1、目录抗精神疾病药物研究进展 .11 前言 .12 精神疾病的分类与治疗 22.1 精神疾病的分类 .22.1.1 轻型精神疾病 .22.1.2 重型精神疾病 .22.2 精神疾病的治疗 .23 精神疾病的社会现状 .34 抗精神疾病药物作用机制 .45 抗精神病药物分类 55.1 第一代抗精神病药 55.1.1 吩噻嗪类 65.1.2 硫杂蒽类 75.1.3 丁酰苯类 75.1.4 苯甲酰胺类 75.2 第二代抗精神病药 85.2.1 单胺氧化酶抑制剂(MAOI) .95.2.2 三环类抗抑郁药 .105.2.3 选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI) 106 抗精神病药物的不良反应 12
2、6.1 中枢神经系统不良反应 126.2 体位性低血压 136.3 QT 间期延长 .136.4 抗胆碱能不良反应 136.5 肝脏方面的不良反应 136.6 其他不良反应 147 抗精神病药物的研究展望 147.1 寻找新的作用靶点 147.2 开发长效制剂 157.3 开发小规格药物 15参考文献 15抗精神疾病药物研究进展1 前言精神疾病是一种严重影响人类健康的疾病 ,是指在各种生物学、心理学以及社会环境影响下，大脑功能活动发生紊乱，导致认知、情感、意志和行为的等精神活动不同程度障碍的疾病。按发病症状来划分，精神疾病又可以分为精神分裂症、神经官能症、抑郁症、焦虑症、躁狂症等等，这些疾病往
3、往在一些不利因素的影响下，对患者自身或者他人造成严重的伤害。精神疾病的常见临床表现大致包括以下方面，(1) 感觉障碍，包括为感觉过敏、减退、倒错、内感性不足等；(2) 知觉障碍，包括错觉、错视、幻觉和感知综合征；(3) 思维障碍，包括思维奔逸、迟缓、贫乏、松弛、病理性赘述，思维不连贯，中断，云集，象征性思维。逻辑倒错性思维，诡辩性思维，持续重复模仿，刻板性等言语，以及思维妄想，释意妄想，形象性妄想。思维插入等；(4) 记忆障碍，包括记忆增强、减退、遗忘、错构、虚构，潜隐记忆和似曾相识症。(5) 情感障碍，包括喜、怒、哀、乐、爱、憎、悲、忧等的体验和表情。常见的情感障碍：情感高涨，欣快、低落、焦
4、虑、脆弱、激动，迟钝、淡漠、倒错、恐怖，矛盾等；(6) 意志行为障碍，包括意志增强、减退、缺乏、倒错、矛盾、木僵、违拗以及动作刻板、模仿、作态与行为怪异等 1。精神疾病的发病率也在逐年升高，据不完全统计，目前全球约有 4.5 亿人患有不同程度的各类精神疾病，而且每年以 1%的速度增长。首次发病患者经治疗后，康复患者不足 20% ，其余的 80 %会在 2 年内复发， 1015 年内不会复发、也不需治疗者仅占 1/6 ，竞争性工作岗位的就业率不超过 20%。当今美国有 1% 人口受精神分裂症干扰。据 2012 年我国卫生部门的通报，我国精神分裂症患者约有 1600 万人，男女两性的发病率大致相仿
5、，起病高峰年龄男性为1855 岁，女性为 26 45 岁，而且更为严重的是精神疾病的年龄有趋于年轻化的迹象 2。鉴于精神类疾病的严重危害，抗精神疾病治疗药物的研究已经成为当下药物研发领域的重点。从 20 世纪 50 年代出现了第一个用于治疗精神疾病药物氯丙嗪(chlorpromazine)，到 80 年代初出现了氯氮平 (clozapine)、奥氮平 (olanzapine)、利醅酮(risperidone) 等； 90 年代又出现了齐拉西酮 (ziprasidone)与阿立哌唑 (aripiprazole)等新型的抗精神病药物，其不良反应较轻，治疗症状较广，称之为非典型抗精神病药物 3。这些
6、药物由于其突出的疗效和安全性，现已成为抗精神病的一线治疗药物 。当前抗精神疾病药物的研究 ，多数是在保证其疗效的前提下，提高药物的安全性，降低药物的毒副作用、不良反应。开辟和研究小剂量、小规格的精神类药物，俨然成为了一个可行的研究方向，这也正是本论文研究展开的一个切入点。2 精神疾病的分类与治疗2.1 精神疾病的分类 4精神疾病主要分为轻型精神疾病与重型精神疾病。常见的轻型精神疾病有神经衰弱、强迫症、抑郁症等。常见的重型精神疾病有精神分裂症等。2.1.1 轻型精神疾病轻型精神疾病主要是表现在感情障碍(如焦虑、忧郁等)，思维障碍( 如强迫观念等)，但患者思维的认知、逻辑推理能力及其自知力都基本完
