1、 26 生命的化学 2008 年 28 卷 1 期CHEMISTRY OF LIFE 2008 ， 28(1) Recent Progress文章编号 : 1000-1336(2008) 01- 0026-03收稿日期 ： 2007-09-17作者简介 ： 张云峰 (1983-) ， 女， 硕士生， E-mail: ； 姬胜利 (1963-) ， 男， 教授， 通讯作者， E-mail: 糖类及其衍生物的抗肿瘤作用张云峰 姬胜利（山东大学生化与生物技术药物研究所， 济南 250012 ）摘要 ： 糖类不仅本身具有抗肿瘤等多种生物活性， 同时发现其经过修饰后的衍生物也具有独特的作用。 糖类及其衍
2、生物抗肿瘤活性的研究已成为生物化学和医学领域的前沿， 对寻找新型糖类抗肿瘤药物有重要的意义。关键词 ： 糖类 ； 糖衍生物 ； 抗肿瘤中图分类号 ： Q53 R73糖类是构成生命的基本物质之一， 参与机体绝大多数的生命活动， 目前发现的具有生物活性的糖类已经有上百种， 具有广泛的药理活性。 除了抗凝、 抗炎、抗病毒、 降血脂、 降血糖等生物活性之外， 许多糖类还具有抗肿瘤的生物功能 1 ， 加拿大和美国学者已经先后将鲨鱼软骨多糖用于治疗晚期癌症， 效果良好。目前， 美国 FDA 已批准灰树花多糖作为治疗晚期乳腺癌和前列腺癌的有效制剂直接进入期临床试验 2 。 与传统的抗肿瘤药物相比， 糖类一般
3、对机体的毒性作用较小， 因此， 寻找新型的糖类抗肿瘤药物成为当今抗肿瘤药物研究的发展方向之一。1. 糖类与肿瘤早期， 对糖类抗肿瘤的药理研究主要集中于其对肿瘤免疫的影响， 并认为糖类抗肿瘤的作用机制主要是由于免疫增强作用 3 。 随着研究的不断深入， 越来越多的研究显示除了免疫调节作用外， 糖类尚具有其他抗肿瘤机制 4 ， 如调整肿瘤细胞的细胞膜流动性、影响肿瘤细胞的信号转导通路、 诱导肿瘤细胞的凋亡、 干扰肿瘤的血管生成以及从原发灶向周围组织的侵袭和转移等。 因此， 进一步明确糖类发挥抗肿瘤作用的机制， 对更好的寻找筛选新型糖类抗肿瘤药物具有重要的指导意义。1.1 糖类与肿瘤的血管生成 生长
4、因子发挥作用首先要与其细胞膜表面的受体结合并引发二聚化， 进而引发其下游信号分子的多级磷酸化级联反应， 从而来实现其生物学效应。 许多血管生成因子， 如碱性成纤维细胞生长因子 （ bFGF ） 和血管内皮生长因子(VEGF) ， 皆需要与细胞表面的硫酸乙酰肝素 （ HS ） 结合， 才能完成与其细胞表面受体的识别结合过程，进而发挥其多样性的生物学效应 5 。 HS 作为辅助因子， 对 bFGF 和 VEGF 与其受体发生二聚化的过程发挥着重要作用。 Kinsella 等 6 利用大鼠颈动脉球囊损伤模型， 肝素裂解酶去除血管内壁的 HS 后， 单独给予成纤维细胞生长因子 -2 （ FGF-2 ）
5、， 发现平滑肌细胞 （ SMC ） 增殖减少 60%70% ， 表明内源性的硫酸乙酰肝素对 FGF-2 介导的 SMC 增值是必不可少的 ；而 Brandner 等 7 用同样的方法处理细胞后， 发现VEGF 121 、 VEGF 165 与其受体之间的结合被完全阻断。基于此， 人们将研究的目光转向了糖类化合物。 糖类化合物尤其是糖胺聚糖， 是一类聚阴离子化合物， 可以通过离子键和氢键来结合大量的碱性蛋白质， 从而调节其生物活性。 研究显示 8 ， 位于细胞外基质 （ ECM ） 中的外源性糖胺聚糖 （ GAG ） 以及 10 个单糖单元以内的肝素均可以通过竞争性结合FGF ， 从而抑制 FG
