1、4China Pharmaceuticals2015 年 11 月 5 日 第 24 卷第 21 期Vol 24，No 21，November 5，2015利伐沙班工业化生产合成路线分析戴 川，赵圣轩，林世博，陈宇瑛(成都学院 四川抗菌素工业研究所，四川 成都 610052)摘要: 目的 研究利伐沙班合成工艺，提高利伐沙班的合成产率，得到适合利伐沙班工业化的合成路线 。方法 通过查阅文献和专利，筛选出合成各关键中间体最优路线 。结果与结论 得到一条适用于工业化合成利伐沙班的路线 。该法工艺简单，易于分离，适于工业化生产 。关键词: 利伐沙班; 中间体; 工业化路线中图分类号: TQ460 31
2、; R973+ 2 文献标识码: A 文章编号: 1006 4931(2015)21 0004 05Analysis on the Synthesis of RivaroxabanDai Chuan，Zhao Shengxuan，Lin Shibo，Chen Yuying( Chengdu UniversitySichuan Industrial Institute of Antibiotics，Chengdu，Sichuan，China 610052)Abstract:Objective To study on the synthesis of rivaroxaban to increase
3、 synthesis yield of rivaroxaban and find a route of industrial-ization for the synthetic of rivaroxaban Methods The key intermediate for synthesis by screening out the optimal route from consultingliterature and patents Results and conclusion A route for the industrial synthesis of rivaroxaban was f
4、ound The method has the ad-vantages of simple process，easy separation，and is suitable for industrialized productionKey words:rivaroxaban; intermediates; industrialization route利伐沙班商品名为拜瑞妥 (Xarelto)，是由拜耳和强生公司联合研发的新型口服抗凝药， 2008 年在欧盟和加拿大获上市批准，2009 年在中国获准上市， 2011 年获美国食品药物管理局(FDA)批准上市，临床主要用于预防关节置换术后的静脉血栓
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12、小琴，郭东亮，郭东方，等 介绍中成药板蓝根注射液的不良反应与治疗 J 包头医学， 2001， 25( 2) : 79(收稿日期: 2015 06 17)檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨药学专论 Pharmaceutical Monographs5China Pharmaceuticals2015 年 11 月 5 日 第 24 卷第 21 期Vol 24，No 21，November 5，2015过直接抑制 a 因子达到抗凝作用，有望成为肝素和维生素 K 拮抗药的替代物4。现就利伐沙班及其主要关键中间体的制备方法进行综
13、述，现报道如下 。1 化学结构利伐沙班 (rivaroxaban，化合物 1)是具有高度选择性和竞争性的直接抑制 a 因子的药物，分子式为 C19H18ClN3O5S，相对分子质量为 435 88。利伐沙班含 1 个手性中心，为 S 构型，故合成的关键是中间体的选择与合成 、 唑烷酮环的构建及手性中心的引入 。2 合成路线21 利伐沙班 (化合物 1)文献报道的利伐沙班的合成路线多采用以下 3 种关键中间体为原料 。5 氯 2 酰氯噻吩: 收率普遍较高，可达 36 4%5。但此合成路线常用到有毒的光气进行关环或价格较贵的 4 (4 异氰基氧基苯基 )吗啉基 3 酮，对环境的污染较大，不利于环保
