1、2,羰基化合物的酸性,1,2,3,-取代反应(重点),1，3-二羰基化合物在有机合成中的应用(重点),4,5,碳氧双键化合物的制备,与-碳负离子的反应缩合反应(难点),3,a. CO键断裂：亲核加成反应和还原,c. CH键断裂：-活泼H的反应（ 酸性 -取代 缩合反应）,b. CH键断裂：氧化反应,4,1. 羧酸酸性,2. -H的酸性,5,一、羧酸酸性,1) p-共轭效应，OH键极性增强，易解离质子 2) 共轭结构的羧酸根负离子稳定,6,1. 反应,2. 应用分离和提纯羧酸,7,3. 酸性的影响,1)诱导效应,8,2)共轭效应,9,3)立体效应邻位效应,取代基具有为吸电子或给电子： 邻 间 对
2、 取代基为硝基：邻 对 间,pka 2.98 pka 4.08 pka 4.57,邻位效应,pka 3.27 pka 3.86 pka 4.14,pka 2.21 pka 3.49 pka 3.42,10,二、-H的酸性,常用碱有：OH-，EtONa，t-BuOK，(i-Pro)2NHLi（LDA），PhLi等,+,11,12,酮式烯醇式互变异构,1,2,-卤代反应(重点),(难点),13,一、酮式烯醇式互变异构,-碳负离子,烯醇负离子,0.09,1,NaHSO3和HCN,Br2和FeCl3,1. -碳负离子和烯醇负离子,1) 羰基的诱导效应，使-碳负离子稳定性增强。 2) p-共轭结构的烯醇
3、负离子稳定,14,酮式,烯醇式,0.09,1,15,碱性条件,OH-，EtONa，t-BuOK，(i-Pro)2NHLi（LDA），PhLi等,2. 烯醇式产生条件,16,酸性条件,17,酸性或弱碱条件如NaOH，RONa作用下，反应只能达到一定的平衡(热力学控制)强碱如LDA作用下，可以定量地转化为烯醇负离子(动力学控制) 烯醇负离子越稳定，其-碳负离子也稳定,3.酮式烯醇式互变异构的热力学和动力学控制,18,动力学控制的条件一般有利于取代较少的烯醇结构产物,19, 烯醇和烯醇负离子发生a 卤代反应 碳负离子作为亲核试剂则发生亲核取代和亲核加成反应,20,二、-卤代反应,-卤代反应机理(酸性
4、条件),21,-卤代反应机理(碱性条件),22,1.醛酮的卤代反应,碱催化下 得多卤代物 RCOCH3 发生卤仿反应 反应性： RCOCH3 RCOCH2RRCOCHR2,酸催化下 得一卤代物(氧电 子密度下降)反应性RCOCHR2 RCOCH2RRCOCH3,23,应用：,24,卤仿反应机理,2. 卤仿反应(重点),25,碘仿反应,应用：1）碘仿反应鉴别下列结构,26,2）通过卤仿反应，可以从甲基酮合成少一个碳原子的羧酸,27,3. Hofmann重排反应制备少一个碳原子的胺,A.W. von Hofmann (1818-1892) 德国有机化学家,A. W. Hofmann, Ber. D
5、tsch. Chem. Ges. 1881, 14, 2725. E. S. Wallis, et.al., Org. React. 1946, 3, 267. L.-H. Zhang, et.al., J. Org. Chem., 1997, 62, 6918. Y.H. Jung, et.al., Arch. Pharm. Res., 2001, 24, 371.,【注意】R=烷基和芳基, 一般为伯酰胺减少副反应,适应范围：8个碳以下酰胺,28,Hofmann重排反应机理,Step 1,Step 2,氮烯,异氰酸酯,29,Hofmann重排反应机理,Step 3,30,【注意】1) 烃基的
6、立体构型保持不变,2) 重排基团活性,GOCH3 -CH3-H-Cl-NO2,给电子基团加速反应，吸电子基团减慢反应,31,4.羧酸HellVolhardZelinski(HVZ),Carl Magnus von Hell (18491926) 德国化学家,Jacob Volhard (18341910) 德国化学家,N. D. Zelinski (18611953) 俄国化学家,C. Hell, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1881, 14, 891. H. J. Harwood, Chem. Rev. 1962, 62, 99. Y. Ogata, et.al., J.
