1、临床流行病学讲座期末考试2013 年（总分 30 分）姓名： 单位 ： 学号： 每页都写上姓名、单位；页号请在 7 月 12 日或之前把你的答题送交协和基础所流行病学教研室廖巍老师（基础所明日楼5 层 A506） ，电话 69156971一、请阅读 Cesar M. Pena et al. Significance of Perioperative Blood Transfusions in Patient Undergoing Resection of State I and II Non-small-cell Lung CancersChest, 1992, 102: 84-88简要回答下
2、列问题：1. 作者的研究问题或研究假说是什么？这个研究用的是哪类研究设计？研究的问题是：对于 I/II 期非小细胞肺癌病人，在围手术期输血对预后（生存、无病生存）的影响，及影响围手术期输血的相关因素研究设计：该研究是一个预后研究，本文中称该研究为“回顾性研究” 。但我认为其实是“回顾性队列研究” 。因为研究对象（19801984 年 I/II 期非小细胞肺癌围手术期的病人） ，按照其暴露（接受输血或不接受输血）分为两组：输血组和非输血组，然后收集相关基线资料，对两组病人的预后（生存和无病生存时间）进行观察性研究。研究对象是在过去（19801984）进入队列，研究的结局在研究时可能已经发生，但收
3、集资料是由暴露倒结局的方向。2. 研究的是什么病人？如何界定的？主要的研究解释变量和结局变量是如何界定的？结局变量指标是如何测量的？A研究病人：19801984 年在 Cleveland Clinic Foundation 接受了肺癌切除术的 I/II期非小细胞肺癌患者。B病人的界定：文章中给出了明确的病人界定标准，19801984 年在 Cleveland Clinic Foundation 接受了肺癌切除的病人。在这些病人中进一步选择：入选标准：I/II 期非小细胞肺癌病人，无伴发肿瘤，未接受术前放化疗。排除标准：术后立即死亡的病人，或病人的最终病理报告中有证据表明切除肿物任一边缘有残存肿
4、瘤（即肿瘤未切净） 。术后输血时间不在围手术期范围之内的病人也被排除。围手术期输血的界定：术前 24h、术中、术后 48 小时输注任何血液制品。基于该定义，研究对象分为两组：围手术期输血组、围手术期未输血组。而未在围手术期输血的病人均被排除。C研究解释变量和结局变量界定：主要的研究解释变量：围手术期是否输血。其他研究变量：人口学、肿瘤、手术特征，具体包括：年龄、性别、种族、吸烟史、血型、术前血红蛋白值、外科医生、切除范围、组织学结果、肿瘤大小、TNM 分期（仅 I 期和 II 期） 、输血时间、血制品质量和数量。结局变量：生存，无病生存。 （或生存/死亡、无病/ 肺癌复发） 。继而得到：生存时
5、间(Survival time)定义为：手术日期至死亡日期或末次随访日期。无病生存（Event/disease free survival time）定义为：自手术日期起，无肺癌复发或进展的这段存活时间，或从手术到死亡的的时间段。*肿瘤学上的 DFS 是无该肿瘤复发或进展的生存时间。D局变量指标测量：病人术后到该中心常规复查，并由医生评估其术后状态。对于转诊病人，由参与病人术后随访及护理的私人医生通过口头交流或书信进行随访。如果不可行，研究者直接同病人联系。收集的信息包括：最近体检结果新出现呼吸道症状的证据、最近胸部 X 光片。基于以上信息将病人的存活状态分类为：无病存活、有病存活，存活但不清
6、楚是否有病，无病死亡，有病死亡，死亡但死因不明；并统计肺癌复发情况。继而计算：生存时间(Survival time)：手术日期至死亡日期或末次随访日期。无病生存（Event/disease free survival time）：自手术日期起，无肺癌复发或进展的这段存活时间。3. 主要的研究结果是什么？本研究主要的问题是：定义 I/II 期非小细胞肺癌病人，在围手术期输血对预后（生存、无病生存）的影响，及影响围手术期输血的相关因素。故主要结果为：A输血组（BT）和非输血组（No BT）1 年、3 年、5 年的生存和无病生存均无统计学差别（经过 Logrank 检验 p=0.29 和 0.26）
