1、肿 瘤 生 物 治 疗 新 进 展林 垚 李 承 博 侯 东 泽【 摘 要 】 在 肿 瘤 综 合 治 疗 中 ,生 物 治 疗 越 来 越 受 到 重 视 ,并 逐 渐 成 为 最 令 人 瞩 目 、 最 鼓 舞 人 心 的 焦点 ,肿 瘤 生 物 治 疗 已 经 逐 渐 发 展 成 为 肿 瘤 治 疗 的 第 四 模 式 。 肿 瘤 生 物 治 疗 主 要 包 括 基 因 治 疗 、 免 疫 治疗 、 抗 血 管 生 成 治 疗 和 干 细 胞 治 疗 等 。 近 几 年 来 ,肿 瘤 的 生 物 治 疗 取 得 了 较 大 的 进 展 ,在 此 对 这 些 治 疗方 法 的 研 究 及
2、应 用 的 进 展 情 况 及 问 题 进 行 以 下 阐 述 。【 关 键 词 】 肿 瘤 ;生 物 治 疗The progress of b iotherapy of tum or L IN Yao, L I Cheng2bo, HOU D ong2ze. The First Hospital of China M ed2ical U niversity 110001, China【 Abstract】 In the comp rehensive therapy of cancer, biotherapy that is considered as a forth app roach of
3、anti2cancer has p rogressed importantly in recent years. The app roach of biotherapy include gene therapy, immu2notherapy, anti2angiogenesis therapy, stem cell therapy, and so on. Most of them have had great breakthrough.This review will detail the p rogress of this therapy.【 Key words】 Tumor; B iot
4、herapy作 者 单 位 : 110001 辽 宁 省 沈 阳 市 中 国 医 科 大 学 附 属 一 院 临 床 医学 七 年 制80年 代 中 叶 , Bosenberg和 O ldham等 初 步 建 立 现 代 肿 瘤生 物 治 疗 的 理 论 和 技 术 ,成 为 继 肿 瘤 手 术 治 疗 、 放 射 治 疗 和 化学 治 疗 三 大 常 规 治 疗 之 后 的 第 4种 肿 瘤 治 疗 模 式 。 目 前 在 抗癌 效 应 细 胞 、 细 胞 因 子 、 抗 癌 抗 体 和 瘤 苗 及 基 因 治 疗 研 究 的 各个 方 面 都 有 明 显 进 展 ,取 得 了 一 定 技
5、术 突 破 和 临 床 疗 效 。 现将 肿 瘤 生 物 治 疗 各 个 策 略 的 进 展 进 行 一 下 综 述 。1 肿 瘤 基 因 治 疗111 肿 瘤 疫 苗 的 作 用 肿 瘤 疫 苗 是 近 年 来 国 内 外 研 究 的 热点 之 一 ,其 原 理 是 通 过 激 活 患 者 自 身 免 疫 系 统 ,利 用 肿 瘤 细 胞或 肿 瘤 抗 原 物 质 诱 导 机 体 的 特 异 性 细 胞 免 疫 和 体 液 免 疫 反应 ,增 强 机 体 的 抗 癌 能 力 ,阻 止 肿 瘤 的 生 长 、 扩 散 和 复 发 ,以 达到 清 除 或 控 制 肿 瘤 的 目 的 。 近 几
6、年 研 究 发 现 被 肿 瘤 特 异 性 抗原 调 节 T细 胞 ( Treg)激 活 的 反 调 节 效 应 T细 胞 在 肿 瘤 疫 苗 的作 用 上 有 重 要 的 抑 制 作 用 , Tuettenberq等 研 究 证 明 被 Toll样受 体 配 体 ( TLRL)激 活 的 树 突 状 细 胞 (DC)不 仅 可 以 中 和 Treg的 抑 制 作 用 ,还 促 进 诱 导 长 期 的 效 应 T细 胞 反 应 1 。112 引 入 抑 癌 基 因 用 病 毒 载 体 介 导 的 转 导 肿 瘤 抑 制 基 因治 疗 方 法 已 进 入 临 床 应 用 研 究 阶 段 ,目 前