7、Org. Chem. 1979, 44, 2768. D.E. Stack, et.al., Org. Lett., 2002, 4, 4487.,32,HellVolhardZelinski反应机理,应用：制备特殊羧酸如-羟基羧酸和不饱和羧酸、瑞弗马斯基试剂,33,34,羟醛缩合反应(Aldol缩合) (重点),1,2,Claisen酯缩合反应 (重点),交叉羟醛缩合反应(Aldol缩合) (难点),3,4,其它缩合反应(难点),35,36,一、羟醛缩合反应(Aldol缩合),缩合反应通过形成CC键，使两个或多个分子结合成较大分子的反应,(重点),M. A. Wurtz, Bull. Soc
8、. Chim. Fr. 1872, 17, 436. A. T. Nielsen, et.al., Org. React. 1968, 16, 1. C. H. Heathcock, Science 1981, 214, 395. T. D. Machajewski, et.al., Angew.Chem. Int. Ed. Engl. 2000, 39, 1376.,37,Aldol缩合反应机理,1. Aldol缩合反应机理,38,39,SOXHLET Franz Von 1848-1926 （德国化学家）,索氏提取器,丙酮,Ba(OH)2,二丙酮醇：5(不加索氏提取器)70(加索氏提取器)
9、,40,2. 分子内羟醛缩合反应,应用：合成五至七元环,41,2-乙基己醇(异辛醇),3. 应用合成,-不饱和化合物,42,二、交叉Aldol缩合反应,43,二、交叉Aldol缩合反应, 两种同时带有-H的醛酮发生Aldol缩合无选择性,44,1. Claisen-Schmidt(克莱森-斯密特)反应制备,不饱和醛酮,无-H的芳香醛,有-H的脂肪醛或酮,Ludwig Claisen (18511930) 德国化学家,J.G. Schmidt, Ber. Dtsch. Chem. Ges., 1881, 14, 1459. L. Claisen, et.al., Ber. Dtsch. Chem
10、. Ges., 1881, 14, 2460. S.A. Fine, et. al., J. Org. Chem., 1973, 38, 1747. B.M. Choudary, et.al., J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 3396.,45,2. Perkin反应制备,不饱和羧酸,应用：制备肉桂酸及其同系物、呋喃丙烯酸、香豆素.,反应范围：1)芳醛和酸酐的缩合2)酸酐必须带有两个-H3) 芳醛芳环上带吸电子的基团如X、NO2等能得到满意结果,PERKIN Sir William Henry(1838 - 1907) 英国有机化学家,46,Perkin反应机理,香
11、豆素,W. H. Perkin, J. Chem. Soc. 1877, 31, 388427. J. R. Johnson, Org. React. 1942, 1, 210266. P.H. Leake, Chem. Rev., 1956, 56, 27. D.V. Sevenard, Tetrahedron Lett., 2003, 44, 7119.,47,3. Knoevenagel反应制备,不饱和化合物,H.E.A. Knoevenagel (1865-1921) 德国化学家,反应范围：1) 醛或酮和活泼亚甲基的缩合反应2)活泼亚甲基必须带有两个-H,48,Knoevenagel反
12、应机理,E. Knoevenagel, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1894, 27, 2345. G. Jones, Org. React. 1967, 15, 204. M. Hayashi, et.al., Tetrahedron, 2004, 60, 6777.,49,应用：制备各种类型的,-不饱和化合物,50,三、 Claisen酯缩合反应合成1，3二羰基化合物,1，3二羰基化合物,【注意】酯必须是有-H的酯,L. Claisen,et.al., Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1887, 20, 651. C. R. Hauser, et.al.,
13、Org. React. 1942, 1, 266. D.H. Hua, et.al., J. Org. Chem., 1997, 62, 6888. K. Yoshizawa, et.al., Tetrahedron Lett., 2001, 42, 7983.,51,Claisen酯缩合反应机理,醇一致,【注意】1. 醇钠中的醇必须与酯中的醇一致,1. Claisen酯缩合反应机理,pKa=26,pKa=16,pKa=26,pKa=11,52,Claisen酯缩合反应机理,【注意】2. 只有一个-H的酯难以缩合(缺第3步),pKa=11,pKa=16,53,可逆酯缩合反应机理,54,2. D
14、ieckmann反应分子内酯缩合,Walter Dieckmann (18691925) 德国化学家,W. Dieckmann, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1900, 33, 2670. J. P. Schaefer, et.al., Org. React. 1967, 15, 1. R. Lin, et.al., J. Org. Chem., 1998, 63, 4069. S. Sano, et.al., Tetrahedron Lett., 2005, 46, 2883.,55,Dieckmann缩合反应机理,应用：合成五员环、六员环的一个重要方法,56,3. Cla
15、isen酯缩合和Aldol缩合反应的比较,57,4. 应用合成1，3二羰基化合物,生物体中长链 脂肪酸或酮体合成,乙酰辅酶A,58,1，3二羰基化合物,乙酰乙酸乙酯(三乙),59,5. 交叉Claisen酯缩合反应,1）两种不同-H，得混合产物,2）一种无-H，得单一产物,酮-H酸性比酯的活泼！,60,1. 歧化反应（Cannizzaro反应）,Stanislao Cannizzaro (1826-1910) 意大利化学家,【注意】醛必须是无-H的醛,S. Cannizzaro, Justus Liebigs Ann. Chem. 1853, 88, 129. T. A. Geissman,
16、Org. React. 1944, 2, 94. A.E. Russell,et.al., J. Org. Chem., 2000, 65, 8381. K. Ishihara, et.al., Org. Lett., 2004, 6, 1983.,四、其它缩合反应,61,Cannizzaro反应机理,62,季戊四醇,血管扩张剂,醇酸树脂漆,63,2. 安息香缩合反应,安息香缩合反应机理,安息香,H. Staudinger, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1913, 46, 3535. W. S. Ide, J. S. Buck, Org. React. 1948, 4, 26
17、9. H. Stetter, et.al, Org. React. 1991, 40, 407.,64,二苯乙二酮,VB1,5,5-二苯基乙内酰脲 (抗癫痫药物 ),65,3. Michael加成反应,R, R：COR，COOR，NO2，CN等 L：H, R, OR等 Nu： EtONa， NaOH， KOH，NaNH2等,Arthur Michael (18531942) 美国化学家,Michael加成,A. Michael, J. Prakt. Chem. 1887, 36, 113. E. D. Bergman,et.al., Org. React. 1959, 10, 179. M.