6、F 与其细胞表面受体的识别以及后继的信号转导过程 ； 同时， 少于 18 个单糖单元的肝素片段对 VEGF 与其细胞表面受体的识别、 结合均表现出抑制作用， 比未分级肝素 （ UFH ） 具有更强的抑制新生血管生成的作用。 肿瘤新生血管的形成在肿瘤的生长以及后续的转移过程中都发挥着重要的 27 生命的化学 2008 年 28 卷 1 期CHEMISTRY OF LIFE 2008 ， 28(1) 新进展枢纽作用， 因此， 根据上述糖类抗血管生成的机制来筛选新型的抗肿瘤糖类化合物具有重要的显示意义。1.2 糖类与肿瘤的侵袭和转移 近年来， 许多研究显示， 有多种糖类可以作用于肿瘤的侵袭和转移过程
7、，发挥一定程度的抗肿瘤侵袭转移的作用。 Matsunaga等 9 报道， 云芝多糖可以抑制 C57BL/6 小鼠 体内 B16-BL6 黑色素瘤的人工和自发肺转移， 且此种抗转移的作用表现出剂量依赖性 ; Matsuoka 10 等发现， 香菇多糖与 IL-2 在人体内联合使用可以对抗 3- 甲基胆蒽诱发的纤维肉瘤的转移 ; 而 Anselmi 等 11 研究鲨鱼软骨多糖对 C57BL/6L 小鼠黑色素瘤经血道进行的转移的作用， 其结果表现出明显的抑制作用， 其肺转移灶数显著低于对照组。糖类抗肿瘤侵袭转移的作用主要是通过影响肿瘤细胞相关基质降解酶的分泌和活性来实现的。 传统机制研究的着眼点主要
8、在于探讨糖类对肿瘤胞外基质降解酶之一的肝素酶 （糖苷酶的一种） 的活性影响， 且已有相当数量的报道显示， 糖类可以作为肝素酶抑制剂来发挥抗肿瘤侵袭与转移的作用。 近年来， 随着金属蛋白酶组织抑制剂 （ TIMP ） 研究的逐渐兴起， 糖类抗肿瘤侵袭与转移的机制研究逐渐转向探讨其对肿瘤细胞分泌基质金属蛋白酶（ MMP ） 的影响和作用 12 。Ianard 等 13 发现， 富含岩藻糖结构单元的寡糖在体外可以对人皮肤成纤维细胞 MMP-2 和 MMP-9 分别产生 38% 和 72% 的抑制作用， 同时还可以抑制透明质酸对 MMPs 活性的上调作用 ； Belsley 等 14 的研究显示， 硫
9、酸化多糖抑制了腹主动脉瘤成纤维细胞的MMP-2 的分泌 ； 多硫酸化的糖胺聚糖 15,16 在 体外 可以通过下调 MMP-1 和 MMP-3 的表达来降低胶原酶的活性 ； 来源于传统中药的罗勒多糖则可以下调人乳腺癌细胞的 MMP/TIMP 值， 具有明显的抗肿瘤转移作用 ； 最新的研究显示， 存在于透明软骨糖胺聚糖中的氨基葡萄糖 GlcN 在较高剂量 （ 1020 mol/L ） 时则可以抑制 MMP-13 的表达 17 。 因此， 通过检测对相关明胶酶的作用和影响来筛选抗肿瘤侵袭与转移的糖类药物已经日渐成为开发寻找新型抗肿瘤药物的热点。2. 糖类衍生物与肿瘤糖类不仅本身具有抗肿瘤等多种生物
10、活性， 同时发现其经过修饰后的衍生物也具有独特的作用。 选择合适的方法对多糖进行分子修饰， 可以改变其结构和生物活性， 不仅可以更好地研究多糖的结构和功能的关系， 而且也为药物的筛选提供了一系列候选化合物。 多糖分子修饰已经成为临床药物研究中的热点， 对多糖分子进行修饰方法有很多， 主要包括硫酸酯化、 磷酸酯化、 乙酰化、 羟甲基化等， 这些修饰方法均可大大提高多糖或者寡糖的生物活性。2.1 糖硫酸酯与肿瘤 自从 Nakashima 等 18 发现将卡拉胶及肝素结构中的硫酸根去除后二者具有的抑制疱疹病毒复制的活性即会消失之后， 多糖的硫酸化衍生物逐渐引起人们的关注。 通过对多种天然的或经修饰制
11、备的糖硫酸酯的研究， 该类糖衍生物具有突出的或者加强的抗肿瘤等方面的活性。岩藻聚糖是一种来源于褐藻的硫酸多糖， 具有抗肿瘤的生物活性。 Koyanagi 等 19 制备了天然岩藻聚糖 （ NF ） 及超硫酸化岩藻聚糖 （ OSF ）， 研究了二者对肿瘤移植小鼠血管生成的影响。 结果显示， NF（ 100 g/ml ） 和 OSF （ 10 g/ml ） 均对 VEGF 165 诱导的人脐血管内皮细胞 （ HUVEC ） 表现出显著的抑制作用， 且具有剂量依赖性， 而且 OSF （ 100 g/ml ） 还表现出抗 HUVEC 迁移的能力。 同时， 还发现 NF （ 10g/ml ） 和 OSF
