1、中国药物警戒第 13 卷第 2 期 2016 年 2 月 February,2016,Vol.13,No.298中图分类号 : R994.11; R979.1 文献标识码 : A 文章编号 : 1672-8629(2016)02 -0098-0582 例吉非替尼不良反应的文献分析夏惠红 （辽宁省朝阳市中心医院 , 辽宁 朝阳 122000）摘要 : 目的 分析吉非替尼致药品不良反应（ADR）相关规律和特点 , 发现吉非替尼使用风险点 , 为临床合理用药提供参照。 方法 以“吉非替尼”、“不良反应”、“致”、“gefitinib”等为检索词 , 检索中国期刊网全文数据库、维普中文期刊全文数据库
2、, 按纳入、排除标准共纳入 57 篇文献 , 并进行整理和分析。 结果 共提取 82 例病例 , 累及系统 -器官主要为胃肠系统损害、皮肤及其附件损害、呼吸系统损害等 , 不良反应以腹泻、痤疮样皮疹咳嗽、间质性肺炎等最为常见 , 严重可致死亡 ; 病例多为男性中老年患者。 结论 重视吉非替尼在抗癌治疗中的不良反应 , 加强老年肺癌患者的用药监测 , 防范严重和罕见的不良反应发生。关键词 : 吉非替尼 ; 药品不良反应 ; 文献分析Literature Analysis of 82 Cases of Adverse Drug Reactions Induced by GefitinibXIA H
3、ui-hong ( Liaoning Chaoyang Central Hospital, Liaoning Chaoyang 100020, China)Abstract: Objective To investigate the characteristics and mechanism of adverse reactions induced by gefitinib, and to find its risk factors and provide technical support for safe and rational use of the drugs in clinic. M
4、ethods “Gefitinib”, “adverse reaction” and “caused by” were used as key words to retrieve articles in CNKI and VIP database. 57 literatures which met the inclusion and exclusion criteria were extracted and analyzed. Results There were 82 cases of ADR in literatures, which mainly involved the gastroi
5、ntestinal system, skin and appendages, respiratory system. Diarrhea, acne-like rash, cough, interstitial pneumonia were most common and some cases were serious even to death. The majority cases were senile male patients. Conclusion It is important to pay attention to the adverse reactions caused by
6、gefitinib, especially to strengthen post-marketing surveillance for elderly lung cancer patients, so as to prevent severe and rare adverse drug reactions.Key words: gefitinib; adverse drug reaction; literature analysis吉非替尼（gifitinib）又称 ZD1839, 商品名易瑞沙（Iressa）, 是第一个可口服的、选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR）抑制剂。吉非替尼的
7、作用机制与传统的细胞毒性化疗药不同 , 它通过阻滞肿瘤细胞增殖过程的 EGFR 信号转导途径而发挥疗效 , 主要治疗非小细胞肺癌的晚期患者 , 尤其是腺癌、无吸烟史的患者 , 是一种靶向药1。自吉非替尼于 2004 年在我国上市以来 ,其不良反应的病例报道也日趋增多 , 主要不良反应有痤疮样皮疹、恶心呕吐、间质性肺炎等2。本文通过检索20042015 年国内医药学术期刊有关吉非替尼致不良反应的相关报道 , 对其在使用过程中发生的不良反应进行统计分析 , 为临床安全合理用药提供参考。1 资料和方法1.1 文献收集方法通过检索中国期刊网全文数据库（CNKI）、维普中文期刊全文数据库（2004201