18、Ihara, et.al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1993, 1010.,66,Michael加成反应机理,67,应用：合成1,5双羰基化合物,68,【注意】1) 不对称酮进行Michael加成时，反应总是在多取代的 -C上发生。,69, 稳定性是造成优先选择性较多取代基烯醇的主要原因,70,2) 双键保持原来的构型,71,3) 可以制备1,7-官能团化物,72,5. Robinson环合反应合成六元环,反应特点：一个环上再加一个环；两环相稠合的碳原子上引角甲基(两个环上共用碳上甲基),73,74,1. 五元环：,2）分子内Aldol缩合,1） 分子内Cla
19、isen缩合Dieckman关环反应,75,2. 六元环：,2） 苯环的还原反应,1） Diels-Alder 反应,76,3）芳环酰基化反应苯环上加环己烷,77,4） Robinson 环合反应环己烷上加环己烷,78,6. 烷基化和酰基化反应,【注意】1) 醛酮酯腈适用2) 卤代烃为活泼卤代烃:1oRX、苄基卤、烯丙基卤等,1)LDA,79,2.烯胺,80,81,注意：1) 烯胺与活泼卤代烃易发生烷基化反应，如1oRX，苄基卤，烯丙基卤，RCOCH2X和-卤代酸酯等,82,2) 烯胺空间位阻大，不发生多烷基化反应,83,4) 能发生酰基化反应,84,5) 能发生Michael加成反应Stor
20、k 烯胺反应,Gilbert Stork (1921-?) 美国化学家,G. Stork, et.al., J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 2029. G. Stork, et.al., J. Am. Chem.Soc. 1963, 85, 207. B. Kempf, et.al., Chem. Eur. J., 2003, 9, 2209.,85,-亚甲基上烷基化反应,1,2,乙酰乙酸乙酯(三乙)在有机合成上的应用(重点和难点),三、丙二酸二乙酯在有机合成上的应用(重点和难点),3,86,乙酰乙酸乙酯(三乙),丙二酸二乙酯,87,一、-亚甲基上烷基化反应,1. 烷基
21、化反应,88,89,脱羧反应,90,2. 脱羧反应碳链减少的反应,【注意】当-COOH位的R为吸电子基团，如：R=-COOH， -CN， -C=O， -NO2， -CX3， -CH2CH2，-C6H5等时，失羧反应极易进行,91,92,二元羧酸的脱羧反应：,93,羧酸盐脱羧在有机合成上的应用：,1) Kolbe电解反应(科尔伯反应)合成烷烃,反应机理如下：,自由基历程,94,2) Hunsdiecker反应(汉斯狄克反应),H. Hunsdiecker, C. Hunsdiecker, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1942, 75, 291. C. V. Wilson, Or
22、g. React. 1957, 9, 332. R.G. Johnson, et. Al., Chem. Rev., 1956, 56, 219. J.P. Das, et.al., J. Org. Chem., 2002, 67, 7861.,【注意】从羧酸合成 少一个碳原子的卤代烃,95,反应过程如下：,应用范围：脂肪酸或芳香酸都可以通过这个途径脱羧,自由基历程,96,1,3-二羰基化合物的脱羧,-亚甲基上烷基化反应 + 1,3-二羰基化合物的脱羧 取代丙酮(乙酸),97,三乙合成反应机理,制备取代丙酮,二、 乙酰乙酸乙酯(三乙)在有机合成上的应用,98,99,【思考】,100,1. 制备
23、,三、丙二酸二乙酯在有机合成上的应用,合成取代乙酸,101,2. 合成一元羧酸,102,3. 合成二元羧酸,103,4.合成环烷酸,104,1. 烯烃氧化,2.芳烃氧化,一、醛酮的制备,105,3. FriedelCrafts酰基化,4. 苯环上直接引入醛基,1) Gattermann-Koch反应,L. Gattermann, J. A. Koch, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1897, 30, 1622. N. N. Cronnse, Org. React. 1949, 5, 290. P.H. Gore, Chem. Rev., 1955, 55, 235. M. T