7、 。 （见 Table 4）B.影响围手术期输血的相关因素: 仅年龄（p=0.01 ） 、术前血红蛋白值（p0.01）与输血有关。次要结果及亚组分析：C.基线资料的变量中，仅分期与预后有关。II 期患者的生存（p=0.003） ，无病生存（p=0.01）都较 I 期差。D.调整分期后，再次分析 BT 对于生存和无病生存的影响。BT 与生存、无病生存仍然没有统计学关联。 （Table5 ）E运用 cox 比例风险模型，分期仍然是生存和无病生存的主要预测因素；而术前血红蛋白值是预测总生存的另一重要因素。 （术前 Hb 高，生存期长） ，分期与血红蛋白交互作用不显著，故二者是独立的。其他结果：127
8、 名 I/II 期非小细胞肺癌的手术病人中，30 （23.6% ）接受BT，97（76.4% ）未接受 BT。 4 请你对这个研究的质量（例如，研究结果的真实性，精度（稳定性）等）做出评价？将从以下方面进行文献评价：一 研究结果的真实性（即内部真实性）1. 随机误差：该研究得出的结论是阴性的，围手术期 BT 与 OS DFS 无统计学关联，该研究总共纳入了 127 名患者，应该考虑样本量足够大，是否因为随机误差导致的假阴性，而不能简单的认为二者真的无关。2. 系统误差：A. 零点偏倚：该研究选取的“零点”是肺癌的手术日期，非常明确，基本保证了每个观察对象被始点相同。故零点偏倚较小。B. 选择偏
9、倚：医生对于围手术期 BT 和 No BT 的病人会有一定的选择性，而非随机，会产生选择偏倚，例如：假设甲乙两个肺癌病人的血红蛋白（Hb）相同，分期（stage）也相同，但甲病人的病情更加危重或一般情况、营养状况差，合并基础疾病多，医生考虑其对贫血不耐受，而对其进行 BT，而乙病人一般情况好，贫血症状轻，营养状况好，医生考虑其可以通过补充营养、注射EPO（促红细胞生成素）或补铁治疗可以恢复，而未对其 BT。很明显甲病人的OS DFS 可能较乙病人差。正是因为这种选择而非随机的干预，而导致错误的下结论。该研究是回顾性队列研究，存在这种局限性是在所难免的。C 检出症候偏倚：接受围手术期输血的病人可
10、能因为免疫抑制更易发生肺部感染，而频繁就医，这样更早的发现肿瘤复发，提早进行挽救治疗，这样 DFS较 No BT 组短，但因为更积极的治疗 OS 反而长一些。D. 信息偏倚：该研究虽为回顾性队列研究，但是对于病人的基线资料、随访记录都非常明确和详细；测量的指标非常可观和明确，收集的信息包括：最近体检结果新出现呼吸道症状的证据、最近胸部 X 光片。基于以上信息将病人的存活状态分类为：无病存活、有病存活，存活但不清楚是否有病，无病死亡，有病死亡，死亡但死因不明；并统计肺癌复发情况。所以信息偏倚较小。E失访偏倚:由 Table 2 可以看出 No BT 组有 10.3%截尾数据，BT 组有 20%截
11、尾数据，BT 组截尾数据比例较高，影响结果真实性。但文章未交待截尾的原因，也未指出在分析无病生存率时如何处理失数据的，也没有做敏感性分析来分析由于失访造成的结局变量测量误差的范围。3.混杂因素的影响扭曲了真实情况？A术前 Hb 值既与输血状态有关，又与生存率有关，且不是中间变量，是混杂因素。分析时没有对该因素分层或调整。B营养状态、一般情况差、合并基础疾病多的病人更需要输血，而这些病人本身预后就差。C.与输血相关的治疗影响预后。如输血的同时会用激素，激素可能对肺癌的预后产生影响。D.接受输血的病人经济条件较好，而可以更好的治疗。还有一些混杂因素在队列研究中很难被察觉和均衡，文章虽对分期做了调整
12、，但仍有其他因素需要调整。在文章的统计分析里可以用倾向性分析或者多因素分析，减少已知混杂因素的影响。但最好有前瞻性的 RCT 研究探索，虽然操作较难。4.BT 与预后差，孰为因孰为果？A 可能是同假说所提出的，输血导致免疫力差进而手术未切净的瘤细胞增殖，而病人预后差。即：输血预后差。B 病人本身预后差，肺癌的病情导致骨髓抑制、缺乏营养差，导致贫血，而需要输血。即已有的潜在预后差的因素贫血输血预后差。5 基线资料中年龄、血红蛋白存在差异，高龄和贫血患者一般情况比较差，合并其他疾病较多，对后续治疗的耐受性差，因此 OS、FDS 较年纪小的人要短。6.评价肺癌复发或进展的明确方法、盲法：未交待具体判
13、断 DFS 的方法，比如专家组盲法阅 X 胸片或取得病理等复发或进展的证据。 7.随访时间是否足够？对于早期肺癌手术切净的患者可能需要更长的时间。8.研究对象的来源和分组的界定非常明确，研究的起点该肺癌的手术日期，非常明确，基本保证了每个观察对象被始点相同。但就基线资料的分析看年龄和疗前血红蛋白存在差异，可能会对结果产生影响。二、精度（稳定性） ，即结果的可重复性：文章中提到截止到文章投稿时，有 5 项回顾性研究分析了围手术期输血与肺癌患者生存的关系，研究的结果并不一致。其中 2 篇与本文结论一致，而 3 篇与本文矛盾。作者解释了结果可重复性不高的原因：研究人群不同、分期和其他参数不同。一些研
