1、天然产物结构修饰,内容：,天然产物的概念 新药创制途径 天然产物结构修饰的内容,2,天然产物的概念,天然产物：即是指动物、植物、昆虫、海洋生物和微生物体内的组成成分或其代谢产物以及人和动物体内许许多多内源性的化学成分。主要包括蛋白质、氨基酸、核酸、维生素、黄酮、糖苷类、萜类等天然存在的化学成分。 大约60的世界人口依赖草药和天然药物来治疗疾病，天然产物长期以来被认为是有效治疗药物的重要来源。,3,从19831994年间生产上市的520种新药,上述图表39天然产物或者衍生自天然产物,4,新药创制途径,以天然产物为先导化合物，结合结构与生物活性关系和代谢研究进一步进行结构修饰和类似物合成，以提高药
2、效和降低毒性，往往从一个有效的天然先导化合物可以衍生出一系列新药。 这一过程已经成为新药创制的重要途径，而且已经取得了丰硕的成果。在当代竞争激烈的药物研究中，天然产物提供的分子多样性和生物活性具其独特的性质，是创制新药不可替代的源泉。,5,天然产物结构修饰的内容,提高选择性作用； 提高产率； 提高溶解度； 改善生物化学性质； 提高药理活性； 延长药物作用时间；,6,提高选择性作用：,我国科学家从中草药蛇足石杉中分离得到的新生物碱，经药理试验证明它对乙酰胆碱酯酶有高选择性抑制作用。,石杉碱甲,7,乙酰胆碱能的下降与早老性痴呆症（简称AD）病人学习与记忆能力的丧失有直接的关系。 对脑内AChE的抑
3、制和提高ACh水平的作用持续达6h,8,5-Cl-o-vanillin,希普林,9,希普林的作用,实验结果说明希普林对体外大鼠乙酰胆碱酯酶的选择性抑制作用大于石杉碱甲。 对多种来源的乙酰胆碱酯酶均有较强的抑制作用。 希普林对乙酰胆碱酯酶的抑制作用是可逆的。 改善记忆功能比石杉碱甲强1倍。 无染色体畸变作用。希普林致突变阴性，对心血管和神经系统也几无影响。,10,提高产率1：,白桦脂醇,白桦脂酸,均为羽扇烷型三萜类化合物。,有消炎、抗病毒 抑制头发纤维中蛋白质溶解 改善受损头发光泽 促进头发生长等活性,11,A、选择性地杀死人类黑色素瘤细胞而不杀伤健康细胞 B、对HIV-1型感染有抑制作用 C、
4、近期的研究表明白桦脂酸对脑瘤、神经外胚层瘤、白血病等恶性肿瘤细胞也有抑制作用,（白桦脂酸结构式）,白桦脂酸的作用：,12,第一，从天然植物蒲桃树叶、白桦树皮、酸枣仁中提取分离得到。这种方式消耗大量溶剂，得率低，杂质不易分离，故很少采用； 第二，以白桦脂醇为前体，通过有机合成得到白桦脂酸。 第三，以白桦脂醇为前体，通过微生物转化生成白桦脂酸。这种方式代表了未来植物提取行业的新方向，但是目前还存在很多技术难题未能解决,白桦脂酸目前的主要来源：,13,由白桦脂醇转化为白桦脂酸的过程,14,提高产率2：,软海绵素B（Halicondrin B）。1985年，日本首次报道从大田软海绵中分离得到。含60个
5、碳的长链聚醚大环顺式连接的船式吡喃环。,15,具有强烈抗肿瘤活性。 对接种 B16 黑色素瘤细胞及 P388 白血病的小鼠，能延长寿命分别为 244%和236%,Halicondrin B的作用,16,Halicondrin B的来源,1993年展开系统的海洋环境调查，确定了该种海绵仅分布于不足5平方千米的海域范围内，要获得足够的化合物进行临床研究至少需要15吨海绵。 1992年，Kishi 研究小组首次报道了化合物 halichondrinB 的全合成，但却要经过100多步反应。,17,构效关系研究表明化合物的右半边分子其主要作用。,18,关键步骤,通常是以ER-076349 为原料经过甲磺
