1、国匪L整堂盘查!Q!生!旦箜丝鲞筮!翅堡!旦堕璺堕：!型!Q!：y世：丝：!垫：!儿童迁延性细菌性支气管炎诊治进展李银(综述)谢晓虹刘恩梅(审校)【摘要】迁延性细菌性支气管炎(protracted bacterial bronchitis，PBB)是幼儿及学龄前儿童慢性咳嗽的常见原因。其以湿性咳嗽4周为主要临床表现，但缺乏提示其它慢性咳嗽病因的特异性症状及体征，胸部影像学一般缺乏特异性改变，支气管镜下可见气道内膜呈慢性化脓性炎症改变，支气管肺泡灌洗液中中性粒细胞比例明显升高，通常2周合理口服抗感染治疗(常为阿莫西林克拉维酸钾)咳嗽可缓解。目前国内JbJL,科医师对PBB认识尚不足，常将其误诊为
2、哮喘。该文就其病原学、发病机制、临床表现及诊治、预后作一综述。【关键词】细菌性支气管炎；慢性咳嗽；JL童基金项目：国家临床重点专科2011873Protracted bacterial bronchitis ofchildren L跏，Xiaohong，“EnmeiDepartment ofRespiratory，Chil-drenJ Hospital Affiliated to Chongqing Medical Un&ersi砂，Chongqing Key laboratory of Pediatrics，Chongqing40DDj辱China【Abstract】Protracted b
3、acterial bronchitis(PBB)is a common cause of children chronic cough，especially in those aged l一6 yearsIt is defined by the presence of persistent wet cough for longer than 4 weeks，butlacks of symptoms or signs of other alternative diagnosis of chronic coughIt shows a normal or near-normalchest radio
4、graph。a intense neutrophilia in bronchoalveolar lavage fluid(BALF)，and a chronic purulent bronchitis under bronchochoscopy。and usually resolves after twoweek course of appropriate oral antibiotic(usuallyamoxicilhnclavulanatc)So far，PBB hasnt been funy recognized by most pediatricians，and often been
5、un-recognised or misdiagnosed as asthmaIn this paper，pathogenems，diagnosis and treatment ale reviewed【Key words】 Bacterial bronchitis：Chronic cough；ChildrenFund program：State Key Clinical Specialty 201 1873儿童慢性咳嗽指以咳嗽为主要或唯一的临床表现，病程4周且胸部x线末见明显异常的咳嗽，是儿科门诊常见的就诊原因之一。研究数据显示一次慢性咳嗽病程中患儿平均就诊次数可高达6次u o，对儿童日常生
6、活影响颇大，造成家长高度焦虑。中国儿童慢性咳嗽常见病因为咳嗽变异性哮喘、上气道咳嗽综合征、呼吸道感染后咳嗽等，而近年来国外多项慢性咳嗽调查结果均提示迁延性细菌性支气管炎(protracted bacterial bronchitis，PBB)是儿童慢性咳嗽的重要病因，高达42拉-3，且其中5970PBB曾被误诊为咳嗽变异性哮喘并接受抗哮喘药物治疗H5。该诊断目前已被纳入澳大利亚、英国的儿童慢性咳嗽指南哺一7】，在中国儿童慢性咳嗽诊治指南(2013年)中亦提及相关诊断线索捧J，但国内广大临床儿科医师对其认识尚不足，相关临床研究甚少，现对PBB的病原学、发病机制、临床表现及诊治、DOI：10376
