法 二：将维生素 A棕榈酸酯与 Kolliphor HS 15(聚山梨酯 80)混合并加热至 6065，将水加热至同等温度，在充分搅拌下将水加入至上述混合物中1无表面活性剂无表面活性剂无表面活性剂无表面活性剂2/3/4/5 VA:PS80 1:
21、1.5/ 1:2/ 1:3/ 1:46/7/8/9 VA:HS15 1:1.5/ 1:2/ 1:3/ 1:4涂家生教授： 【 Kolliphor HS15在注射剂及口服制剂中的应用与安全性 研究 】配制方法二 , Kolliphor HS15可以增溶 VA棕榈酸酯到 30%.KolliphorHS 15极强的增溶能力配制方法的影响极强的增溶能力配制方法的影响极强的增溶能力配制方法的影响极强的增溶能力配制方法的影响T(h)0 5 10 15 20A Hc on ce nt r at i on ( ug / ml )05101520自自市市市市市参数参数参数参数 自制自制自制自制 沐沐沐 沐舒坦
22、舒坦舒坦舒坦Cmax/gml-1 8.230.81 7.320.53Tmax/h 1.500.12 2.000.18Kel/h-1 0.0350.004 0.0470.006T1/2/h 19.932.23 14.642.65AUC0-24/ ughmL-1 41.704.34 34.523.58AUC0-/ughmL-1 68.176.68 50.444.92MRT/h 25.482.73 19.882.05样品组样品组样品组样品组 ：自制含 Kolliphor HS 15的盐酸氨溴 索口服液 0.3 ml (4 g/100 ml)对照组对照组对照组对照组 ：市售沐舒坦口服液 2 ml (0
23、.6 g/100 ml)涂家生教授： 【 Kolliphor HS15在注射剂及口服制剂中的应用与安全性 研究 】KolliphorHS 15极强的增溶能力提高生物利用度 强的增溶能力提高生物利用度强的增溶能力提高生物利用度强的增溶能力提高生物利用度Kolliphor HS 15安全性好基础研究安全性好基础研究安全性好基础研究安全性好基础研究溶血活性溶血活性溶血活性溶血活性 (%,红细胞溶解红细胞溶解红细胞溶解红细胞溶解 ) 血清组胺水平血清组胺水平血清组胺水平血清组胺水平 (nMol), min0.1% 1% 10% 0 15 60 Kolliphor HS 15 0 1 5 5 220 8
24、聚聚聚 聚山梨酯 山梨酯山梨酯山梨酯 80 1 4 58 3 50,000 247head2right 静脉注射后人红细胞溶血活性与犬血清组胺静脉注射后人红细胞溶血活性与犬血清组胺静脉注射后人红细胞溶血活性与犬血清组胺静脉注射后人红细胞溶血活性与犬血清组胺 水平水平水平水平本品溶血活性低于聚山梨酯 80，血清组胺释放水平更是远低于后者，其引起 生物 过敏的可能性大大降低！Kolliphor HS 15 安全性参麦注射液安全性参麦注射液安全性参麦注射液安全性参麦注射液增溶剂增溶剂增溶剂增溶剂 0.5 % 2 %HS 15 35.51.2 % 75.82.3 %注射用注射用注射用注射用 PS80
25、56.02.5 % 85.11.6 %普通级普通级普通级普通级 PS80 100.00.0 % 1000.0 %Kolliphor HS 15引起的溶血明显低于注射级和普通级吐温800.0%20.0%40.0%60.0%80.0%100.0%0.5% 2.0%HS 15注射用 PS80普通级 PS80祁星星等： 【一种以 Kolliphor HS15为增溶剂的参麦注射液的稳定性和安全性研究 】Chinese Journal of New Drugs 2014,23（ 21）Kolliphor HS 15 安全性参麦注射液安全性参麦注射液安全性参麦注射液安全性参麦注射液0.2% HS15 参麦注射液参麦注射液参麦注射液参麦注射液0.5% PS80参麦注射液参麦注射液参麦注射液参麦注射液0.1% 2.0 0.1 8.10.50.2 5.6 0.5 32.5 160.3 10.4 1.2 53.2 2.50.4 21.8 1.6 63.9 2.30.5 30.2 2.0 83.0 3.1Kolliphor HS 15引起的溶血明显低于注射级和普通级吐温80祁星星等： 【一种以 Kolliphor HS15为增溶剂的参麦注射液的稳定性和安全性研究 】Chinese Journal of New Drugs 2014,23（ 21）