6、化再氨解得到,艾日布林,19,简化物艾日布林 (Eribulin )的活性基本未变，将酯基用等排体亚甲基酮替代。,艾日布林,Halicondrin B,20,延长了半衰期。 2010年FDA批准上市，治疗乳腺癌。 为晚期乳腺癌患者提供了更佳的选择，因为其可以使患者平均寿命延长超过2个月。,21,提高溶解度：,152 - 157 C 8690,青蒿素 蒿甲醚,抗疟药 青蒿素,20世纪70年代我国科技工作者发现了与以往抗疟药结构完全不同的倍半萜内酯-青蒿素（artemisinin）,23,青蒿素的作用,对氯喹敏感株和抗性株的恶性疟和间日疟均有很好的效果 能快速独特地杀灭疟原虫早期配子体,并能抑制各
7、期配子体生长,对未成熟配子体可中断其发育 开辟了抗疟药的新领域,24,修饰目的：,在水和油中几乎不溶解。 口服吸收不好。 难于制成合适的制剂。 口服复燃率高（28天复燃率为45.8）,25,对青蒿素进行人体内代谢转化研究，发现疟疾病人口服青蒿素后体内代谢转化研究结果证明大部分以原型药排出，提示其口服吸收不好。,26,从尿中分离得到的代谢物均无抗疟活性，说明是失活化代谢，经研究发现代谢物均失去过氧基团。,氢化,无抗疟活性,27,所以稳定过氧键，可望提高疗效。,蒿甲醚,二氢青蒿素,28,蒿甲醚,油溶性极好，易制成油针剂。 28天复燃率为6.7%。 无明显毒副作用 无致突变，致癌、致畸作用。 临床验
8、证共1088例疟疾病人，其中恶性829例，间日疟259例，在恶性疟中有凶险型脑型病44例，疗效100%。,29,治疗后测定肝、肾功能和心电图均未发现明显毒副反应。 孕妇应用后对其本人及后代亦无影响。 证明蒿甲醚是高效（剂量小），速效（控制症状快、退热时间快、血中疟原虫消失时间快），低毒（未出现明显毒副反应），复发率低的抗疟新药。,30,在伊斯坦布尔第十五届国际化疗会议上，6000名各国医坛专家盛誉“蒿甲醚”功效神奇，是世界医药史上的创举，是对人类的重大贡献。 世界卫生组织（WHO）提供经费，在亚非拉国家对蒿甲醚进行验证并推广，认定蒿甲醚是目前世界上最好的抗疟药。,31,改善生物化学性质：,由常
9、山乙素改造而来。 对疟原虫红内期有杀灭作用 有减少心脏异位节律作用 能阻止乌头碱、乌巴因、氯化钡或缺血引起的室性心律失常 对使用过其他抗心律失常药而无效的顽固性心律失常患者也有良好效果,常咯林,常山乙素,32,常咯林合成路线,常咯林,2-羧基苯胺,甲酰胺,喹唑环,修饰目的： 临床发现有改变皮肤色泽的副作用,可能是一种有新型作用机制的抗心律失常药 动物的体内外实验研究证明，舒心啶对各种心律失常模型具有明显疗效，不少指标优于常咯啉。 舒心啶对动物作电位的0相、2相和3相均有影响，表现它作用于钠、钾和钙离子通道，是种复合型的离子通道阻滞剂,舒心啶,34,硫酸舒心啶合成路线,硫酸舒心啶,35,4-甲氧