7、好。轻型精神疾病有以下几种焦虑症、强迫症、恐怖症等。2.1.2 重型精神疾病重型精神疾病病，如精神分裂症的初期患者也可出现焦虑、强迫观念等表现，但此类患者的认知、逻辑推理能力将会变的很差，自知力也几乎全部丧失。对由于大脑病变所导致的器质性精神疾病，或中毒性精神疾病需与一般的功能性精神疾病加以区分。当机体受到内、外有害因素的作用使脑功能活动失调时，就会发生各类精神疾病。当整个精神活动明显异常或紊乱，精神活动完整性和统一性受到破坏，就表现为精神疾病；如果主要是精神活动能力受到削弱，而无严重持久的精神活动紊乱，就表现为神经官能症；如果精神活动的发育受阻，就表现为精神发育不全 5。2.2 精神疾病的治
8、疗目前对精神疾病的治疗主要采取以心理治疗(精神治疗)和药物治疗结合的方法，一般是以药物治疗为主，以心理治疗为辅。有时对于一些病情较为顽固且严重的病人，精神科医生也会选择一些物理疗法，如电抽搐疗法，激素疗法，如胰岛素疗法。或采用神经外科手术，破坏大脑额叶上的某一个兴奋点，以达到缓解患者病情的效果 6。3 精神疾病的社会现状精神疾病是指在各种生物、社会等有害因素的不利影响下，大脑出现紊乱，表现为精神活动失常，是脑功能失常的总称。分为精神病、神经官能症、抑郁症、躁狂症、人格障碍、精神发育迟滞等等。精神病是以精神活动障碍为主要表现的一类疾病，是由于社会、心理、生物三方面的因素影响，导致大脑功能紊乱的病
9、态现象。精神类疾病是一类严重威胁人民健康的疾病，全球约有 4.5 亿人患有神经精神疾病，约占疾病负担的 11%。前 10 位造成残缺的疾病中有 5 个是属于精神障碍。中国目前精神疾病患者约有 1600 万人，包括有 780 万的精神分裂患者，此外我国还有约 600 万的癫痫患者。精神卫生状况的趋势亦不容乐观：一方面，随着我国经济的发展，社会体制改革的日益深入，社会竞争不断加剧，各种新的变化导致了各种心理应激因素急剧增加，同时儿童的行为问题，大中学生的心理问题，酒精及麻醉品滥用等问题也明显增加；另一方面，随着中国的基本卫生保健的改革及期望寿命的延长，精神障碍患者的寿命也会更长，并且更多的人会活到
10、精神疾病发病较高的年龄，人口的快速老龄化将导致患老年痴呆的人数大幅增加。根据 1993 年的抽样调查表明，国内各类精神病的总发病率已由 1983 年的 12.69上升到 13.47。世界卫生组织(WHO)的“全球疾病负担”(GBD)研究亦显示，精神问题是中国最重要的一类疾病，在 1990 年和 2000 年，精神问题占疾病总负担的 1/5，已高于意外事故，心脑血管疾病以及呼吸系统疾病的疾病负担而位居首位。中国最重要的精神问题是抑郁症，双相障碍(即燥狂-抑郁症)，精神分裂症，强迫症，酒精滥用和痴呆而且大部分的该类精神问题患者未能接受治疗。在 GBD 的研究中，1990 年中国仅有 5%患抑郁症或
11、双相障碍的病人享受治疗 (发达国家为 35%)，且仅有 30%的精神分裂患者享受治疗(发达国家为 80%)7。世界卫生组织（WHO ）预测，到 2020 年抑郁障碍将会成为发展中国家最严重的疾病负担，届时 MDD 会成为死亡和残疾的第二大原因。抑郁障碍病因和发病机制尚不清楚，大量研究资料提示遗传因素、神经生化因素和心理社会因素等对本病的发生有明显影响。抑郁障碍以显著而持久的心境低落为主要临床特则，临床表现可从闷闷不乐到悲痛欲绝，多数病例有反复发作的倾向，每次发作大多数可以缓解，部分有残留症状或转为慢性。抑郁症是最常见的抑郁障碍，变现为单次发作或反复发作，病程迁延。约四分之三的患者有终生复发的风
12、险，发作间歇期有不同程度的残留症状 8。重度抑郁常伴有精神病性症状，精神病性症状多与抑郁心境相协调，但也可不协调，此时工作、社交或家务活动几乎不可能。抑郁障碍大多数为急性或亚急性起病，好发于秋冬季。几乎每个年龄段都有罹患抑郁障碍的可能，以3040 岁居多；每次发作持续时间比躁狂发作长，但也有短至几天的，长者可以超过 10 年 9。病程的长短与年龄、病情严重程度以及发病次数有关。台湾、香港等地华人的抑郁症患病率较低，台湾人群中抑郁症终身患病率为1.5%（ Myra，1966） ，远低于其他亚洲地区（韩国 2 倍于台湾地区） 。在对中国台湾老年抑郁症患者的 23 项横断面的流行病学调查资料的综合分
13、析显示，抑郁症的患病率为 3.86%，农村的抑郁症发病危险率为 5.07%，高于城市的 2.61%，远低于西方国家的患病率（Chen，1999） 。2004 年报道了已完成 14 个国家的15 项调查结果，各国心境障碍的年患病率为 0.8%9.6%，其中美国最高，尼日利亚最低；我国北京、上海分别为 2.5%和 1.7%10。因此，开发安全有效的抗精神病药物及其制剂对改善中国乃至世界的精神卫生状况具有重要意义。4 抗精神疾病药物作用机制目前认为，抗精神病药物主要通过阻断脑内多巴胺和 5-羟色胺受体而具有抗精神病作用，同时还对脑内多种受体具有阻断作用而产生种种副作用 11。传统抗精神病药主要有 4