14、究中包含了 I 期患者，其他的研究包含了所以分期的手术患者。作者进一步补充：虽然本研究中 BT 与 OS、 DFS 无统计学关联，但是有趋势，并提出需要更大样本量和更长时间的随访。该医院是美国最大的几所综合性医院之一，综合实力、手术水平较高，与其他中心病人、医疗条件等可能不具有可比性，这也可能造成不同研究直接的结果异质性。三.研究方法选择是否合理：该研究方法是相对合理的，队列研究方法是研究预后因素的常用且有效的方法。该研究虽未采用前瞻性的队列研究，用回顾性队列研究，但其省时省力出结果快，分析研究因素与预后之间的关系时较为客观可信。而且该研究中病人的基线资料非常详尽，失访率也低，研究质量较高。4
15、. 将这个研究与一个随访吸烟者和不吸烟者肺癌发病率的研究相比，这两个研究有哪些相同和不同之处？该研究为回顾性队列研究，而“随访吸烟者和不吸烟者肺癌发病率的研究”也是队列研究，但一般为前瞻性的队列研究。A相同之处：1.都是队列研究，是将特定的人群按照暴露与否或暴露水平分组，追踪观察一段时间，比较两组的结局，以检验该因素与结局的关系；2.时间上都是由前到后；3.入选时人群未发生结局；4.属于观察性研究，研究因素不是人为可控分配的，分配也不是随机的，而是客观存在的；5.研究对象按照暴露与否或暴露水平分组，不是按照发病或死亡分组，也不是随机分组；6.由“因”到“果” ，符合病因推断或预后因素推断逻辑，
16、结果的可靠性强，因果关系论证强度高。B不同之处：1.该研究为回顾性队列研究，研究对象是过去某时间进入队列的，观察的起点在过去；而如果“吸烟与肺癌”的研究为前瞻性的，其研究对象是“现在”即研究开始时进入队列，结局发生在将来。2.前者为预后研究，后者为病因研究3.前者研究的是肺癌病人，后者是健康人4.前者因为肺癌的病人预后较差结局很快获得，可能随访时间较短；后者健康人要发展成肺癌，需要较长的致癌病理生理过程，随访时间长。5.前者的暴露是围手术期输血，是人为给予的治疗干预；而后者的暴露是吸不吸烟，是客观存在的。6.前者的终点是肺癌复发、进展、死亡；后者是发病。7.前者的暴露水平不变，围手术期输血与否
17、及其量是固定的，且非常容易评估暴露；而后者吸烟水平可以随时间改变，暴露的评估较复杂与困难，且随着个人的健康状态改变，吸烟组会迁移到非吸烟组，产生迁移偏倚。5. 对你来说，这篇文章可以作为评价有关围术期输血对癌症手术病人预后影响的“证据”吗？为什么？仅仅以这篇文章作为“围术期输血对癌症手术病人预后影响”的临床证据，我认为尚不崇仁，有待斟酌，而且应用的时候会非常的小心。虽然该文章得到的结论是 BT 对于 OS 和 DFS 没有影响，但是其内部真实性、 外部真实性、不同研究的异质性都需要考虑。具体如下：A 这是一篇单中心的回顾性研究，属于 IIB 类证据。 而且本研究本身存在一些局限性，如样本量较小
18、，随访时间不够长、有一些不可避免的偏倚和混杂，分析阶段没有多因素分析等，其内部真实性会受到一定的质疑。B 针对“围术期输血对癌症手术病人预后影响”不同研究之间存在异质性（heterogeneity） ，文章中提到截止到文章投稿时，有 5 项回顾性研究分析了围手术期输血与肺癌患者生存的关系，研究的结果并不一致。其中 2 篇与本文结论一致，而 3篇与本文矛盾。作者解释了结果可重复性不高的原因：研究人群不同、分期和其他参数不同。因此，尚需要前瞻性的随机对照研究证实，虽然实际操作很困难。或者针对现有文献的系统综述、meta 分析。C 可外推性（generalizability） 、 “外部真实性”：需
19、要比较该研究的研究人群、病人分期还有其他人口学、肿瘤、手术相关因素，权衡与自己的临床实践环境的相似性：临床条件、临床经验、病人特征。该文章的医院是美国的 Cleveland Clinic Foundation，该医院是美国非常著名的综合性医院，其手术水平、医疗设备都非常领先，另外收治其病人的种族、肺癌的病理、生物学行为、分期的构成、病情有自己的特点，医院的手术的水平、血液保存的方法、血液的质量、输血的辅助治疗、术后和输血后的护理等等与国内医院有一定的差距。外推时要倍加小心。所以我还会查阅其他相关的文章，特别是前瞻性的、中国发表的文章，或者是系统综述、Meta 分析等，综合的思考这个临床问题，而不是轻易的相信该研究的结果，贸然将其结论外推到自己的临床实践中。