24、anaka, et.al., J. Org. Chem., 1998, 63, 4408.,106,【注意】产率低，高压反应，仅适合含有给电子基如OH，RO，R2N的芳烃。,107,2) Adams反应,【注意】产率较高，操作较为安全便利。且酚、芳基醚等给电子基也易发生反应。,108,3) Reimer-Tiemann反应合成酚醛的一个重要方法,【注意】邻位取代，产率一般小于50%。且对酚、吡咯、吲哚等化合物适用,K. Reimer, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1876, 9, 423. H. Wynberg, et.al., Org. React. 1982, 28, 1
25、. M.E. Jung, et.al., J. Org. Chem., 1997, 62, 1553. B.S. Jursic, et.al., Tetrahedron Lett., 2001, 42, 8435.,109,4) Vilsmeier反应在芳环上引入甲酰基较常用的方法,【注意】对位取代。且对富电子芳香化合物(酚、芳胺、吡咯、呋喃、吲哚等)和烯烃化合物适用,A. Vilsmeier, A. Haack, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1927, 60, 119. C. Jutz, Adv. Org. Chem. 1976, 9, Vol. 1, 225. L.N.
26、Ferguson, Chem. Rev., 1946, 38, 227. A.D. Thomas, et.al., Tetrahedron, 2004, 60, 5069.,110,Vilsmeier反应机理,111,112,5. 伯醇氧化,113,6. 仲醇氧化(Oppenauer氧化)对双键无影响,异丙醇铝异丙醇还原,R. V. Oppenauer, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1937, 56, 137. C. Djerassi, Org. React. 1951, 6, 207. K. Ishihara, et.al., J. Org. Chem., 1997
27、, 62, 5664. J.-E. Bckvall, J. Organomet. Chem., 2002, 652, 105.,114,7.羧酸衍生物还原,115,二、羧酸的制备,常用的氧化剂有K2Cr2O7 + H2SO4， CrO3 + CH3COOH，KMnO4，HNO3等。,氧化不饱和醛、醇为羧酸时，要用弱氧化剂，例如：,1. 氧化反应,116,2.腈水解,3. 由格氏试剂制备,反应特点：1) 制备增长一个碳原子的羧酸2)制备格氏试剂不能带有活泼氢的基团,117,4. 一些特殊的羧酸制备方法,1) 卤仿反应,2) 坎尼查罗反应,3) 丙二酸二乙酯方法,4) Arndt-Eistert反
28、应制备增加一个碳原子羧酸的方法,F. Arndt, B. Eistert, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1935, 68, 200. W. E. Bachmann, et.al., Org. React. 1942, 1, 38. D.M. Piatak, et.al., Chem. Rev., 1978, 78, 199. N.T. Patil, et.al., J. Org. Chem., 2001, 66, 1065.,118,Wolff重排,119,5) Baeyer-Villiger反应,120,6) Reppe反应,W. Reppe, Chem. Ing. Tec
29、h., 1950, 22, 361. C.W. Bird, Chem. Rev., 1962, 62, 283. D. Milstein, Acc. Chem. Res., 1988, 21, 428. G. Kiss, Chem. Rev., 2001, 101, 3435.,121,5. 已工业化的一些合成羧酸的反应,1)合成己二酸,2)合成苯甲酸,122,3)合成对苯二甲酸,123,三、羧酸衍生物制备方法,124,1.酰氯的生成,卤化剂：PCl5、PCl3,2.酸酐的生成,125,3.酯的生成,反应特点：1) 立体障碍越大，酯化反应越慢2) 可逆反应3) 伯醇与大部分仲醇酯化断裂酰氧键4) 叔醇酯化断裂烷氧键,126,127,4.酰胺的生成,Hofmann降解反应制备碳链减少一个碳原子的伯胺,128,普鲁卡因胺 (治疗心动过速),129,4.酰胺的生成,Hofmann降解反应制备碳链减少一个碳原子的伯胺,5. 腈的制备酰胺脱水,适应范围：8个碳以下酰胺,