8、5 年）, 以“吉非替尼”、“不良反应”、“致”、“gefitinib”等为关键词进行检索 ,查阅相关文献,追溯原始文献,收集完整病例进行分析。1.2 纳入排除标准纳入标准 : 干预措施为吉非替尼的文献 , 研究类型包括病例对照研究、个案分析、联合用药、综述分析、疗效分析。排除标准 : 基础实验研究 , 病例报告陈述不全或描述不清 ; 重复和二次文献研究 ; 病例明确无不良反应发生 ; 国家药品不良反应监测系统数据库分析。1.3 统计方法将吉非替尼所致不良反应涉及的患者性别、年龄、原患疾病、用药量、用药时间、不良反应表现、发生时间、不良反应结果等数据进行分类统计分析。2 结果共检出文献 104
9、 篇 , 阅读标题和摘要逐一筛选 , 病例完整符合要求文献 57 篇3-59, 共提取病例 82 例。2.1 性别与年龄分布82例吉非替尼致不良反应病例中,男性53例（64.63%）, 女性 29 例（35.37%）; 年龄最小者 38 岁 ,最大者 88 岁 , 其中 4560 岁年龄段病例居首位有 40 例 ,作者简介 : 夏惠红 , 女 , 本科 , 副主任药师 , 临床药学。E-mail: 中国药物警戒第 13 卷第 2 期 2016 年 2 月 February,2016,Vol.13,No.299占 48.78%; 其次为 6170 岁 , 占 28.05%（表 1）。表 1 吉非
10、替尼不良反应病例的年龄分布年龄 /y 例数 /n 构成比 /%045 3 3.664560 40 48.786170 23 28.057180 12 14.6381 4 4.88合计 82 100.002.2 原患疾病82 例病例中 , 原患疾病主要为晚期或因化疗失败的晚期非小细胞肺癌患者 , 其中肺腺癌比例最多 , 有 55 例（67.07%）、肺鳞癌 16 例（19.51%）、细支气管肺泡癌 5例（6.10%）、肺大细胞癌 3 例（3.66%）、胰腺体尾部癌2例（2.44%）、右肾透明细胞癌肺肝转移1例（1.22%）（表 2）。表 2 吉非替尼致不良反应患者原患疾病情况原患疾病 例数 /n
11、 构成比 /%肺腺癌 55 67.07肺鳞癌 16 19.51细支气管肺泡癌 5 6.10肺大细胞癌 3 3.66胰腺体尾部癌 2 2.44右肾透明细胞癌肺肝转移 1 1.22合计 82 100.002.3 不良反应发生时间82 例病例中 , 首次出现 ADR 的时间最短为服药后2 d, 最长为服药后 148 d, 其中在给药后 27 d 内发生不良反应的病例（35.37%）占多数（表 3）。表 3 吉非替尼致不良反应发生时间时间 /d 例数 /n 构成比 /%27 29 35.37814 12 14.631530 16 19.513160 9 10.9860 10 12.20不详 6 7.3
12、2合计 82 100.002.4 不良反应累及的系统 - 器官及临床表现在 82 例病例中 , 包含不良反应表现 136 例次 , 主要累及器官-系统为皮肤及其附件、呼吸系统、胃肠系统等,最常见的不良反应表现为腹泻、痤疮样皮疹、咳嗽、间质性肺炎等（表 4）。表 4 吉非替尼致不良反应的主要临床表现情况不良反应分类 主要临床表现（例次 /n） 例次 /n 构成比 /%皮肤及其附件损害痤疮样皮疹（14）、瘙痒（6）、干糙（4）、皮肤发红（3）、全身性皮疹（3）、胸部脓疱性皮疹（2）、趾甲皱裂（2）、脱屑（2）、甲沟炎（1）37 27.21呼吸系统损害 咳嗽（12）、间质性肺炎（8）、胸闷（7）、咯
13、血（3）、鼻黏膜充血性水肿（2）、肺损伤（1）33 24.26胃肠系统损害 腹泻（19）、食欲不振（3）、恶心（3）、呕吐（2）、口腔溃疡（2）、麻痹性肠梗阻（2）31 22.79肝胆系统损害 转氨酶升高（11）11 8.08全身性损害 乏力（4）、体重下降（2）、过敏反应（2）、肢冷无汗（1）9 6.62神经和精神系统损害头痛（2）、幻听（2）、幻视（1）、精神错乱（1）、意识障碍（1）7 5.15心血管系统损害心悸（2）、急性心肌梗死（1）、心动过缓（1）、4 2.94血液系统损害 鼻出血（1）、红细胞下降（1）2 1.47泌尿系统 出血性膀胱炎（1）1 0.74生殖系统 阴道出血（1）1