7、0cmajissn16734408201705011作者单位：400014重庆医科大学附属儿童医院呼吸中心儿科学重庆市重点实验室通信作者：刘恩梅，Email：emliul86hotmailcom综述预后总结如下。1病原学国外研究示PBB常见病原为流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎链球菌及金黄色葡萄球菌，其中流感嗜血杆菌(尤其是未分型流感嗜血杆菌)高达4781【4，914，而国内研究则以肺炎链球菌最为多见，其次为副流感嗜血杆菌或流感嗜血杆菌151 81。不同地区常见病原菌种类不同，可能与地域差异、抗生素使用习惯、疫苗接种情况、实验室检测方法不同等相关。病毒或肺炎支原体、肺炎衣原体等特殊病原是否参与P
8、BB病理过程尚未明确，但这些病原所致呼吸道感染可能诱发PBB。临床研究发现PBB患儿支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)腺病毒PCR阳性率明显高于其他慢性呼吸道疾病儿童(38VS 9，OR=63，95a 21191)，而其余病毒(呼吸道合胞病毒、偏肺病毒、流感病毒、副流感病毒)组间检出情况差异则无统计学意义【111。2发病机制PBB发病与支气管(无累及呼吸性细支气管、万方数据肺泡)的持续细菌感染、气道生物被膜形成以及气道高分泌和(或)纤毛黏液清除功能异常有关。生物被膜形成则可增加细菌对上皮细胞的黏附力及对营养物质的摄取能力，同时减弱了抗生素的渗
9、透力，使细菌不易被清除9|，而持续的细菌感染则使气道表面纤毛结构、功能受损，黏液清除功能障碍、分泌物淤滞，为细菌提供了有利生存环境，由此形成恶性循环，使病程迁延。目前认为有以下具体机制共同参与PBB发病。21 中性粒细胞性炎症反应研究发现PBB气道炎症以中性粒细胞浸润为主，且由几一1B信号通路介导。BALF细胞计数显示中性粒细胞比例明显升高p一015珈】，且高于其他慢性呼吸道感染疾病，相关炎症介质水平亦明显升高以1|，如IL-8、基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)、m一1B、仅一防御素。其中也一8可趋化并激活中性粒细胞，促进其溶酶体酶活性及吞
10、噬作用，使胞浆中MMP-9分泌，MMP-9则通过降解和重塑细胞外基质参与气道重建过程，并通过分解几一8的氨基酸肽使其趋化活性增加10倍，由此形成了正反馈循环使炎症效应成倍扩大。在频繁复发PBB病例中IL一1B通路中的泛素连接酶pellino一1及通路下游白介素受体相关激酶-2(interleukin receptorassociated kinase-2，IRAK一2)基因表达明显上调旧1l，若能进一步明确其特异性，二者或可成为PBB的预后监测指标。22固有免疫激活对PBB患儿BALF进行检测发现其固有免疫模式识别受体，即Toll样受体-2(tolllike receptor-2，TLR2)和
11、TLR4的mRNA表达增多汹盈，且人防御素2(human Bdefensin 2，h13D2)、甘露糖结合凝集素(mannose-binding lectin，MBL)水平明显升高口3|，提示其存在固有免疫的激活。临床中发现PBB患儿较正常儿童更易有反复呼吸道感染倾向，提示其发病可能与机体免疫功能异常相关，但目前相关研究中的免疫功能检测如血清免疫球蛋白(kA、IgM、IgG、IgE)水平测定以及淋巴细胞亚群分类计数等l，18 J，均未发现可明确提示免疫缺陷证据。23肺泡巨噬细胞胞葬作用下降研究发现在PBB患儿中，存在与支气管扩张患儿类似的吞噬细胞胞葬作用(efferocytosis)下降现象，
12、即肺泡巨噬细胞吞噬凋亡细胞(主要是中性粒细胞)及未分型流感嗜血杆菌的能力下降硒J。因未被及时清除的凋亡细胞在促炎介质作用下可发生二次破坏，使炎症反应、组织损伤迁延持续瞄，推测胞葬作用下降亦可能参与了PBB的病理过程。3临床表现PBB以幼儿及学龄前期儿童多见。主要表现为持续性湿性咳嗽，改变体位后明显，部分患儿可伴喘息(可高达606一750)，肺部查体可闻及较粗痰响或湿哕音。全身症状轻微或缺乏，无杵状指、发绀、继发性胸廓畸形等提示其他慢性肺疾病的体征9，15-is。PBB胸部影像学多无特异性改变，部分患儿胸片可见肺纹理增多、增粗15。1 8|，高分辨CT则常显示支气管壁增厚和(或)疑似支气管扩张5