14、 种受体阻断作用，如 D2、 1、M1 和 H1 受体。新型的非典型抗精神病药以 5-HT2/D2 受体的阻断作用为标志，一部分药物为多受体阻断作用如氯氮平、奥氮平、喹硫平，而利培酮受体阻断作用相对简单。新型抗精神病药物的作用机制，除作用于多巴胺 D2 受体外，还可以将 D3、D1、5-HT2A 受体、谷氨酸受体系统最为靶点 12。D3 受体与 D2 受体有相似的药理活性，可能是抗精神病药物的一个重要的作用靶点。D3 受体也是一种多巴胺神经末梢的突触前受体，阻断此受体可促进多巴胺的释放。影像学研究表明，精神分裂症患者前额皮质的 D1 受体密度降低。D1 受体的短期兴奋作用可逆转抗精神病药物诱导
15、猴子的操作记忆功能缺失。5-HT2A 受体是新型抗精神病药物重要的作用靶点。最初是由干发现氯氮平可阻断 5-HT2A 受体，才使人们开始认识到 5-HT2A 受体拮抗剂在精神性疾病治疗中的地位。谷氨酸受体是中枢神经系统主要的兴奋性神经递质系统，精神分裂症患者此受体系统功能异常 13。关注最多的是 NMDA 受体亚型与抗精神病药物的关系，因为作用于此受体亚型的药物如苯环利定和氯胺酮等都具有精神模拟作用 14。抗精神病药物几个主要受体的阻断作用特点 15：(1) 多巴胺受体阻断作用：主要是阻断 D2 受体，脑内多巴胺系统有四条投射通路，其中中脑边缘和中脑皮质通路与抗精神病作用有关，黑质纹状体通路与
16、锥体外系副作用有关，下丘脑-垂体的结节漏斗通路与催乳素水平升高导致的副作用有关。(2) 5 羟色胺受体阻断作用：主要是阻断 5-HT2A 受体， 5-HT 阻断剂具有潜在的抗精神病作用。5-HT2/D2 受体阻断比值高者，锥体外系症状发生率低并能改善阴性症状。(3) 肾上腺素能受体作用：主要是阻断 1 受体，可产生镇静作用，以及体位性低血压、心动过速、性功能减退等副作用。(4) 胆碱能受体阻断作用：主要是阻断 M1 受体，从而发挥抗精神病作用，同事也可产生多种抗胆碱能副作用，如口干、便秘、排尿困难、视物模糊等。(5) 组胺受体阻断作用：主要是阻断 H1 受体发挥抗精神病作用，可产生镇静作用和体
17、重增加的副作用。5 抗精神病药物分类临床常用的治疗精神疾病的药物按药理作用有典型抗精神病药物和非典型抗精神病药物。典型抗精神病药物又称传统抗精神病药物，即第一代抗精神疾病药物，代表药物有氯丙嗪、氟哌啶醇等。按其临床作用特点又分为低效价和高效价两类。前者以氯丙嗪为代表，镇静作用强，副作用明显，对心血管和肝脏毒性较大，用药剂量较大；后者以氟哌啶醇为代表，抗幻觉妄想作用突出、镇静作用较弱、对心血管和肝脏毒性小、治疗剂量较小。非典型抗精神病药，又称非传统抗精神病药，即第二代抗精神疾病药物，治疗剂量较小，出现某些副作用的情况较少，对精神分裂症单纯型疗效较传统抗精神病药好。但大多价格昂贵。代表药物有氯氮平
18、、利培酮、奥氮平、喹地平等。以下分别对第一代和第二代抗精神疾病药物进行简要介绍 16。5.1 第一代抗精神病药20 世纪 50 年代，第一代抗精神病药研发取得重大发展，研制和上市了一系列的抗精神病药物，如氯丙嗪、氟奋乃静 、氟哌啶醇 、氟哌噻吨、奋乃静和甲硫哒嗪等，这些传统抗精神病药物作用特点见下表 1.1。按药物的化学结构主要分为吩噻嗪类、硫杂蒽类、丁酰苯类和苯甲酰胺等四类 17。表 1.1 第一代抗精神病代表药物治疗特点及副作用代表药物 治疗特点 剂量(mg/ 天) 锥体外系反应 其他不良反应氯丙嗪 阳性症状 300600 中度口干、便秘、肝脏损害、心脏毒性奋乃静 阳性症状 2050 中度
19、 便秘、过度镇静甲硫哒嗪 紧张焦虑 300600 轻度 心血管损害三氟拉嗪 阳性症状 2060 重度 较轻五氟利多 阳性症状 2080 重度 较轻氟哌啶醇 兴奋躁动 820 重度 较轻舒必利 情感症状 6001200 重度 较轻泰尔登 抑郁、焦虑 200500 轻度 过度镇静5.1.1 吩噻嗪类酚噻嗪类药物在早期广泛用于治疗精神病，在慢性精神分裂症治疗方面已出现了一场变革，可允许许多病人在医院以外生活。这些药物也可用于治疗其它各种精神病：对恶心、呕吐及顽固性呃逆的疗效也较好。代表药物氯丙嗪(Chlorpromazine)，为中枢多巴胺受体的阻断剂，精神病人服用后，在不过分抑制情况下，迅速控制精
