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类型焦磷酸酯合成的研究进展.pdf

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    2、 Chemistry, Liaoning Key Laboratory for the Synthesis and Application of Functional Compounds, Bohai University, Jinzhou 121013) Abstract The recent advances in the synthesis of organic pyrophosphate are reviewed, based on the coupling methods in- cluding dicyclohexylcarbodiimide (DCC), N,N-carbonyl

    3、diimidazole (CDI), DCC/morpholine/MnCl 2 /MgSO 4 , DCC/ morpholine/1H-tetrazole, PPh 3 /(PyS) 2 /N-methylimidazole, diphenyl phosphorochloridate (DPCP), trifluoroacetic anhy- dride/N-methylimidazole. Mechanism of some reactions is also discussed. Keywords organic pyrophosphate; synthesis; advances 焦

    4、磷酸酯普遍存在于生物界中, 是生命活动的重要 参与者. 如烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide, NAD , Scheme 1), 它在生物体中起到传递 氢和电子的作用, 以保持细胞内氧化还原平衡, 同时参 与能量传递, 物质代谢和信号传导等过程 1 . 糖焦磷酸 核苷酯(Sugar-nucleotide, Scheme 1)是碳水化合物代谢、 蛋白质和油脂等天然分子糖基化的重要中间体 2 , 如 UDP- -L-rhamnose (Scheme 2)是植物细胞中胶质及细胞 壁的合成的重要参与者 3 ; UDP-D-galactose等 8

    5、种糖焦 磷酸核苷酯(Scheme 2)可以合成真核生物中几乎所有糖 蛋白和糖脂 4 . 这些分子具有一个共性, 都含有焦磷酸 键. 要探索这些分子在生物体内的作用, 常通过设计合 成其类似物来研究其性质. 目前, 焦磷酸酯的化学合成 主要存在以下困难: 对称型焦磷酸酯副产物的生成、在 有机溶剂中溶解度极低、高极性和带电荷基团存在于分 子结构中导致活化困难、涉及保护脱保护过程导致合成 步骤长、焦磷酸键及糖苷键容易水解断裂. 近十年有较多关于焦磷酸酯合成的文献报道, 也有 文章对糖焦磷酸核苷酯进行综述, 主要包括酶法 5 和化 O HO HO N N N N NH 2 O OH OH OPO OH

    6、 O PO O O- N NH 2 O O OPO OH O PO O O - O OH OH base HO NAD Sugar-nucleotide +Scheme 1 学合成法 6 , 设计合成类似物的片段可能并不被生物体 中合成焦磷酸酯的酶所识别, 因此酶法不一定适合所有 的焦磷酸酯的合成, 本文主要对合成焦磷酸酯的化学方 法进行概括. 合成焦磷酸酯可以选择不同的合成路线, 其逆合成分析如 Scheme 3. Chinese Journal of Organic Chemistry REVIEWChin. J. Org. Chem. 2014, 34, 5464 2014 Chines

    7、e Chemical Society Route 3 通过两种磷酸单酯合成, 只 需要一步活化, 降低合成难度, 且文献报道合成磷酸单 酯的方法比较多, 最具有可行性. Route 3首先需要活化 一分子的磷酸单酯, 然后与另外一分子磷酸单酯反应 (Scheme 4). 活化反应的反应温度不能太高, 否则易造 成糖苷键断裂; 活化过程中要避免对称的焦磷酸酯生 成. 目前常用的活化磷酸单酯的试剂有: 二环己基碳二 亚胺(N,N-dicyclohexylcarbodiimide, DCC), N,N-羰基 二咪唑(N,N-carbonyldiimidazole, CDI), DCC/吗啉/ MnC

    8、l 2 /MgSO 4 , DCC/吗啉/1H-四唑, 三苯基膦 (triphenylphosphine, PPh 3 )/2,2-二硫二吡啶(PyS) 2 /N-甲 基咪唑, 磷酰氯二苯酯(diphenyl phosphorochloridate, DPCP), 三氟乙酸酐(Trifluoroacetic anhydride, TFAA)/N-甲基咪唑. 有机化学 综述与进展56 http:/sioc- 2014 Chinese Chemical Society Ko 等 11e 用 CDI 活化核苷酸然后再与未进行保护的 糖磷酸单酯反应制得 5-焦磷酸尿嘧啶葡萄糖酯(Uridine 5-d

    9、iphosphoglucose)类似物(Eq. 1), 产率在 7%63%之 间, 这些类似物被用以作为人 P2Y 14 抑制剂. 以 CDI 为 活化试剂, 反应中间产物无需分离直接进行下一步反 OPO O O - B O OH OH P O O O - R CDI OH P O O O - B O OH OH O P O O O - B O OH OH N N O N P O O O - B O OH OH N OH P O O O - R Et 3 NH + OH P O O R O - O P O B O HO HO N N O PO O O - - O - O O R orSchem

    10、e 6 Chinese Journal of Organic Chemistry REVIEWChin. J. Org. Chem. 2014, 34, 5464 2014 Chinese Chemical Society R 2= H; R 3 , R 4= OH R 1= O; R 2= H; R 3= N 3 ; R 4= OH R 1= O; R 2= H; R 3= NHCOCF 3 ; R 4= OH R 1= O; R 2 , R 4= H; R 3= OH R 1= O; R 2= F; R 3= H; R 4= OH CDI, DMF, r.t. Et 3 N 5% in H

    11、 2 O/MeOH (V/V = 1/1), r.t. (1) 有机化学 综述与进展58 http:/sioc- 2014 Chinese Chemical Society 活化过程中易生成对称型焦磷酸酯产物; 糖中含有羟基 等活性官能团易于发生一系列副反应, 涉及到官能团的 选择性保护和脱保护, 增加反应步骤. 而寻求温和反应 条件、探索降低副产物的合成方法及设计快速合成多样 化的产物结构将是未来主要关注方向. OPO - OH O O RO Bu 4 N + P OCE O (i-Pr) 2 N Uridine OPO O - O O PO O O - O OHOH U RO (1) Ac

    12、tivation (2) Oxidation (3) Deprotection (4)O Y O O OH O N NH O O PO O O - P O O - OH O OH O 2 N OH OH O 2 N O O O 2 N P Cl PCl 3 O OAc O T O O O 2 N P O O X O P O - O - O AcO HO NHEt 3 BH 3THF, THF, O o C pytidine, Et 2 O -20 o C, 8 h (1) 3-OAcT, CH 3 CN, -20 o C, 2 h (2) oxone in H 2 O, -10 o C, 15

    13、 min 90% 2 3 6 3 5 X = OAc; 6 X = H 1a 1c Y = OH; 1d Y = H TDP-sugar 1a 1d 46% 60% 5-nitro-cycloSal phosphochloridite 5-nitro-cycloSal deoxythymidine + reflux, 12 h .Scheme 20 有机化学 综述与进展64 http:/sioc- 2014 Chinese Chemical Society Guarente, L. Curr. Opin. Cell Biol. 2003, 15, 241. (b) Pollak, N.; Do

    14、lle, C.; Ziegler, M. Biochem. J. 2007, 402, 205. (c) van der Donk, W. A.; Zhao, H. Curr. Opin. Biotechnol. 2003, 14, 421. (d) Sauve, A. A.; Deng, H. T.; Angeletti, R. H.; Schramm, V. L. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 7855. (e) Xia, W. L.; Wang, Z.; Wang, Q.; Han, J.; Zhao, C. P.; Hong, Y. Y.; Zeng, L.

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