7、 常 用 的 转 染 基 因 的病 毒 载 体 有 逆 转 录 病 毒 、 腺 病 毒 和 腺 相 关 病 毒 等 。 Maurizio等 采 用 腺 相 关 病 毒 为 载 体 ,将 人 乳 头 状 病 毒 的 E6、 E7及 GM 2CSF等 基 因 转 染 树 突 状 细 胞 (DC)用 于 宫 颈 癌 患 者 的 治 疗 ,初步 结 果 显 示 该 疗 法 的 安 全 有 效 。 在 实 体 肿 瘤 中 抑 癌 基 因 p53分 子 对 由 化 疗 引 起 的 DNA损 伤 有 重 要 的 作 用 ,可 引 起 细 胞 周期 停 滞 与 促 使 细 胞 凋 亡 ,在 食 管 癌 研 究
8、 中 已 获 疗 效 2 。113 应 用 反 义 核 酸 技 术 反 义 核 酸 是 指 能 与 特 定 mRNA精确 互 补 、 特 异 阻 断 其 翻 译 的 RNA或 DNA分 子 。 利 用 反 义 核酸 特 异 地 封 闭 某 些 基 因 表 达 ,使 之 低 表 达 或 不 表 达 ,这 种 技 术即 为 反 义 核 酸 技 。 研 究 显 示 ,利 用 质 粒 载 体 或 病 毒 载 体 转 化或 转 染 瘤 细 胞 ,在 细 胞 内 转 录 出 能 与 目 的 基 因 正 义 RNA相 互补 的 反 义 RNA,从 而 阻 断 目 的 基 因 蛋 白 质 的 表 达 3 。1
9、14 自 杀 基 因 治 疗 目 前 ,已 研 究 的 自 杀 基 因 系 统 有 HSV2TK/GCV, CD /52FC, XGPRT/62TX和 VZV2tk /A raM等 ,其 中 在肿 瘤 基 因 治 疗 研 究 中 最 普 遍 应 用 的 是 HSV2TK/GCV酶 原 药物 系 统 。 国 外 已 用 HSV2TK/GCV自 杀 基 因 系 统 进 入 临 床 试验 ,国 内 也 有 报 道 用 CD自 杀 基 因 系 统 治 疗 胶 质 瘤 , HSV2TK/GCV自 杀 基 因 系 统 还 常 应 用 于 成 神 经 管 细 胞 瘤 、 软 脑 脊 髓 转移 瘤 等 脑 肿
10、 瘤 的 治 疗 4 。115 耐 药 基 因 利 用 耐 药 基 因 转 染 保 护 骨 髓 造 血 细 胞 是 一种 特 殊 的 肿 瘤 基 因 疗 法 ,其 用 于 克 服 化 疗 的 骨 髓 抑 制 作 用 效果 显 著 ,临 床 应 用 潜 力 很 大 。 目 前 一 些 应 用 多 耐 药 基 因(MDR1)转 染 保 护 骨 髓 造 血 细 胞 的 基 因 治 疗 项 目 已 经 进 入 临床 试 验 阶 段 ,常 用 于 骨 髓 未 受 侵 犯 的 乳 腺 癌 、 卵 巢 癌 和 各 种 脑部 肿 瘤 患 者 的 治 疗 5 。2 肿 瘤 免 疫 治 疗211 树 突 状 细
11、胞 免 疫 治 疗 近 几 年 来 , DC的 研 究 取 得 很 大进 展 ,包 括 DC的 理 想 来 源 、 DC的 特 异 性 抗 原 和 负 载 方 法 、 DC的 成 熟 以 及 DC的 免 疫 途 径 等 6 。 以 肿 瘤 特 异 性 抗 原 或 肿 瘤相 关 抗 原 多 肽 负 载 DC的 肿 瘤 疫 苗 较 早 被 应 用 于 临 床 ,在 临床 I、 II期 试 验 中 已 取 得 了 满 意 的 效 果 7 。 Maurizio等 在 小 鼠模 型 体 内 以 脂 质 体 介 导 肿 瘤 抗 原 肽 转 染 DC,诱 导 出 保 护 性 抗肿 瘤 免 疫 反 应 2 。
12、 DC疫 苗 还 可 以 提 高 NK细 胞 的 活 性 ,活 化受 体 的 表 达 ,维 持 NK细 胞 的 生 存 期 ,增 强 活 化 的 NK细 胞 的肿 瘤 杀 伤 的 功 能 7 。212 单 克 隆 抗 体 免 疫 疗 法 目 前 单 克 隆 抗 体 免 疫 疗 法 的 研究 非 常 活 跃 ,已 成 为 肿 瘤 治 疗 的 新 热 点 。 现 有 的 研 究 结 果 已表 明 肿 瘤 分 子 靶 向 治 疗 具 有 较 好 的 安 全 性 和 一 定 的 有 效 性 ,尤 其 以 针 对 表 皮 生 长 因 子 受 体 ( EGFR)和 血 管 内 皮 生 长 因 子(VEGF
13、)靶 点 的 药 物 。 小 分 子 EGFR酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 、 抗EGFR单 克 隆 抗 体 、 抗 VEGF单 克 隆 抗 体 以 及 其 他 分 子 靶 向治 疗 药 物 ,已 在 临 床 中 取 得 较 好 的 疗 效 8 。3 抗 血 管 生 成 治 疗肿 瘤 的 持 续 生 长 依 赖 于 新 血 管 的 生 成 ,肿 瘤 血 管 生 成 过程 受 到 血 管 生 成 刺 激 因 子 和 抑 制 因 子 的 双 重 调 节 。 目 前 较 为肯 定 的 血 管 生 成 刺 激 因 子 有 血 管 内 皮 生 成 因 子 (VEGF)、 转化 生 长 因 子 ( TG