20、神分裂病症人的躁狂症状，减少或消除幻觉、妄想，使思维活动及行为趋于正常 18。大剂量时又可直接抑制呕吐中枢产生强大的镇吐作用，抑制体湿调节中枢，使体湿降低，基础代谢降低，器官功能活动减少，耗氧量减低而呈“ 人工冬眠 ”状态。能增强催眠、麻醉、镇静作用。可阻断外周-肾上腺素受体、直接扩张血管，引起血压下降，大剂量时可引起位置性低血压。可降低心脏的前负荷，而改善心脏功能(尤其是左心功能衰竭)对内分泌系统有一定影响。与其相比，后来发现拥有相同功效但其不良反应较弱的奋乃静 (Trilafon)，为酚噻嗪类的哌嗪衍生物，药理作用与氯丙嗪相似，抗精神病作用主要与其阻断与情绪思维的中脑边缘系统及中脑皮层通路
21、的多巴胺受体(DA2)有关，而阻断网状结构上行激活系统的肾上腺素受体，则与镇静安定作用有关。奋乃静镇吐作用较强，镇静作用较弱，相比较氯丙嗪来说对血压影响较小。奋乃静对幻觉妄想、思维障碍、淡漠木僵及焦虑激动等症状的疗效好。而氟奋乃静 (Prolixin)，作用同氯丙嗪，但其抗精神病的强度为氯丙嗪的 40 倍；抗精神病作用比奋乃静强，且较久。镇静、降低血压作用微弱，但锥体外系反应比奋乃静更多见。适用于妄想、紧张型精神分裂症 19。5.1.2 硫杂蒽类硫杂蒽类的基本结构与酚噻嗪类相似，仅在酚噻嗪环第 10 位氮原子被碳原子所取代。其代表药物为氯丙硫蒽。此外还有三氟噻吨、氨噻吨及新药珠氯噻醇等。氯普噻
22、吨(Chlorprothixene)的肾上腺素作用及抗胆碱作用较弱。并有抗抑郁及抗焦虑作用。适用于伴有焦虑或抑郁症的精神分裂症、更年期抑郁症、焦虑性神经官能症等。氟哌噻吨(Flupenthixol)，也称三氟噻吨，适用于治疗精神分裂症，对淡漠、接解被动、意志减退、违拗等效果好。其癸酸酯为长效制剂，适用于慢性精神分裂症病人的维持治疗。不良反应轻，少见锥体外系反应，偶可致失眠、长期用药可引发迟发性障碍，与胃复安普哌嗪合用可加重锥体外系反应。 氨砜噻吨(thiothixene )抗精神病作用较强，适用于治疗急、慢性精神病的淡漠、孤独，主动性减退症状，亦可用于治疗焦虑症 20。5.1.3 丁酰苯类丁酰
23、苯类作用机理与酚噻嗪类相似，其中枢抑制作用弱于噻吨类药物，对运动的抑制也较弱。第一个丁酰苯类抗精神分裂药氟哌啶醇(haloperidol)，用于抑制精神分裂症的阳性症状、躁狂症对兴奋不安及以幻觉妄想为主要症状的急性病人效果明显；此外氟哌啶醇的长链脂肪酸酯还被用作长效抗精神分裂药物，其用药周期可以长达 3 日到一周，可以用于因病情而激烈抗拒服药的患者。副反应也是锥体外系反应多见，对内脏毒性小。氟哌啶醇抗精神病及锥体外系反应均很强，镇吐作用强，镇静、降压作用弱，常用于精神分裂症及呕吐。与氟哌啶醇相比，氟哌利多(Droperidol)体内代谢快，维持时间短，用于治疗精神分裂症的急性精神运动性兴奋躁狂
24、状态，与镇痛药芬太尼一起静脉注射，可使病人产生一种特殊麻醉状态，用于外科麻醉、某些小手术，烧伤大面积、换药、各种内窥镜检查及造影等，具有较好的抗精神紧张、镇吐、抗休克等作用。与氟哌啶醇类似的另一种药物匹莫齐特(Pimozide)，其作用机制类似氟哌啶醇，具有长效抗精神病作用，能改善幻觉、妄想、淡漠、抑郁、思维障碍、运动迟滞等症状，促使退缩、被动的慢性精神分裂症病人振奋 21。5.1.4 苯甲酰胺类苯甲酰胺类的代表药物舒必利(Sulpiride)属苯甲酰胺类抗精神病药，能选择性阻断中脑边缘系统的多巴胺(DA2)受体，对其他递质受体影响较小，抗胆碱作用较轻，无明显镇静和抗兴奋躁动作用，还具有强止吐
25、和抑制胃液分泌作用。舒必利对急、慢性精神分裂症疗效好，也可治疗抑郁症。对植物神经系统几无影响，锥体外系反应轻 22。第一代抗精神病药的作用与其能够阻滞边缘系统和纹状体的多巴胺 D2 受体有关，通常也被称为典型抗精神病药物。其对边缘系统受体的阻滞作用是抗精神病作用的基础；纹状体活动的减少导致锥体外系症状，包括迟发性运动障碍；下丘脑-垂体轴的多巴胺 D2 受体阻滞作用引起高催乳素血症。但是随着临床上对安全合理用药的强调，以及从降低药物毒副作用的角度出发，第一代抗精神病药物已不能满足临床需要。5.2 第二代抗精神病药 23第二代抗精神病药统称非典型非典型抗精神病药，发展于 20 世纪 80 年代，而