12、 （ 10 g/ml ） 显著降低了血管内皮生长因子受体 （ KDR ） 的磷酸化程度。 岩藻聚糖通过与VEGF 165 结合形成稳定复合物， 阻断 VEGF 165 与其膜上KDR 的结合， 进而抑制了 KDR 的磷酸化， 使得下游胞内信号转导中断， 从而抑制了肿瘤新生血管的形成， 达到抗肿瘤的目的。 另有文献报道 20 ， 茯苓多糖是一种不溶于水的葡聚糖， 将其硫酸酯化修饰后体内外的抗 S180 、 MKN-45 、 SGC-7901 肿瘤的效果较硫酸酯化前得到显著提高。一些天然的糖类经过硫酸化修饰后抗肿瘤活性得到了增强， 究其原因， 可能有以下两方面的原因 :一方面， 糖链结构中的羟基被
13、硫酸基团取代后而使其成为带有大量负电荷的聚阴离子化合物， 这样更容易与体内诸多碱性蛋白质发生相互作用而调节其活性 ； 另一方面， 糖链经过硫酸化修饰之后， 其三维空间构象可能发生了改变， 而构象变化往往是化合物生物活性变化的决定因素。2.2 糖磷酸酯与肿瘤 糖磷酸酯作为一类重要的糖类衍生物广泛存在于自然界中， 磷酰化的多糖及寡糖具 28 生命的化学 2008 年 28 卷 1 期CHEMISTRY OF LIFE 2008 ， 28(1) Recent Progress有很多生物活性， 可以使一些原本不具有活性的多糖显示了抗肿瘤等生理活性。早在 1988 年， 就有研究发现葡萄糖基磷酸酯衍生物
14、具有抗肿瘤、 抗病毒等生物活性， 并作为药物而应用于临床。 Suzuki 等 21 对酵母甘露聚糖进行磷酸化修饰之后能够有效的抗 S180 和艾氏腹水瘤 ； 对由 -(1 6) 葡萄糖 构成的葡聚糖经硬脂酰化和磷酸化后有抗肿瘤作用， 而对其进行单独衍生化都不具有生物活性。 Inoue 等 22 对有一定抗肿瘤活性的甘葡聚糖进行降解后， 发现其生物活性消失， 但是对降解产物进行磷酸化修饰后， 低磷酸化产物有一定抗肿瘤活性， 高磷酸化产物无此活性， 说明磷酸根与羟基的数目与其抗肿瘤活性密切相关。 磷酸化后糖抗肿瘤活性的改变， 可能是由于磷酸根的引入使糖的溶解性有所增加， 也可能是由于磷酸根的引入使
15、糖链的构象发生了变化而引起了其活性上的改变。在糖链上引入磷酸根后， 可以使一些原本没有生物活性的糖类具有了相应的生物活性， 或将某些低活性糖的生物活性加以提高。 因此， 很有必要研究糖类硫酸酯衍生物的生理功能， 以期能够寻找到一些具有理想活性的化合物， 用于广泛的临床治疗中去。2.3 其他衍生物 某些多糖经部分乙酰化后而具有抗肿瘤活性。 地衣类多糖是 -(1 6)-D- 葡聚糖， 因部分乙酰化而表现出抗肿瘤活性， 当脱乙酰化或完全乙酰化后又失去了抗肿瘤活性。 羟甲基化对糖类的活性同样也有影响， 如 O- 羟甲基纤维素具有纤维素本不具备的抗肿瘤活性。 茯苓多糖本无活性， 但其羟甲基化和羟乙基化衍
16、生物都对肿瘤表现出较为显著的抑制作用。 硬脂酰化、 二乙基氨基乙基化、 碘化、 过碘酸氧化水解、 氨化等引入活性基团， 也有可能提高糖类抗肿瘤的生物活性。3. 展望糖类及其衍生物作为一类重要的具有抗肿瘤活性的物质， 虽然到目前为止应用并不广泛， 但已显示出广阔的前景。 随着糖化学和糖生物学的深入研究， 糖类衍生化的位置、 程度、 衍生化后糖链结构的改变及其抗肿瘤机制将会得到系统的阐明， 糖类及其衍生物将成为一种新型的具有良好开发前景的抗肿瘤药物。参 考 文 献1 Wu XZ et al. West Indian Med J , 2006, 55(4): 270-2732 Nie X et al
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