14、 0.74合计 136 100.00注 : 1 例病例可能发生两例次或多例次不良反应 , 故例次大于例数。2.5 联合用药文献病例中有吉非替尼与贝伐珠单抗联合应用 , 出现的不良反应为口腔溃疡及皮疹等 , 贝伐珠单抗本身作用为抑制血管内皮组织生长 , 因此吉非替尼与贝伐珠单抗均会引起皮疹和皮肤黏膜损害等不良反应 , 临床应避免联用14。文献另有 2 例序贯使用吉非替尼、厄洛替尼患者 , 两类药物均有皮肤及附件系统、呼吸系统不良反应的发生, 1例出现甲沟炎及皮疹, 1例出现间质性肺炎,其 ADR 的出现可能会与两者的协同作用相关 , 临床应关注吉非替尼、厄洛替尼序贯使用出现的不良反应。2.6 不
15、良反应转归获得的 82 例吉非替尼致不良反应病例中有 9 例死亡。有 11 例患者诱发间质性肺炎 , 经抗感染并给予糖皮质激素等治疗,恢复4例,抢救无效死于呼吸衰竭7例。另 2 例为严重腹泻患者 , 停药后给予止泻治疗 , 后病情加重最终发展为死亡。1 例甲沟炎在减量后甲根部分切除,药物治疗后恢复。出现的严重皮疹患者一般经停药、减药等处理逐渐好转 , 其余病例经对症治疗后恢复。此外 , 因 ADR 减量服用 5 例 , 终止治疗 21 例。中国药物警戒第 13 卷第 2 期 2016 年 2 月 February,2016,Vol.13,No.21003 讨论3.1 性别与年龄在 82 例病例
16、中男性患者 53 例 , 女性患者 29 例 , 男性病例数多于女性,男性肺癌患者较多可能是原因之一。本调查中 82 例均为 40 岁以上的中老年人 , 其中 4560岁年龄段患者最多 , 占 48.78%, 从整体年龄结构看 , 主要发生在 5070 岁 , 与该年龄段发病率高 , 用药机会多有关 , 也可能与肺癌临床选用治疗方案有关。3.2 原患疾病与发生时间在肺癌的治疗中吉非替尼公认为最成功的靶向药物之一。原患疾病主要为晚期非小细胞肺癌患者 , 其中肺腺癌比例最多。据文献病例 , 吉非替尼不良反应最快出现在用药后 23 d 内 , 最迟用药 2 年后出现22。本研究为回顾性分析 , 没有
17、吉非替尼使用人群的使用量 , 因此难以推断吉非替尼 ADR 的发生率 , 但从文献病例的发生时间段看 , 69.5% 的不良反应出现在用药 30 d 内。3.3 ADR 累及系统 - 器官及临床表现吉非替尼引起的 ADR 可累及全身多个系统。其多见的 ADR 为痤疮样皮疹、腹泻、转氨酶升高和间质性肺炎2。其中消化系统发生的不良反应最多 , 主要为腹泻症状,腹泻为剂量限制毒性,一般患者能耐受,无须停药。个别严重的腹泻患者 , 可通过对症治疗得到解决 , 多数患者经对症处理可继续用药。其次为皮肤及附件 ADR,这在药品说明书中提及较多 , 一般出现在服药后 1 个月内 , 其临床表现主要有瘙痒、趾
18、甲皱裂、干糙、脱屑等。可用常规的抗过敏药如氯雷他定等加维生素 C 处理。有研究表明皮疹患者近期疗效较好23。呼吸系统不良反应也较为突出 , 表现在咳嗽、胸闷等。3.4 严重 ADR 表现严重 ADR 包括急性肺损伤、间质性肺炎、急性肾功能衰竭、严重腹泻、急性心肌梗死等。有些严重不良反应危险程度极高 , 临床医务人员应引起重视。严重 ADR病例中有间质性肺炎 , 且有 7 例患者因此死亡 , 因此应引起临床的注意。4 建议4.1 皮肤反应患者出现的痤疮样皮疹、皮肤干燥等皮肤反应应采取一些防护措施 , 如 : 涂抹一些护肤润肤霜 , 衣着方面注意接触皮肤材质及注意皮肤通透 , 强烈阳光下避免直晒
19、, 必要时可涂抹一些抗组胺或激素类软膏60。皮肤出现瘙痒等应注意避免用力抓挠 , 防止皮肤感染发生。当出现较为严重的皮肤毒性反应时 , 由于皮肤失去正常屏障作用 , 容易并发感染 , 应考虑停药。4.2 胃肠系统反应出现腹泻等胃肠系统反应应清淡饮食 , 多食易消化食物 , 同时避免进食胃肠刺激性食物并注意休息 , 严重腹泻使用止泻药物如易蒙停等 , 必要时及时就医给予静脉补液 , 补充电解质及营养治疗 , 防止脱水和电解质紊乱61。4.3 呼吸系统反应关注吉非替尼用药引起的间质性肺炎 , 临床在使用时注意 : 辨别高危人群。有研究显示 , 间质性肺炎的发生与性别、吸烟史及既往病史密切相关 ,
20、男性有吸烟史患者更易诱发间质性肺炎 , 在治疗前应考虑这些高危因素 , 有助于减少其危险性。早期发现。在吉非替尼化疗期间应密切观察 , 出现气短、咳嗽或进行性加重呼吸困难及时进行影像检查 , 以排除急性间质性肺炎可能35。有研究表明 CT 表现先于临床症状62。确诊后应及时停药。早期发现间质性肺炎 , 应及时治疗 , 临床一般给予糖皮质激素治疗 , 在治疗时要足量 , 不要因担心激素的副作用而不敢足量使用错过最佳治疗时机。及时纠正低氧血症63。发现低氧血症及时纠正 , 避免由于低氧血症持续时间过长导致肺不可逆性损伤。参考文献 :1 常涛 , 梅丹 , 张力 , 等 . 新型抗肿瘤药物吉非替尼
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