1、免疫细胞与自身免疫病,北京协和医院赵丽丹,免疫系统,固有免疫,适应性免疫,免疫系统的构成,T细胞,PAMP/PRRs,B细胞,物理屏障、滤过,树突状细胞DC,NK细胞,吞噬细胞,其他：NKT/TB1,CTL,抗体,抗菌肽,补体激活,吞噬作用,溶菌酶,cytokine,激活补体,调理吞噬,ADCC,穿孔素 颗粒酶,高效、 特异、 自身MHC 限制,Fas诱导凋亡,自身免疫病,免疫系统识别“自我”和“非我”,免疫耐受,免疫应答,病原清除,移植排斥,自身反应性T/B细胞 自身抗体,免疫稳态,对自身组分的 持续免疫攻击,自身免疫病,可检出自身抗体,损伤和功能障碍,迁延、反复发作,转归与自身免疫反应强度
2、相关,免疫抑制机制的缺陷,免疫抑制机制增强,移植耐受,肿瘤发生,DC dentrtic cell,专职的APC（摄取加工、呈递Ag）诱导和维持中枢、外周免疫耐受（参与胸腺中T细胞的阴性选择有关，并参与调节T细胞的发育分化）成熟DC高表达MHC-II和共刺激分子B7、CD40，能够刺激初始T细胞活化和增殖递呈抗原供B细胞识别，通过体细胞突变发生亲和力成熟。,DC固有免疫和适应性免疫的桥梁,DC in rheumatic disease,RA的滑膜组织和滑液中含有丰富DC，在局部细胞因子环境中发生表型和功能分化成熟，促进滑膜炎症反应和T细胞免疫应答。DC的状态可影响免疫激活和免疫抑制的平衡 tol
3、erogenic DC vs immunogenic DC Immature DC mature DC,T细胞在胸腺中的发育阳性选择和阴性选择,Auto-reactive T cell,T细胞亚群及免疫效应,Treg subsets,Development of Treg,how Treg suppress immune response,Treg in SLEopen for discussion,Treg,Tx,Treg：数量或功能；数量和功能无异常；数量无异常，功能；CD4+CD25-Foxp3+：？一类regulatory T；classic T的储备池；效应T？,Th17- IL-1
4、7 secreting T cells,Th17 in rheumatic disease,IL-17可作用于成骨细胞诱导其表达RANKL，RANKL与表达于破骨细胞前体的RANK结合促进后者分化为破骨细胞，参与RA的骨和软骨破坏。,CD4,IL-17,HC SLE,凋亡,阳性选择,阴性选择,受体编辑,克隆清除,失能anergy,自身无反应克隆,B细胞的发育和选择,B细胞在风湿病中的免疫效应,活化的B细胞 1 抗原呈递,提供共刺激信号，活化T细胞； 2 产生自身抗体，介导II型、III型超敏反应； 3 调节其他免疫细胞如DC 4 产生的致炎性细胞因子：TNF-（肿瘤坏死因子）IL-6（白介素-
5、6）Lymphotoxin（淋巴毒素）IFN-（ -干扰素）,Anti-DNA Anti-SSA,RA滑膜中的B淋巴细胞,RA关节滑膜可出现弥漫性或滤泡样淋巴细胞浸润，甚至可形成生发中心，其中的B细胞可分化为浆细胞并产生RF。,B细胞在类风湿关节炎发病机制的作用 环节,B细胞在SLE发病机制中的作用,Summary of abnormal immune responses and immunoregulation in SLE,T、B细胞是自身免疫病的靶细胞,CTLA4-Ig,生物制剂治疗推动发病机制的深入理解,Anti-CD20不同发育阶段B细胞的影响,Anti-CD20的作用机制,CD20
6、的表达不调变（modulate），与抗体结合后不内化（internalize）血循环中未发现游离的CD20分子。,Anti-CD20在RA的治疗,DANCER试验： Dose-Ranging Assessment International Clinical Evaluation of Rituximab in RA REFLEX试验： Randomised Evaluation oF Long-term Efficacy of Rituximab in RAAnti-CD20（美罗华）为人鼠嵌合抗体； 机制为B细胞清除； 起效慢（6-8周)； 症状复发多与B细胞恢复相关，多出现于612月-加