26、与第一代抗精神病药物相比，其优点如下 24：(1) 其与 D2 受体的亲和力较低，对其它受体(包括五羟色胺受体 5HT 1a, 2a, c, 3, 6, 7 和去甲肾上腺素 a1、a2 受体)的亲和力相对较高，还能够调节谷氨酸受体介导的功能和行为 25。药理学特征就是阻断 D2/5 羟色胺2 亚型受体的比例较低，具体与各受体之间亲和力见下表 1.1；(2) 具有一定程度的解剖学区域性，能改变边缘系统和额叶皮质的神经化学活动，对纹状体的作用较小；(3) 化学结构具有多样性，疗效与药理学特征有关。研究表明，第二代抗精神病药在产生临床疗效与发生 EPS 之间具有较大剂量空间。奥氮平、喹硫平与氯氮平作
27、用类似；利培酮、舍吲哚、齐拉西酮与氯氮平作用有所不同；而氨磺必利既不同于其他第二代药，也不同于第一代药，因此，第二代药可能具有不同的作用机制；(4) 安全性好，产生 EPS 的危险性较小，极少有导致迟发性运动障碍的倾向 (甚至对先前存在的迟发性运动障碍有所帮助 )，且耐受性总体上也较第一代好，故可作为治疗精神分裂症的一线药，且在患者初次发病时首选；(5) 研究显示，其在整体上能改善认知功能，但目前尚不清楚此疗效是直接疗效，还是由于其避免诱发急性 EPS 或改善第一代药恶化认知功能的结果；可改善情感症状，尤其是抑郁症状。表 1.1 第二代抗精神病药与受体见结合情况表受体亲和力： Ki (nmol
28、/L )药物 D1 D2 D4 1 2 H1 5-HT利培酮 75 3 7 3 155 0.6 26奥氮平 31 112 27 19 228 7 5喹硫平 455 160 - 7 87 11 220舍吲哚 28 41 - 3.4 350 600 0.39齐拉西酮 68 8 7.4 7.9 - 7.3 -另外，第二代药具有较少的镇静作用，且较少抑制精神运动性行为，但治疗急性起病、有攻击性的患者疗效欠佳，这为其缺点。目前临床上应用的抗精神病药物中第二代抗精神病药物占据多数，通常作为首选用于各型精神疾病的治疗，其中临床应用中具有代表性的药物信息如下表 1.2 所示。表 1.2 第二代抗精神病药物主要
29、产品上市情况表药物名称 商品名 结构类别 研发公司 上市时间氯氮平 Leponex 苯二氮卓类 Sandoz 1989 年利培酮 Risperdal 苯并异恶唑类 Janssen 1993 年奥氮平 Zyprexa 苯二氮卓类 Eli Lilly 1996 年齐拉西酮 Zedox 哌嗪类 Pfizer 2000 年氨磺必利 Solian 本酰胺类 Synthlabo 1997 年舍吲哚 Sertindole 吲哚类 Lundbeck 1996 年从 20 世纪 80 年代，由于对抗精神病药物的药理机制深入研究，逐步研制开发出了多种新型抗精神病药物，并被广泛运用于临床。这不但为精神疾病的治疗提供
30、了更多的方法和选择，而且药物的应用范围在不断扩大，还可以用于治疗焦虑症、强迫症、恐怖症、创伤后应激障碍和神经性厌食等，已成为临床上最为常用的抗精神病药物。按治疗精神疾病药理作用机制可将其划分为单胺氧化酶抑制剂、三环类抗精神病药、5-羟色胺再摄取抑制剂三大类。5.2.1 单胺氧化酶抑制剂(MAOI)是较早应用于临床的抗抑郁药，主要有异丙肼、苯乙肼等。MAOIs 的作用机制为：抑制大脑单胺氧化酶，单胺降解减少，使突触间隙单胺含量增高。MAOIs 的不良反应多，与其他药物及含酪胺的食物合用有严重不良反应（如高血压危象） ，起效缓慢，因而逐渐被 TCAs 取代。 MAOIs 通常仅限用于对其他治疗无效
31、的患者，尤其是 TCAs26。选择性单胺氧化酶抑制剂（Reversible inhibitor of monoamine oxidase A，简称 RIMAs）的代表药物为吗氯贝胺（Moclobemide） 。RIMAs 对单胺氧化酶 A选择性高，对单胺氧化酶 B 选择性小，故仍可降解食物中的酰胺，克服了非选择性、非可逆性 MAOIs 的高血压危象，肝脏毒性及体位性低血压等不良反应；与含酪胺食物无相互作用，无明显抗胆碱能作用，疗效与 TCAs 相当。不良反应有恶心、口干、直立性低血压、头痛等。RIMAs 与许多药物有相互作用，需谨慎和其他药物合用 27。5.2.2 三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药
