1、2013 年执业药师药物化学知识点：抗结核药抗结核药依据化学结构可分为两类，抗生素类抗结核药物和合成抗结核药物。结核病是由有特殊细胞壁的耐酸结核杆菌引起的慢性细菌感染性疾病，因其细胞上存在高度亲水性的类脂，因而对醇、酸、碱和某些消毒剂具有高度的稳定性。由于结核杆菌较一般的细菌生长周期长，所以需用药周期长，因而抗结核药物易产生耐药性。 一、抗生素类抗结核药 抗生素类抗结核药主要有硫酸链霉素、硫酸卷曲霉素、利福平、利福喷汀、利福布汀等。 硫酸链霉素(Streptomycin Sulfate)是第一个发现的氨基糖苷类抗生素，其结构由链霉胍、链霉糖和一甲基葡萄糖三部分组成。在其分子结构中有三个碱性中心
2、，可以和各种酸成盐，但临床上用其硫酸盐。链霉素对结核杆菌的抗菌作用很强，临床上用于治疗各种结核病，特别是对结核性脑膜炎和急性浸润性肺结核有很好的疗效。对尿路感染、肠道感染、败血症等也有效，与青霉素联合应用有协同作用。链霉素除具有氨基糖苷类抗生素的毒性外，对肾脏也有毒性。 利福平(Rifampicin)又名甲哌利福霉素。为鲜红色或暗红色结晶性粉末，无臭，无味。在三氯 甲烷(氯仿)中易溶，在甲醇中溶解，在水中几乎不溶，遇光易变质，水溶液易氧化损失效价。pKa17(8 一 OH)，79(N)；水溶液 pH 为 40-65。 利福平分子中含 1，4 一萘二酚结构，在碱性条件下易氧化成醌型化合物。其醛缩
3、氨基哌嗪在强酸 中易在 C-N 处分解，成为缩合前的醛基和氨基哌嗪二个化合物。利福平作用的靶点是抑制细菌 DNA 依赖 RNA 聚合酶(DDRP)。 利福平体内主要代谢为 c25 的酯键水解，生成去乙酰基利福平，它虽然仍有抗菌活性，但仅为 利福平的 l8110。在尿中可发现去乙酰化物与葡糖醛酸的结合物。利福平的另一个代谢物为其水 解物 3-甲酰基利福霉素 SV，它虽然有抗菌活性，但比利福平低。利福平是酶的诱导剂，会增强代谢 酶活性，促进水解。因此，最初 2 周内连续服药可导致进行性血药浓度下降和 t1/2 缩短，但经一定时间 后，血药浓度即能相对稳定。本品代谢物具有色素基团，因而尿液、粪便、唾
4、液、泪液、痰液及汗液 常呈橘红色。（ 70 年代：利福平胶囊研究发现，口服利福平在“最初的 2 周内连续服药可导致行性血药浓度下降和 T1/2 缩短，一段时间后，血药浓度才能相对稳定。”利福平能否有效、迅速杀灭 A 菌群，关键取决于利福平在病灶部位是否有持续、稳定的血药浓度。药物化学尤启冬主编，化学工业出版社，2004 版，P434）利福平在肠道中被迅速吸收，但食物可以干扰这种吸收。因此，使用该药时，应空腹服用。 利福喷汀(Rifapentine)为利福平哌嗪环上甲基被环戊基取代的衍生物，又名环戊哌利福霉素。利福喷汀的抗菌谱与利福乎相同，对结核杆菌、麻风杆菌、金黄色葡萄球菌、某些病毒、衣原体
5、等微生物有抗菌作用，其抗结核杆菌的作用比利福平强 2l0 倍。对沙眼衣原体、厌氧菌的作用与利 福平相似，对葡萄球菌和链球菌的作用不如利福平。 利福喷汀在胃、肠道的吸收缓慢且不完全，口服消除半衰期为 l420h，主要以原型及代谢物形式自粪便排泄。对人体组织的穿透力强，广泛分布于全身组织及体液，以肝脏中浓度最高，肾、肺等组织中含量也较高，但不易透过血一脑脊液屏障。主要在肝内酯酶作用下去乙酰化，成为 25 一去乙酰 利福平。 利福布汀(Rifabutin)是一种半合成利福霉素类药物，与利福平有相似的结构和活性，除具有抗 革兰阴性和阳性菌的作用外，还有抗结核杆菌和鸟分枝杆菌(M.avium) 的活性，
6、研究表明，在 HIV 感染的淋巴细胞中使用本品 01gml 对 92的逆转录酶有抑制作用。 利福布汀目服后，在胃肠道吸收迅速，3h 左右血浆浓度达到峰值，绝对生物利用度约为 20，53以上通过胃肠道吸收。利福布汀脂溶性高，能广泛地分布于组织细胞中，组织细胞浓度远远高于血浆浓度，口服利福布汀 12h 后肺组织浓度达血浆浓度的 65 倍；本品清除缓慢，平均半衰期为 45h，53以代谢物的形式从尿液排出，30通过粪便排泄。利福布汀与其他抗结核药联合用于分枝杆菌感染所致疾病，如结核及鸟分枝杆菌复合体(MAC)感染。二、合成抗结核药物 1944 年发现苯甲酸和水杨酸可促使结核杆菌的呼吸作用，根据抗代谢药