14、F)、 碱 性 纤 维 母 细 胞 生 长 因 子 ( bFGF)、 血 小板 源 性 生 长 因 子 ( PDGF)等 ;血 管 生 成 抑 制 因 子 有 组 织 金 属蛋 白 酶 抑 制 剂 、 血 管 生 成 抑 素 、 内 皮 抑 素 、 8Flt21等 9 。 研 究表 明 ,整 合 素 av 3在 血 管 的 生 成 过 程 中 具 有 重 要 作 用 ,并 且抗 整 合 素 av 3抗 体 具 有 明 显 的 抗 肿 瘤 效 应 10 。522中 国 实 用 医 药 2009年 1月 第 4卷 第 1期 China Prac Med, Jan 2009, Vol. 4, No.
15、 14 干 细 胞 治 疗随 着 对 干 细 胞 研 究 的 深 入 ,人 们 对 肿 瘤 的 发 生 、 发 展 有 了新 的 认 识 。 研 究 表 明 ,Notch,W nt及 Hedgehog等 细 胞 信 号 转 导通 路 可 调 节 正 常 干 细 胞 的 自 我 更 新 ,在 肿 瘤 的 发 生 发 展 中 也 起着 重 要 作 用 11 。 不 同 组 织 来 源 的 干 细 胞 比 来 源 于 同 一 组 织 的成 熟 细 胞 ,其 耐 受 放 疗 和 化 疗 的 能 力 更 强 ;此 现 象 可 能 与 抗 凋亡 蛋 白 BCL22家 族 蛋 白 及 膜 转 运 蛋 白 在
16、 干 细 胞 的 高 水 平 表 达有 关 12 。 这 些 都 为 治 疗 实 体 瘤 干 细 胞 给 出 了 重 要 启 示 。5 生 物 治 疗 存 在 问 题 及 展 望目 前 ,生 物 治 疗 的 研 究 及 临 床 应 用 面 临 的 主 要 问 题 是 生物 治 疗 没 有 合 适 的 肿 瘤 分 子 靶 标 及 长 期 治 疗 的 规 划 方 案 。 因此 ,发 现 更 多 有 意 义 的 肿 瘤 分 子 靶 标 并 建 立 规 范 的 治 疗 方 案是 我 们 急 需 解 决 的 问 题 。参 考 文 献 1 Tuettenberq A, Schm itt E, Knop J
17、, et al. Dendritic cell2based immu2notherapy of malignant melanoma: success and lim itations. D tschDermatol Ges, 2007, 5 (3) : 1902196. 2 Maurizio Chiriva2Internati, Yong L iu, Paul L, et al. Efficient genera2tion of cytotoxic T lymphocytes against cervical cancer cells by ade2no2associated virus/h
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19、 ResultsCancer Res, 2008, 177: 1372150. 4 W ang Y, Xu HX, Lu MD, et al. Exp ression of thym idine kinase me2diated by a novel non2viral delivery system under the control of vas2cular endothelial growth factor recep tor 2 p romoter selectively killshuman umbilical vein endothelial cells. World J Gast
20、roenterol,2008, 14 (2) : 2242230. 5 Chen F, W ang T, W ang J, et al. Levistolide overcomes P2glycop ro2tein2mediated drug resistance in human breast carcinoma cells. ActaPharmacol Sin, 2008, 29 (4) : 4582464. 6 O sada T, Clav TM,Woo CY, et al. Dendritic cell2based immunother2apy. Int Rev Immunol, 20