10、基苯磺酰氯,提高药理活性：,天然物,五味子丙素-联苯双酯-双环醇保肝降低转氨酶,简化物 熔点180183,优化物 熔点137140,36,五味子 ，是一种常用的中药。临床上用于治疗肝炎，药理实验表明具降血清转氨酶作用。从其乙醇提取液中得到多个有药理活性的木脂素类化合物，其中五味子丙素（schizandrin C, ）对小鼠四氯化碳引起的肝损伤有明显的保护作用，因此对五味子丙素进行类似物合成。,37,五味子丙素,( 1) 保肝; ( 2)诱导肝药酶, 增强解毒功能; ( 3) 促进蛋白质、糖原合成; ( 4) 抗氧化, 保护肝、心脑血管功能; ( 5) 克服肿瘤耐药性, 增强对抗药癌的敏感性;
11、( 6) 对中枢神经系 统有镇静作用。 这些结果或许可用来部分地从理论上解释五味子的滋补强壮作用。,38,中间体联苯双酯,联苯双酯, （biphenyldicarboxylate，bifendate ）简称BDB。,BDB 是在 研究五味子的基础上研发的一种治肝炎新药BDB 是合成五味子 丙素的一种中间体, 结构比较简单,但其有明显的抗肝毒作用 。,39,联苯双酯的作用,能降低四氯化碳引起的小鼠血清谷丙转氨酶（SGPT）水平升高，对肝脏病理损害也有明显的保护作用。 此外，还发现联苯双酯能使正常小鼠、四氯化碳肝损伤小鼠及强的松处理的小鼠肝组织中谷丙转氨酶 GPT降低。 在联苯双酯保肝解毒研究过程
12、中，发现对肝癌的标记物甲胎蛋白（AFP）也有作用，因此进一步对其基本骨架酯基团部分进行修饰，发现一些不对称的联苯化合物对肿瘤细胞有强的抑制作用,40,化学组负责改造BDB 的结构,合成一系列衍生物,药理组采用肝损伤模型进行活性筛选。结果发现BDB 衍化物的保肝活性与两个苯环上次甲二氧基的位置、 侧链羧酸的长度、 两个羧酸基团被羟基还是羧基取代以及两个苯环间的杂环有关。最后,发现了一个侧链被羟甲基取代的新化合物双环醇,其活性强于BDB。,41,双环醇百赛诺,双环醇对四氯化碳、D-氨基半乳糖胺、扑热息痛引起的小鼠急性肝损伤以及小鼠免疫性肝炎等4种动物模型均有显著降低血清转氨酶水平的作用，肝脏组织病
13、理形态学损害有不同程度减轻。 此外，对大鼠慢性四氯化碳肝损伤模型除有降低血清转氨酶作用外，兼有改善血清白蛋白/球蛋白值及肝脏脯氨酸含量的效果，即有减轻肝纤维化的作用 。,42,双环醇百赛诺,双环醇对慢性乙肝病人服药六个月血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）复常率为53.5%了，停药三个月70%以上ALT恢复正常的病人ALT保持稳定；血清门冬氨酸转移酶（AST）复常率为48.7%，停药三个月全部AST恢复正常的病人AST保持稳定。 对慢性丙肝病人的ALT复常率为64.1%，其中70%的病人ALT保持稳定；双环醇可以使HBeAg和HBV-DNA持续转阴。,43,延长药物作用时间：,从一种冬虫夏草菌的发酵
14、培养液分离得到。 经结构测定，曾从其他菌中如：无孢菌类、多球菌类及木霉多孢菌、分离得到。,多球壳菌素（ ISP1 ）,44,多球壳菌素作用,同种的混合淋巴白细胞反应（MLR）中，对淋巴细胞抑制作用比环孢素强10余倍 对抗源促进的淋巴细胞是专一的 。 体外实验并不影响各种白细胞株的生长。 在体内抑制各种反应细胞毒性淋巴细胞传代和依赖T细胞的抗体产生比环孢素要大10100倍,45,从无孢菌类（M. sterillia）中分离得到一系列的类似物 mycestericins A-G 将羧基还原到羟甲基化合物,体内试验时能延长移植皮 肤的存活时间，毒性小近30倍,46,The end! Thanks!,47,