14、，同时 “三废 ”处理也会增加生产成本，故不适合工业化生产 。3 氯 1， 2 丙二醇: 以此为原料，在碳酸钾作用下环合得S 缩水甘油，再通过偶氮二羧酸二乙酯 (DEAD)和三苯基膦作用下经 Mitsunobu 合成 S 缩水甘油邻苯二甲酰亚胺 。此法总收率高达 37 9% ，但 Mitsunobu 反应需要严格无水无氧，操作比较复杂; 同时使用毒性大的试剂三苯基膦，对环境污染较大，且所用试剂 DEAD 较贵 。4 (4 氨基苯基 ) 3 吗啉酮 (中间体 9): 以中间体 9 为原料合成利伐沙班的常用方法6 7: 中间体 9 与 S 缩水甘油邻苯二甲酰亚胺反应生成中间体 10，中间体 10
15、在 N， N 二甲基甲酰胺 (DMF)溶剂中回流发生亲和取代反应，在 N， N 羰基二咪唑(CDI)作用下关环得中间体 11，再用甲醇作溶剂肼胺解得化合物12，最后与 5 氯 2 酰氯噻吩缩合得利伐沙班 。该路线反应原料易得，反应条件温和，操作简便，收率较高，能达到 42 5% ，且后处理方便，更适合工业化生产，因此理论上适合工业化生产的合成路线见，图 1。22 4(4氨基苯基 ) 3吗啉酮目前报道的合成方法多为以下 5 种起始原料 。对氟硝基苯: 按吗啉酮的形成方式，可与吗啉或 3 吗啉酮反应 。在与吗啉反应生成的 4 (4 硝基苯基 ) 3 吗啉用高锰酸钾进行氧化时，将产生多氧化的副产物且
16、难以纯化8 。而与3 吗啉酮在 N 甲基吡咯烷酮 (NMP)和氢化钠作用下得中间体，最后钯碳催化氢化或氯化亚锡还原得化合物 9。该方法的优点是合成路线较短，缺点是原料较贵，且收率不高，不适宜工业化生产9。对硝基苯胺: 虽然反应过程较简单，条件温和，收率高，但会使用到价格较高的原料 5 氯 2， 3 二氢 1 4 二氧己二烯或2 (2 氯乙氧基 )乙酰氯，因此也不适宜工业化生产10 12。对氨基碘代苯: 在碘化亚铜的催化下与 3 吗啉酮，在 N，N 二甲基己二胺溶剂体系中， 110 的条件下经一步化合得中间体 9，收率为 50%。该路线是合成中间体最短的路线，缺点是起始原料价格昂贵，反应收率不高
17、，后处理工艺烦琐13。苯胺: 与 1， 4 二 烷 2 酮在高压釜中 、340 条件下反应，高收率制得 4 苯基 3 吗啉酮，再经硝化和还原得到中间体 9。该法所用原料易得，但苯胺有毒且高温高压下反应不适宜工业化生产14 。溴苯: 用溴苯与乙醇胺反应得 2 苯胺基乙醇，再与氯乙酰氯反应闭环生成 4 苯基 3 吗啉酮，最后经硝化 、还原得到中间体 9，总收率为 32%15。该工艺操作较简便 、条件温和且原料价廉，更适合工业化生产 。因此，以溴苯为原料合成关键中间体 9，并以中间体 9 和中间体 8 为起始原料，是利伐沙班的最佳合成路线，见图 2。图 1 利伐沙班合成路线药学专论 Pharmace
18、utical Monographs6China Pharmaceuticals2015 年 11 月 5 日 第 24 卷第 21 期Vol 24，No 21，November 5，2015图 2 利伐沙班拟合成途径3 拟合成路线优化31 S缩水甘油邻苯二甲酰亚胺( 中间体8)中间体 8 多采用邻苯二甲酰亚胺或其钾盐与 ( S) 环氧氯丙烷进行反应 。其合成的主要问题集中在 Mitsunobu 反应，该反应需要严格无水无氧，操作比较复杂，同时使用毒性大的试剂三苯基膦，对环境污染较大，且所用试剂偶氨二甲酸二乙酯 (DEAD)较贵 。故这步反应还需要进一步优化，才能满足工业化的需求 。以邻苯二甲酰
19、亚胺和 ( S) 环氧氯丙烷为原料: 该方法是以邻苯二甲酰亚胺和 ( S) 环氧氯丙烷为原料，在偶氮二羧酸二乙酯 ( DEAD) 和三苯基膦 ( PH3P) 的存在下，以四氢呋喃作溶剂，在20 25 反应 18 h 制得 。但该反应生成了较多难除去的副产物，且反应收率较低，仅 30% ，纯度仅 60% ，不仅后处理烦琐，且生产成本高 。专利 WO 2007074686 中对其溶剂和相转移催化剂进行改良，使用叔丁醇钾和三正丁基铵的情况下，在异丙醇中反应 24 h制备的方法 。但该反应在实际试验中收率仅为 30% ，最高收率仅为 36% ，纯度为 80% ，工业化生产成本较高 。以异丙醇作溶剂，将
20、叔丁醇钾改为碳酸钾，且反应温度温和，试验产率能达到 60%16。以邻苯二甲酰亚胺钾盐和 ( S) 环氧氯丙烷为原料 : 以钾盐为原料时常使用专利 EP1403267 中公开的邻苯二甲酰亚胺钾，在苄基三甲基氯化铵和 ( S) 环氧氯丙烷于异丙醇溶剂中搅拌反应46 h 后，蒸干溶剂，水洗，加入乙酸乙酯和正己烷重结晶得中间体 8。但该反应实际试验中收率较低，仅为 30% ，纯度约为 70%。中国专利 CN 102311400 A 中，施凯翔等将以上方法的相转移催化剂苄基三甲基氯化铵改为四丁基溴化铵，同样以异丙醇为溶剂，中间体 8 产率可达 88% ，光学纯度为 98 3%。武永财等在专利 CN103