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24、ecular determ inant of the side2population phenotype. NatMed,2001, 7 (9) : 1 02821034.蛞 蝓 抗 肿 瘤 作 用 研 究 概 况殷 志 庄 英 帜 曹 建 国【 摘 要 】 蛞 蝓 具 有 多 种 临 床 应 用 ,对 肿 瘤 的 生 长 具 有 抑 制 作 用 ,且 毒 副 作 用 低 ,具 有 广 阔 的 发 展前 景 。【 关 键 词 】 蛞 蝓 ;抗 肿 瘤 ;研 究 概 况An overv iew on the investiga tion of An ti2tum or Effect by L i
25、max YIN Zhi, ZHUANG Ying2zhi, CAO J ian2guo.The First Affiliated Hospital of N anhua U niversity, Hengyang 421001, China【 Abstract】 L imax is in a various use for clinic. It can inhibit the growth of tumor with little poisonousand side effect, which has a broad p rospect for development.【 Key words】
26、 L imax; Anti2tumor; Overview作 者 单 位 : 421001 衡 阳 ,南 华 大 学 第 一 附 属 医 院 肿 瘤 内 科 (殷 志庄 英 帜 ) ; 湖 南 师 范 大 学 医 学 院 (曹 建 国 )蛞 蝓 (L imax)为 有 肺 的 软 体 动 物 ,属 腹 足 类 腹 足 纲 蛞 蝓科 ,我 国 各 地 有 产 。 因 其 体 表 布 满 粘 液 ,形 似 蜗 牛 而 无 壳 ,故又 俗 称 “ 黏 虫 、 鼻 涕 虫 ” 。 其 作 为 传 统 中 药 首 见 于 神 农 本 草经 , 中 药 大 词 典 记 载 “ 味 咸 寒 ,无 毒 。 功
27、 能 清 热 祛 风 ,消 肿解 毒 ,破 瘀 通 经 。 主 治 中 风 、 筋 脉 拘 挛 、 惊 痫 、 喘 息 、 喉 痹 、 咽肿 、 痈 肿 丹 毒 、 经 闭 、 症 瘕 、 蜈 蚣 咬 伤 等 症 1 。 ” 近 年 来 用 蛞 蝓作 为 抗 肿 瘤 药 物 ,疗 效 确 切 而 显 著 ,受 到 人 们 重 视 。1 蛞 蝓 的 生 物 学 研 究111 药 用 蛞 蝓 的 种 类 蛞 蝓 的 种 类 较 多 ,各 地 均 以 自 产 入药 。 我 国 分 布 及 使 用 较 多 的 有 : 黄 蛞 蝓 ; 双 线 粘 液 蛞 蝓 ; 野 蛞 蝓 2 。112 药 用 价 值
28、11211 临 床 应 用 蛞 蝓 的 临 床 应 用 和 主 治 功 能 相 一 致 。 蛞蝓 配 伍 五 加 皮 、 当 归 可 治 疗 阳 火 燥 扰 ,阴 血 亏 竭 而 致 的 口 歪 身僻 ,四 肢 挛 缩 1 。 蛞 蝓 加 适 量 白 糖 捣 成 蛋 清 状 可 治 疗 支 气 管哮 喘 2 ,或 者 和 适 量 象 贝 制 成 玉 涎 丹 用 于 治 疗 多 种 喘 息 1 。浙 江 医 科 大 学 等 用 蛞 蝓 水 提 液 肌 注 ,治 疗 慢 性 支 气 管 炎 和 支气 管 哮 喘 ,总 有 效 率 达 90166% ,也 说 明 蛞 蝓 止 咳 平 喘 及 消 炎作 用 可 靠 3 。 另 外 ,蛞 蝓 配 伍 青 梅 或 配 伍 寒 水 石 和 青 黛 可 治疗 痰 火 风 喉 症 1 。 蛞 蝓 单 独 使 用 可 治 疗 痔 疮 肿 痛 ,脚 胫 烂 疮臭 秽 . 丹 毒 痈 肿 1 和 臁 疮 等 多 种 疮 痈 疔 毒 2 ,还 可 以 治 疗 闭622 中 国 实 用 医 药 2009年 1月 第 4卷 第 1期 China Prac Med, Jan 2009, Vol. 4, No. 1