32、(Tricyclic antidepressants，简称 TCAs)有丙咪嗪、氯米帕明、阿米替林、多塞平等 28。其抗抑郁效果优于 MAOIs，属于第一代单胺再摄取抑制药，可非选择性地抑制突触前膜对 5-HT 和 NE 再摄取，提高突触间隙 5-HT和 NE 的含量。 TCAs 适用于各类抑郁障碍，但伴发心血管疾病、心脏传到阻滞、闭角型青光眼、尿潴留、前列腺明显肥大或者因进食障碍而出现明显营养不良的患者最好不要选用 TCAs。对年龄较大，营养不良，植物神经紊乱（如糖尿病神经病变、帕金森氏病） ，或低血压的患者，TCAs 会加重低血压和平衡问题，导致昏厥或摔倒。TCAs 起效慢，一般需 2 周
33、以上。 TCAs 还有抗胆碱作用，因此有来自抗胆碱作用的不良反应和心血管方面的不良反应，很多患者不能耐受，因而降低了治疗依从性 29。5.2.3 选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)SSRI 是目前抗精神病药物开发中最多的一类，具有对 5 羟色胺高度的选择性。对 NA、DA、胆碱能神经影像较小，口服吸收良好，生物利用度较高等特点，其不良反应较少，耐受性好，故其用来治疗精神病的疗效比MAOIs、TCAs 要好 30。SSRIs 的作用机制为：通过阻断 5-HT 的再摄取，使神经突触间隙中可供生物利用的 5-HT 增多，增强 5-HT 能神经传递发挥抗抑郁作用 31。SSRIs 对去甲肾上腺
34、素受体、M 胆碱受体和组胺 H 受体等无影响。SSRIs 口服吸收良好，生物利用度较高，耐受性好，不良反应较少，依从性佳，适用于各类抑郁障碍，但对难治性抑郁障碍的疗效不如 SNRIs。在治疗抑郁障碍时，SSRIs 具有剂量-效应曲线平坦的特征，常规治疗量可取得较满意的疗效，此时若继续增加剂量，疗效的增加并不与之呈正比；相反，由于高剂量药物引起的不良反应酷似抑郁症状，反使有效率降低，且由于 SSRIs 起效需一定时间，初期即用高剂量会使病人因不良反应大而中断治疗。SSRIs 具有起效慢的缺点，用药 46 周才产生明显效应。常见的不良反应有消化不良、恶心呕吐、出汗、眩晕、嗜睡、震颤、睡眠障碍、焦虑
35、不安、尿潴留、戒断反应和性功能障碍等，罕见不良反应反应有癫痫发作、锥体外系反应等。SSRIs 与单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）合用会导致 5-HT 终合症，与乙醇合用可增加精神和运动技能损害的危险性，过敏者禁用，重度肾功能不全者慎用 32。5-羟色胺再摄取抑制剂已经成为临床上治疗精神疾病药物的首选，其主要代表药物有氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰等等。以下分别对其临床使用特点进行简要介绍。氟西汀(Fluoxetine)，该药能选择性抑制突触前膜对 5-HT 的再摄取，对 NA的再摄取影响较小。药效与 TCA 相似，而抗胆碱作用及心血管副作用较之TCA 小。氟西汀的口服吸收良好，血浆
36、半衰期为 24 小时72 小时，服用剂量为2040mg，最大日用剂量为 80mg。老年抑郁症和躯体疾病伴随的抑郁症，因内脏器官功能的减退，常使 TCA 和 MAOI 的应用受到限制。而该药因无抗胆碱作用，故服药后不影响患者的日常生活，对上述抑郁症较为适宜。该药治疗伴发心血管症状的抑郁症疗效肯定，耐受性好 33。帕罗西汀(Paroxetine) 34，通过抑制神经元 5-HT 再摄取而发挥功效，选择性较强，对胆碱能、组胺或肾上腺素受体的亲和力低，抗胆碱、心血管不良反应小于 TCA。对患者无认知功能或精神运动性障碍。短期或长期应用，对血液学、生物化学和泌尿系统参数无特殊的改变。该药作为一种新型抗精
37、神病药物，其特点是起效快，耐受性好，应用范围广。对严重抑郁症以及其他抗抑郁药治疗无效的患者，该药仍有效。舍曲林(Setraline) 35，是一种强效特异性神经突触前神经元 5-HT 再摄取抑制剂，对突触后 5-HT 受体、肾上腺素受体均无影响。该药主要主要用于治疗重度抑郁症和强迫症。此外，该药还可以增加 DA 释放，较少引起帕金森综合征、泌乳素增多、疲乏和体重增加，能改善患者的认知和注意力。对女性和老年抑郁症患者尤为适宜，也有数据表明儿童和少年应用该药安全。氟伏沙明(Fluvoxamine) 36，能选择性抑制突触前膜对 5-HT 的再摄取，对NA 及 DA 影响较弱，为已知选择性较高的 5