21、382200 A 中公开的制备方法在实施例 3 中继续对以上反应进行了改良，同样以异丙醇作溶剂，四丁基溴化铵作催化剂，但加入了催化量的碘化钾，并延长在 28 温度条件下反应时间至 72 h，经抽滤，水洗，干燥，最后得固体，收率 94 5% ，纯度 92%。邻苯二甲酰亚胺及其钾盐与环氧氯丙烷 : 参考文献 17中，以亚胺为原料，加入 R型环氧氯丙烷，并以苄基三甲基氯化铵为相转移催化剂，在 40 下搅拌 24 h，最后再滴加叔丁醇钾在 20 中反应 3 h 得到 R 缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的产率为 89% ，化学纯度为 96%。还有，专利 US 6875875 B2 中，所叙述的类似以上反应，最后
22、得到 R 缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的产率为 90% ，光学纯度为 98%。综合所有文献与专利，最优选的是专利 CN 103382200 A 中公开的制备方法，其中产品收率为 94 5% ，纯度为 92% ; 不考虑合成中的手性问题时，合成缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的产率高达85% 以上 。32 中间体 9用溴苯与乙醇胺反应得到 2 苯胺基乙醇，再与氯乙酰氯反应闭环生成 4 苯基 3 吗啉酮，然后经硝化 、还原得到中间体9，总收率为 32%15。Miki 等18的中间体 9 产率高达 37%。吴翔等19报道的产率可高达 44%。但在实际操作过程中后处理麻烦，不易纯化 。除了上述方法， Miki 等18
23、还提到在溴苯上先引入硝基来合成中间体 9，即用溴苯先经硝化得对硝基溴苯，再与乙醇胺反应制得 2 (4 硝基苯胺基 )乙醇，后与氯乙酰氯反应闭环得到中间体 6，最后还原得化合物 1。此路线的优点在于，先引入吸电子的硝基，后续亲核取代反应中溴更易离去且中间体 3 和 4 都是固体，易于分离 、纯化，且总收率达 47%。王国华20进行重复性试验无法得到中间体 9。谭祖磊21也采用到此方法，但最后一步无法成环 。分析得知，先引入硝基使用氢氧化钠在最后一步成环未得到中间体 9，全部水解为 2 (4 硝基苯氨基 )乙醇，可能是使用的碱太强的缘故，可以尝试采用较弱的碱进行关环 。也有可能是硝基吸电子作用太强
24、导致无法成环; 可先将中间体 4 还原再与氯乙酰氯反应闭环22，抑或防止还原后氨基的不稳定再在还原后对氨基进行 Boc 保护再与氯乙酰氯反应闭环，强酸去 Boc 保护得中间体 923，合成总产率高达 54%。以上 2 种方法还原硝基均用到催化量的钯碳，其产率高，易纯化，较适合工业化生产，实际操作过本栏目由协 办重庆赢英康医疗器械有限公司药学专论 Pharmaceutical Monographs7China Pharmaceuticals2015 年 11 月 5 日 第 24 卷第 21 期Vol 24，No 21，November 5，2015图 3 中间体 9 的合成路线程中还可尝试其他
25、方法对硝基进行还原 。故对中间体 9 的合成路线宜采用中间体 4 在 Boc 酸酐存在下经 10% Pd /C 催化氢化，还原硝基的同时可用 Boc 保护氨基，再与过量氯乙酰氯反应并在 35% 氢氧化钠溶液下进行环合得4 (4 叔丁氧羰基氨基 )苯基 3 吗啉酮，再经浓盐酸脱除叔丁氧羰基保护基得中间体 923 (图 3) 。该法原料易得，反应条件温和，后处理简便，收率较高，适合放大制备，总收率约为 53%。33 中间体 10在欧洲专利 WO2008052671 (A2) 中提到，加入中间体 9 和中间体 8 在乙醇 水 ( V V =9 1)中升温回流 14 h; 过滤，滤饼多次用乙醚洗涤;
26、母液减压浓缩，再加入中间体 8 和乙醇 水 ( V V = 9 1)升温回流 13 h，过滤，滤饼用乙醚洗涤，母液减压浓缩 、干燥得到白色固体，收率为 92% (以中间体 9 计 )。何洪光等24报道，采用方法同欧洲专利 WO2008052671 (A2)一致，得到产率也为 92%。最优选是袁静等6报道，同以上最主要的区别就是将洗涤液乙醚变成乙醇，收率为 93 23% (以中间体 9 计 )。34 中间体 11在欧洲专利 WO2012041263A2 的 Example 5 中提到，中间体10，包含 0 3% 异构体，在四氢呋喃 、CDI 混合的条件下将温度升高至沸腾，搅拌回流反应 4 h，得