7、物设计原理，寻找其抗结 核治疗药物。终于在 1946 年发现了对结核杆菌有选择抑制作用的对氨基水杨酸钠(Sodium pAmin osalicylate)。其后，又发现抗结核药物异烟肼(Isoniazid)及采用运用随机筛选方法得到盐酸乙胺丁醇 (Ethambutol Hydrochloride)。 异烟肼(Isoniazid)又名雷米封，在酸或碱存在下，水解生成异烟酸和游离肼，游离肼的毒性较大，故变质后不可再供药用。光、重金属、温度、pH 等因素均可加速水解反应。 异烟肼的肼基具有较强还原性，可被多种弱氧化剂氧化。 异烟肼与铜离子或其他重金属离子络合，形成有色的螯合物，如与铜离子在酸性条件下
8、生成一分子红色螯合物，在 pH 75 时形成两分子螯合物。 异烟肼在包括病灶在内的各种组织中均能很好吸收，它的大部分代谢物为失活物质。主要代谢物为 N-乙酰异烟肼，占服用量的 5090，并由尿排除， N-乙酰异烟肼的抗结核活性仅为异烟肼的 l。在人体内这种乙酰化作用受到细胞质的一乙酰基转移酶(N-Acetyhransferase)控制，具有高浓度此酶的个体乙酰化迅速，而具有低浓度此酶的个体乙酰化速度则较慢，因此对乙酰化速度较快的患者需要调节使用剂量。异烟肼的其他代谢物为异烟酸和肼，异烟酸也可能是乙酰异烟肼水解的产物，在这种情况下，水解的另一种产物为乙酰肼，乙酰肼被-乙酰转移酶酰化成无活性的二乙
9、酰肼，这种反应在代谢速度快的个体中发生更快。乙酰肼是在使用异烟肼治疗时产生肝毒性的原因，乙酰肼被认为是CYP450 的底物。形成的活性中间体羟胺，进一步生成活性的乙酰化剂乙酰基自由基，可以将肝蛋白乙酰化，导致肝坏死。 异烟肼为临床上常用的抗结核药，具有疗效好、用量小、易于口服等优点。常与链霉素、卡那霉素和对氨基水杨酸钠合用，减少结核杆菌耐药性的产生。 异烟腙(Ftivazide)是异烟肼与香草醛缩合生成的腙，其抗结核杆菌作用低于异烟肼，却可解决对异烟肼耐药性问题。其抗结核作用与异烟肼相似，毒性略低。对细胞内外处于不同酸碱环境、繁殖代谢旺盛、缓慢及休眠状态的结核菌均具有杀灭作用。 异烟腙的口服吸
10、收率为 90，服后 l2h 血清药物浓度可达峰值；异烟腙在体内主要通过乙酰化及部分水解而代谢。 异烟腙主要用于各型肺结核的进展期、溶解播散期、吸收好转期，尚作用于结核性脑膜炎和其他肺外结核等，本品常需和其他抗结核病药联合应用，以增强疗效和克服耐药菌。盐酸乙胺丁醇(Ethambutol Hydrochloride)含两个构型相同的手性碳，有三个旋光异构体，右旋体的活性是内消旋体 12 倍，为左旋体的 200500 倍，药用为右旋体。 盐酸乙胺丁醇的氢氧化钠溶液与硫酸铜试液反应，生成深蓝色络合物，此反应可用于鉴别。而且，盐酸乙胺丁醇的抗菌机制则可能与二价金属离子如 Mg2+结合，干扰细菌RNA 的
11、合成。 盐酸乙胺丁醇在体内两个羟基氧化代谢为醛，进一步氧化为酸，昼夜内口服量一半以上以原型由尿排出，仅 10l5 以代谢物形式排出。其代谢物均失去抗结核活性。 盐酸乙胺丁醇主要用于治疗对异烟肼、链霉素有耐药性的结核杆菌引起的各型肺结核及肺外结核，可单用，但多与异烟肼、链霉素合用。 对氨基水杨酸钠(Sodium Aminosalicylate)对结核杆菌的对氨基苯甲酸合成起抑制作用，抑制其生长。口服吸收快且完全，分布于全身组织、体液及干酪样病灶中，但不易透入脑脊液及细胞。约 50药物在体内乙酰化，80原药及代谢物从尿中排泄，半衰期为0515h。因排泄快，使用剂量大以及只有对结核杆菌有抑制作用，所
12、以很少单独使用，多与异烟肼、链霉素合用，以增加疗效和避免细菌产生耐药性。 吡嗪酰胺(Pyrazinamide) 为在研究烟酰胺时发现的抗结核杆菌药物，是烟酰胺的生物电子等排体，作为烟酰胺的抗代谢物，干扰 DNA 的合成。尽管吡嗪酰胺单独作为抗结核药物已出现耐药性，但在联合用药中发挥较好的作用，为一线抗结核药物。基于吡嗪酰胺在 pH55 或更低时具有抗结核活性，认为吡嗪酰胺本身可能为药物的活性形式或为部分前体药物，敏感的生物体可产生吡嗪酰胺水解酶，将吡嗪酰胺水解为吡嗪羧酸，而吡嗪羧酸可降低其周边环境的 pH，使结核杆菌不能生长。吡嗪酰胺口服吸收迅速，其代谢反应发生在肝脏，在肝脏微粒体中吡嗪酰胺酶水解为吡嗪羧酸，再经黄嘌呤氧化酶氧化为 5羟基毗嗪羧酸。