38、-HT 再摄取抑制剂之一。该药无镇静、兴奋、抗胆碱及抗组胺作用，对单胺氧化酶无影响。临床研究显示，它能有效的质量各种类型的抑郁症，也有报道称，该药可能是 SSRI 中较好的抗强迫症药物，并能有效治疗社会焦虑症、惊恐性障碍、身体变形障碍，且在 SSRI中引起性功能障碍较少。西酞普兰(Citalopram) 37，该药对 5-HT 再摄取的选择性较强，对其他神经递质及其受体的影响较小。不影响认知和精神运动行为。尤其适用于躯体疾病伴发的抑郁症。西酞普兰的血浆伴半衰期为 33 小时，口服给药，剂量范围为每日20mg60mg。因其在 SSRI 中对肝脏细胞色素 P450 酶的影响较小，因此几乎没有药物配
39、伍禁忌。安全、有效、不良反应少的第二代抗精神病药在改善精神分裂症的阳性、阴性症状以及安全性、耐受性、EPS 发生率等方面，明显优于第一代抗精神病药物。这类药物的出现是精神分裂症药物治疗史上的一大进步。然而在临床试验中 ,仍有许多与该类药物使用有关的重要问题尚待进一步解决。目前处于期临床或更后期临床开发阶段的大部分精神障碍治疗药都有一个共同的特点，就是药物的开发方向已从传统的多巴胺 D2 和 5-HT 受体拮抗剂向拟多巴胺和拟 5- HT 受体转变，另外还有一部分是新型的神经递质受体。作为治疗精神分裂症的一线用药 ,今后研究和发展的方向应当是进一步提高疗效、拓宽作用谱以及尽量减少或避免不良反应。
40、6 抗精神病药物存在的问题药物的不良反应对于患者选择用药是一个重要的考虑因素，在作用相似的情况下，药物不良反应便成了是否选择这种药物的决定因素。传统抗精神病药大多数能引起中枢神经系统不良反应，尤其是 EPS、迟发性运动障碍(TD) 以及潜在地损害认知功能等等。非典型抗精神病药物与传统抗精神病药物相比，对精神分裂症有更好的疗效，但仍然不可避免地有一定的不良反应。抗精神疾病药物常见的不良反应如下图所示。图 1.1 抗精神病药物的副作用简图6.1 中枢神经系统不良反应锥体外系症状，EPS (帕金森综合征、急性肌张力障碍、静坐不能等) 一直被当作抗精神病药物的一个主要不良反应，开发新一代非典型抗精神病
41、药物的一个很重要的目的就是要减少 EPS 38。研究表明：任何剂量的奥氮平、舍吲哚和低剂量的利培酮的 EPS 发生率与安慰剂没有显著差异。喹硫平的剂量达到20mg/d 时可能出现 EPS，而齐拉西酮则要达到 160mg/d。利培酮的剂量大于6mg/d，其 EPS 发生率与剂量呈正相关 39。TD 是一个潜在的不可逆的不良反应。有关新一代非典型抗精神病药物与 TD 发生率关系的资料尚不多，但有资料提示，低 EPS 发生率的药物一般 TD 发生率也低。因此，新一代非典型抗精神病药物 TD 的发生率可能很低 40。癫痫发作，与传统抗精神病药氟哌啶醇及安慰剂相比，奥氮平和舍吲哚导致癫痫发作的可能性很低
42、，在 2387 例用喹硫平治疗的患者中，只有例患者出现癫痫样症状(约 0.8%) ，在 2607 例用利培酮治疗的患者中，仅有 9 例患者出现癫痫发作( 约 0.3% )。对有癫痫发作史的患者或存在可能降低癫痫发作阈值的条件时，有人建议应用非典型抗精神病药物时要谨慎。6.2 体位性低血压 41体位性低血压对老年人有着特殊的影响，但通过调整剂量，患者可部分或全部耐受。利培酮用药初期可出现体位性低血压，缓慢加量可以避免。奥氮平很少引起体位性低血压，氯氮平引起体位性低血压的机率较高，喹硫平次之，而齐拉西酮和舍吲哚则很少发生这种不良反应。6.3 QT 间期延长QT 间期延长可以使心电图改变而产生心律紊
43、乱，导致心脏猝死。3 个短期双盲试验和 7 个长期开放试验表明，利培酮可轻度延长 QT 间期，但无临床意义。舍吲哚试验中约有 4% 的患者心电图 QT 间期延长，已经有关于舍吲哚治疗过程中因心脏不良反应致死的报道 (Barnett,1996) ，其他几种新药从临床资料看，导致心电图 QT 间期延长的可能性极低 42。6.4 抗胆碱能不良反应抗胆碱能不良反应是抗精神病药对 M 受体阻断的结果。奥氮平对 M 受体有中度阻断作用，可引起轻微抗胆碱能不良反应。喹硫平的抗胆碱能不良反应较强，其他非典型抗精神病药物无此不良反应。6.5 肝脏方面的不良反应 43传统抗精神病药大多能使体内转氨酶水平升高，往往
44、会导致肝脏方面的不良反应。新一代非典型抗精神病药物严重的肝脏不良反应的发生率比较低。最近对利培酮、奥氮平和舍吲哚的研究显示它们能使转氨酶在允许范围之间变化，并且常常使其趋于正常。6.6 其他不良反应体重增加，无论是传统的抗精神病药还是新的非典型抗精神病药物都有体重增加的问题。有研究表明，经过 10 周治疗后患者体重增加的情况分别为 :奥氮平 4.15k g，利培酮 2.10k g，舍吲哚 2.92k g，齐拉西酮 0.04k g，由此可知这些药物中奥氮平增加体重的作用最强，而齐拉西酮则最弱。尚无充分资料表明喹硫平体重增加的情况。性功能障碍是精神分裂症患者用药时另一个不可忽视的不良反应。由于一般