27、白色悬浮液; 冷却至 15 ，搅拌1 5 h，析出的固体再用 50 mL 冷却的四氢呋喃洗涤，产物在 60 真空干燥箱中干燥得到产品，产率为 90 % ，光学纯度为 99 98% ，化学纯度为 97 5%。专利 WO2005068456A1 得到的产品产率为97 9%。虽此反应产率较高，但因用到大量甲苯，不予优先考虑 。最优选的是袁静等6报道的方法，加入了催化剂量 4 二甲氨基吡啶 (DMAP)。中间体 10 与 N， N 二甲基甲酰胺 、CDI 和催化剂量的 DMAP，升温 100 搅拌， TLC 监控反应进程， 6 h 反应完全 。其收率为 91 13% (以中间体 10 计 )。35 中
28、间体 12关于中间体 12 的合成，大多以肼去取代邻位二甲酰亚胺，再用乙酸酐酰化得到产品 。欧洲专利 WO 2012032533A2 中提到，在甲醇和水合肼溶液中加入中间体 11，加热至回流温度反应 1 h 再冷却至室温，反应完成后，加水并用二氯甲烷提取，旋干后的固体再用水洗，蒸馏得到中间体 12，产率为 72 3%。文献中最优选的方法是欧洲专利 WO2012035057A，用甲胺并非肼，加入部分乙醇，且用盐酸对 pH 进行了控制 。其最后的产品产率为 86 5% (以中间体 11 计 )。36 利伐沙班 (化合物 1)在专利 CN 102786516 A 中，先合成 5 氯噻吩 2 甲酰氯，
29、再与中间体 12 在 Na2CO3搅拌下反应，过滤，滤饼用水及丙酮洗涤，再经过乙酸重结晶，得白色固体，利伐沙班收率为 94% ，总产率为 87 5% ，但会使用到甲苯，也不优先考虑 。在欧洲专利 WO2012035057 (A2)中，在中间体 12 的硫酸盐(2 1)溶液加入水和丙酮混合，冷却至 5 10 ，保持此温度逐滴加入 N， N 二异丙基乙胺，用丙酮的冲洗瓶壁，再在此温度下向反应液中加入溶解于甲苯的 5 氯 2 酰氯噻吩; 逐滴加入期间大量的物质析出，再用甲苯冲洗瓶壁，加热至 20 25 ，并在此温度下搅拌 1 h，得到乳白色的悬浊液，加入丙酮，然后再加热至 45 50 ，搅拌 30
30、min; 冷却至 20 25 ，搅拌 1 h，再将悬浮液过滤并用丙酮洗涤 2 次，得到湿的粗品，干燥后得到白色固体，产率为 97 9%。在另 1 篇欧洲专利报道中，中间体 12 的盐酸化合物加入水和丙酮，然后再保持温度 10 的条件下加入溶解于水的碳酸钾; 控制温度在 8 12 ，加入 5 氯 2 酰氯噻吩(30% 甲苯 )，再加入甲苯; 反应混合后升温至 50 ，加入丙酮，混合液再于 50 53 加热 30 min; 冷却至 26 ，沉淀物被萃取，并用水和丙酮洗涤，得到包含溶剂的粗品 (水分测定含 24 3% )，相当于计算出干燥产品的产率高达 98 7%。其中最优选的方法是欧洲专利 WO2
31、012159992A1，在 Example 8 中进行了 3 个对比试验，产率分别为 96% ， 100% ， 90% ，与上述文献所提及反应最大的区别在于加入了三乙胺且用四氢呋喃作溶剂 。综上所述，利伐沙班的最佳合成路线见图 1，较适于工业化生产 。参考文献:1 Gulseth MP， Michaud J， Nutescu EA Rivaroxaban: an oral direct inhibitorof factor XaJ American Journal of Health System Pharmacy， 2008，65(16): 1 520 1 5292 Lassen MR， A
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39、 concise synthet-ic route to enantiopure Linezolid from (S) epichlorohydrinJ DerPharma Chemica， 2011， 3: 168 17518 Miki Y， Mikami M 1 amido 3 (2 hydroxyphenoxy) 2 propanolderivatives and a process for preparing 2 amidomethyl 1， 4 benzodi-oxane derivatives: U S Patent 7， 368， 608P 2008 05 0619 吴 翔，高伟