7、强治疗； 主张与MTX合用；注意与CsA，感染风险。 可用于DMARDs和/或抗TNF制剂失败的患者； RF阳性者效果可能优于RF阴性者。,DANCER,BAFF：a novel member of TNF ligand family,1999年*BAFF (B cell Activation Factor from the TNF Family) *BLyS (B Lymphocyte Stimulator)*TALL-1(TNF and Apoptosis Ligand-related Leukocyte- expressed Ligand 1)*THANK ( a TNF Homolog
8、ue that Activates apoptosis，NF-B and c-Jun NH2-terminal Kinase )*TNSF13B ( TNF-superfamily member 13B )*zTNF4,*BAFF, a novel ligand of the tumor necrosis factor family, stimulates B cell growth. J Exp Med 1999. *TALL-1 is a novel member of the TNF family that is down-regulated by mitogens. J Leukoc
9、Biol 1999. *Identification and characterization of a novel cytokine, THANK, a TNF homologue that activates apoptosis, nuclear factor-kappaB and c-Jun NH2-terminal kinase. J Biol Chem 1999. *BLyS: member of the tumor necrosis factor family and B lymphocyte stimulator. Science 1999.,BAFF与其受体,BCMA: B c
10、ell maturation antigenBAFF-R: BAFF receptor, BR3TACI: transmembrane activator and calcium modulator and cyclophilin ligand interactor,David L. Vaux Clin Invest. 2002, 109:1718.,Functions of BAFF： 调控B细胞成熟:B细胞向T2期分化和/或T2期B细胞存活必需的信号 促进Ig类别转换 辅助T细胞活化 参与自身免疫: 过表达时可使T2期自身反应性B细胞逃逸阴性选择，导致多种自身免疫现象。,Role of B
11、AFF in SLE mice model,BAFF转基因小鼠B细胞增生、高丙球血症、循环免疫复合物、高滴度抗dsDNA自身抗体、蛋白尿和免疫复合物在肾脏沉积等狼疮样表现； 狼疮鼠模型MRL/Mp-lpr/lpr和NZB/W F1中，发病时血清BAFF水平增高，与肾脏损害相关。,control,BAFF Tg,BAFF Tg,control,J Exp Me, 1999, 190(11): 16971710；Proc Natl Acad Sci USA 2000, 97:3370-3375；Nature 2000, 404:995-999.,BAFF antagonist in lupus m
12、ice model,BR3-Fc treated,Immunity, 2002,17(4):515-524； J Clin Invest，2006,116(3):724-734；,control,Background,人类CTD中BAFF的研究及BAFF拮抗治疗,Antagonist of BAFF in RA patients,Phase 1：LymphoStat-B in SLE Patients,综述汇报,CTLA4-Ig融合蛋白是第一种抑制协同刺激信号的生物制剂,Abatacept (CTLA4-Ig融合蛋白),Abatacept (CTLA4-Ig) 对RA的治疗作用,ATTAIN试验：Abatacept Trial in the Treatment of Anti-TNF Inadequate (RA) Responders,Abatacept (CTLA4-Ig) in SLE,RituximabAbatacept,-2006年2月FDA批准用于- 中等严重度的 RA患者- 对 1慢作用药反应不充分者；- 与 MTX联合使用；,- 2005年12月FDA批准用于- 中等严重度的RA患者；-对 1慢作用药反应不充分者；- 单药或与慢作用药联合使用优于 TNF拮抗剂 or anakinra（IL-1R阻滞剂）；,生物制剂的适应症 ,谢谢！,