45、患者不愿提及这方面的问题，因此很少有研究去调查服用抗精神病药的患者的性功能障碍问题。关于抗精神病药对性功能负面影响的真实情况还不清楚，但可以从催乳素水平升高看出一些相关的问题，例如催乳素水平升高可导致乳房肿胀、乳房触痛、月经紊乱以及性功能障碍等 44。7 抗精神病药物的研究展望以上分析介绍了传统抗精神病药物和第二代抗精神病药物，我们可以发现，目前第二代抗精神病药物已经是临床使用的主打产品。相比第一代产品，其优势非常明显，但是存在的不良反应也不容忽视。另外，由于精神疾病的不同种类、不同症状，以及精神疾病的发病率逐步增加，都导致临床用药需求在不断增加。所以，进一步深入研究和开发新的抗精神病药物已迫
46、在眉睫。而接下来抗精神病药物的研究方向可以是以下几个方面。7.1 寻找新的作用靶点精神病学全基因组关联分析(GWAS)研究发现，精神疾病与基因、神经、免疫和组蛋白通道等因素相关联，研究所涉及的精神疾病包括精神分裂症(SCZ)、严重抑郁症(MDD)、躁郁症或双相情感障碍(BIP)、自闭症(ASD)和多动症(ADHD)。所以在今后对抗精神病药物研究中，结合各型精神疾病的发病原因，在精神疾病的病理过程中，寻找每一个可以作用的靶点，这些靶点可以是某个基因、某个蛋白质通道、某个神经元或者某个受体等等，进行相应的先导物的筛选和药物设计。同时也应注意靶点的专一性，尽量避免对其他受体、组织器官的作用，以降低服
47、药后产生的副作用。7.2 开发长效制剂大多数精神类疾病具有病程长，发病持续、反复的特点，且多数精神病患者的认知意识均存在障碍，每天多次持续服用常规的抗精神病药物，极不利于患者服用，造成精神病患者的顺应性大大降低，也一定程度影响药物的疗效，不利于患者的治疗。所以急需开发出一种长期持续给药的抗精神病药物，诸如长效注射制剂，植入剂等等，可大幅度减少患者服药次数，提高患者顺应性，提高药物的生物利用度。目前也已经有少数长效制剂上市，如 Jassen 公司的长效利培酮注射制剂(恒德) ，棕榈酸帕利哌酮注射液等等，这些制剂多数为微球或者纳米粒。这些长效制剂对制剂水平有较高的要求，目前多数还停留在实验室研究中
48、，如何进行产业化还有待于进一步研究开发。7.3 开发小规格药物目前开发出来的抗精神病药物，不管是传统的还是临床一线使用的新型抗精神病药物，其不足之处是大部分药物的不良反应突出，在治疗疾病的同时，也会产生一些严重的不良反应，其中比如锥体外系反应、心血管系统反应、肝脏毒性、心脏毒性等等都比较严重。所以避免或消除抗精神病药物的不良反应是今后研究的一个重点方向，降低不良反应的方法可以是开发出给药剂量小的新的分子实体，或者在现有的治疗药物中通过制剂手段提高药物的生物利用度，以降低药物给药剂量，从而减少药物的不良反应。所以研究开发小规格抗精神病药物具有重要的临床使用价值，本课题也正是从这一方向切入，尝试进
49、行小规格抗精神病药物的相关研究，并着重进行该药的体外分析方法的建立。参考文献1 Olivia F. OLeary, Timothy G. Dinan,John F. Cryan. Faster, better, stronger: Towards new antidepressant therapeutic strategiesJ. European Journal of Pharmacology,2014,7-46:1-19.2 诸葛明,一休.国内非典型抗精神分裂药物不再沉默J.医药经济信息,2009,04:15-24.3 王海,杜玉民.非典型抗精神病药物的研究进展J.河北医科大学学报,2006,27(1):59-62.4 Daqiang Suna, Theo G.M. van Erpa, Paul M. Thompson. Elucidating a Magnetic Resonance Imaging-Based Neuroanatomic Biomarker for Psychosis: Classification Analysis Using Probabilistic Brain Atlas and Machine Learning AlgorithmsJ. Biological Psychia