40、雪，田 果，等 利伐沙班中间体 4 (4 氨基苯基 ) 3 吗啉酮的合成 J 天津理工大学学报， 2013， 29(3): 42 4420 王国华 抗凝血新药利伐沙班中间体 4 (4 氨基苯基 ) 3 吗啉酮合成工艺研究 D 广州: 广东药学院， 200921 谭祖磊 抗凝血药利伐沙班合成研究进展 J 中国医药技术经济与管理， 2013(6): 56 5922 孙炳峰，林国强 4 (4 氨基苯基 ) 3 吗啉酮中间体酰胺 、合成方法和用途: CN， 102320988AP 2012 01 1823 孙炳峰，林国强 4 (4 氨基苯基 ) 3 吗啉酮中间体酰胺 、合成方法和用途: 上海， CN1
41、02320988AP 2012 01 1824 何洪光，桑志培，宋窈瑶，等 4 (4 氨基苯基 ) 3 吗啉酮的制备 J 中国医药工业杂志， 2014， 45(2): 110 112(收稿日期: 2014 12 11; 修回日期: 2015 03 24)天麻提取物灌胃给予大鼠后入血成分研究魏雅蕾，蔡 伟，张志超，杨玉琴，李广雷，昶国平，刘博 ，张宏桂( 北京中医药大学中药学院，北京100102)摘要: 目的 确证天麻入血成分信息 。方法 大鼠禁食 12 h，灌胃给药，给药量为 2 mL /100 g，固相萃取 (SPE)法进行血浆处理，运用HPLC LTQ Orbitrap MS 法对进入大鼠
42、血液的天麻化学成分进行检测 。结果 共检测到 10 种入血成分 。结论 除了天麻苷，天麻中还有对羟基苯甲醛 、3， 4 二羟基苯甲醛 、p ethoxymethylphenyl 1 O glucopyranoside、羟基苄基 1 O D 吡喃葡萄糖 、邻苯二甲酸二甲酯 、4， 4 二羟基二苄基醚 、4， 4 二羟基二苯基甲烷 、天麻醚苷 、2 乙氧基 4 甲基苯酚进入血液，均为酚性化合物及其苷类 。关键词: 天麻; 化学成分; HPLC LTQ Orbitrap MS; 碎片离子中图分类号: R285 5; R282 71 文献标识码: A 文章编号: 1006 4931(2015)21 0
43、008 03Constituents in Rat Plasma after Oral Administration of the Extract of Gastrodia Elata BlWei Yalei，Cai Wei，Zhang Zhichao，Yang Yuqin，Li Guanglei，Chang Guoping，Liu Boxuan，Zhang Honggui(College of Chinese Medicine，Beijing University of Traditional Chinese Medicine，Beijing，China 100102)Abstract: O
44、bjective To obtain the constituents of Gastrodia elata Bl in rat plasma Methods The rats were fasted 12 h beforeadministration，and the orally dose was 2 mL /100 g The plasma samples were pre treated with C18 solid phase extraction(SPE)method The constituents in rat plasma were analyzed by HPLC LTQ O
45、rbitrap MS Results A total of 10 constituents were detectedConclusion In addition to gastrodin，3，4 dihydroxybenz aldehyde，p hydroxybenzaldehyde，dimethyl phthalate，gastrodeoside，2 ethoxy 4 methylphenol，p ethoxymethylphenyl 1 O glucopyranoside，4 hydroxybenzyl D glucopyranoside，4，4 dihydroxydibenzyleth
46、er and 4，4 dihydroxydibenzyl methane are into blood as well，they are phenolic compounds and glycosidesKey words: Gastrodia elata Bl ; constituent; HPLC LTQ Orbitrap MS; fragment ions天麻 Gastrodia elata Bl 为兰科植物天麻的干燥块茎，又名赤 箭 、定风草等，主产于我国西南地区1 3，其性味甘平，归肝经，具檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨药物研究 Drug