13、，1827。影像学虽缺乏特异性，但有助于与其他慢性湿性咳嗽疾病(异物吸人、囊性纤维化等)相鉴别。若行支气管镜检查，镜下可见支气管内膜呈苍白、水肿的慢性炎症改变，伴较多分泌物，且常为化脓性，部分患儿镜下可见支气管软化或狭窄等气道畸形10。11。4诊断标准Chang等3基于对临床病例的观察，于2006年提出PBB的病原学诊断标准，但因多数儿童不能自行咳出足量痰液以获取可靠病原学证据，且对每个疑诊患儿行支气管镜检查脱离临床实际，进而提出临床诊断标准哺，并提出了难治性PBB、反复发作性PBB的概念增加其临床适用度，具体见表1。表1 PBB诊断标准诊断 诊断标准1基于微生物学的诊也慢性湿性咳嗽(4周)；
14、断标准9| b下气道感染证据：痰液或BALF细菌培养阳性，且定量培养104CFUml；c2周合理口服抗感染治疗(常为阿莫西林克拉维酸钾)咳嗽可缓解。2基于临床的诊断标轧慢性湿性咳嗽(4周)；准6 b缺乏提示其它慢性湿性咳嗽病因的特异性症状、体征o；c2周合理IZI服抗感染治疗(常为阿奠西林克拉维酸钾)咳嗽可缓解。3难治性PBB 满足1或2中a、b两条标准，但需4周抗感染治疗咳嗽才可缓解。4反复发作性PBB PBB反复发作(3次年)。特异性慢性咳嗽症状体征：胸痛、可疑异物吸入史、咯血、生长发育迟缓、喂养困难、心脏或神经系统发育异常、反复鼻窦-肺部感染、免疫缺陷、结核接触史；呼吸困难、杵状指、胸廓
15、畸形、肺部听诊爆裂音、胸部影像学改变(除外肺门周围改变)、肺功能异常。5治疗抗感染是最重要的治疗手段。抗生素选择应基于当地的细菌病原谱，在病原学诊断明确前推荐以阿莫西林克拉维酸钾(口服，2周疗程)为一线用药，大环内酯类或头孢类可作为备选7|。一项RCT研究发万方数据338 直隧L叠堂苤盍；Q!生i旦筮丝鲞筮翅坠!幽璺堕：丛盟垫!：!垡：丝，：i现经支气管镜检查确诊PBB患儿在阿莫西林克拉维酸钾(225 me(kg次)，口服，一日2次x 2周)治疗后，咳嗽缓解率达48旧8|。此外，可辅以药物化痰、机械辅助排痰等措施促进气道分泌物清除。在诊治过程中强调动态观察及疗效随访，对抗生素4周治疗无效或咳嗽
16、缓解后频繁复发病例，需进一步检查(如高分辨CT、消化道钡餐、支气管镜、免疫功能检测、鼻腔呼出气一氧化氮测定、透射电镜下纤毛超微结构及运动能力测定、汗液氯离子测定、囊性纤维化基因检测等)了解有无支气管扩张、胃食管反流、气道结构异常、免疫功能缺陷、原发性纤毛活动障碍、囊性纤维化等病因。6预后PBB多预后良好，但频繁复发则有进展为慢性化脓性肺疾病(chronic suppurative lung disease，CSLD)甚至支气管扩张风险。一项前瞻性研究显示2年随访结束时，PBB复发率高达435，并有81进展为支气管扩张，且下呼吸道流感嗜血杆菌(尤其是未分型流感嗜血杆菌)感染是进展为支气管扩张的独
17、立危险因素旧J。目前认为PBB、CSLD、支气管扩张是一个连续的疾病谱，三者均有湿性咳嗽表现，有相同的病原谱J，均存在支气管内膜炎症及中性粒细胞浸润、局部纤毛黏液清除功能受损的表现，其中CSLD有支扩的临床表现，而无典型的HRCT支扩表现，其鉴别主要依靠影像学，但能否仅通过影像学就将其鉴别还有待商榷旧7|。7结语目前PBB的诊断尚存较多争议。首先，无论是病原学或临床诊断标准都不具有足够的特异性，有时难以与其他慢性咳嗽病因(如反复病毒性呼吸道感染或哮喘伴感染)准确鉴别。其次，尚无循证医学证据支持24周的长疗程抗感染，亦无临床研究评估其利弊。进一步的研究如通过筛选兼具高灵敏度及特异性的血清生物学标
18、记协助诊断，或使用小剂量大环内酯类抗生素(如阿奇霉素)增强巨噬细胞吞噬功能以替代相对大剂量的长疗程抗感染等，则可能有助于解决这一难题。目前国内PBB相关临床资料甚少，且缺乏统一诊断标准，亟待广大临床儿科医师提高对其诊断意识，丰富临床数据，共同推动其诊治的规范化。2参考文献Everett CF，Kastelik JA，Thompson RH，et a1Chronic persistentcoughinthecommunity：aquestionnaire surveyJCough，2007，3：5DOI：101 1861745-997435Chang AB，Robertson CF，Van As
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