1、1,第十四章 取代酸,14.1 卤代酸14.2 羟基酸14.3 酚酸14.4 羰基酸14.5 - 酮酸酯14.6 -H的酸性和互变异构14.7 酯缩合反应及在合成中的应用14.8 碳负离子的亲核取代及在合成上的应用,2,14.1 卤代酸,本节只讨论卤素在碳链上的卤代酸。卤代酸我们并不陌生。例如：ClCH2COOH 是工业上常用的合成中间体。 FCH2COONa 是一种威力极大的杀鼠剂等。,人们习惯于用希腊字母来表示卤素在碳链上的位置。如：,- 卤代酸。卤素在羧基另一端的，称为- 卤代酸。,3,一、卤代酸的合成,1. - 卤代酸的合成：,1) Hell-Volhard-Zelinski 反应：,
2、反应可能是通过酰卤进行的,2),2. - 卤代酸的合成：,4,二、卤代酸的反应,卤代酸具有卤代烃和羧酸的双重反应。由于卤素的影响，卤代酸的酸性比相应的羧酸强。 - C 上卤原子的累积使羧基更容易失去了；在羧基的影响下，卤原子的性质也有一些变化，卤素更容易被取代了。,如：,五元环内酯最稳定,双分子亲核取代,5,14.2 羟基酸,羧酸分子中饱和碳原子上有羟基的酸成为醇酸。除IUPAC 的命名法则外，醇酸可根据羟基与羧基的相对位置称为-,- 和- 羟基酸。与卤代酸一样，羟基连在碳链末端时，称为羟基酸。由于许多醇酸做为生化过程的中间体而存在与天然产物中，所以，在生物科学中，以俗名命名也很常见。,2-羟
3、基丙酸- 羟基丙酸 乳酸,3-羟基-3-羧基戊二酸-羟基-羧基戊二酸 柠檬酸,6,7,一、醇酸的合成,1、二元醇的控制氧化,2、卤代酸的水解,3、羟基睛的水解,分子中同时含有-OH 和-CN, 如何制备？,8,4、Reformatsky 反应,- 卤代酸酯与醛或酮的混合物在乙醚、苯、甲苯等惰性溶剂中与锌粉反应产物水解后得到- 醇酸酯。,反应机理,合成- 羟基酸酯和- 羟基酸的重要方法,9,请问：在Reformataky 反应中，能否用金属镁代替锌？,在Reformataky 反应中， 生成烯醇盐的一步并不完全。如果用活性较高的镁代替锌，生成的烯醇镁盐不仅可以和活性高的醛，酮分子中的羰基反应，甚
4、至还会与溶液中的原料酯反应，影响产物的纯度和产率。,方法改进：碱性强，位阻大的LDA使烯醇化完全，而其本身又不与酯反应,二异丙氨基锂(LDA),？,10,5、环酮的氧化,练习,11,二、醇酸的性质和反应,1、酸性：醇酸含有羟基和羧基两种官能团，由于羟基具有吸电子效应并能生成氢键，醇酸的酸性较母体羧酸强，水溶性也较大。羟基离羧基越近，其酸性越强。,CH3CH2COOH CH3COOH HOCH2CH2COOH CH3CH(OH)COOH ,羟基和羧基邻位效应；共轭碱能生成分子内氢键，其稳定性增加。,pKa = 2.69,水杨酸的酸性最强的原因：为羟基和羧基邻位效应；分子内氢键的形成，增加了羧基中
5、氧氢键的极性。,18,一、酚酸的合成：Kolbe-Schmidt 反应,二、酚酸的反应,脱羧反应,19,14.4 羰基酸,羰基酸是分子中同时含有羰基和羧基的一类化合物。,一、羰基酸的分类和命名,根据羰基的结构，羰基酸可分为醛酸和酮酸；按照羰基和羧基的相对位置，酮酸又可分为- 酮酸和- 酮酸。,羰基酸的普通命名，是选择包括羰基和羧基的最长链为主链，称为“某酮（醛）酸”。若是酮酸，需用阿拉伯数字或希腊字母标记羰基的位置（习惯上多用希腊字母）。也可用酰基命名，称为“某酰某酸”。例如：,-丁酮酸, 乙酰乙酸,20,二、羰基酸的化学性质,1、- 酮酸：丙酮酸是最简单的- 酮酸,- 酮酸的特征反应,生物体
6、内，丙酮酸在缺氧时，在酶的作用下也会发生脱羧反应生成乙醛。,21,2、- 酮酸,最简单的- 酮酸是乙酰乙酸。 - 酮酸是不稳定的化合物，容易脱羧成酮。,- 酮酸酯是稳定的，在合成上有重要的用途。,22,14.5 - 酮 酸 酯,- 酮酸酯是一类稳定的化合物，在有机合成上有重要意义。- 酮酸酯分子中羰基和酯基之间的亚甲基，受两个羰基的影响，具有很高的反应活性，称活性亚甲基。 - 酮 酸 酯可以在活性亚甲基起酰化和烃化反应，从而转化为多种类型的化合物。,23,一、- 酮酸酯的合成,Claisen Condensation:,含有两个- H 的羧酸酯在乙醇钠作用下，起分子间缩合反应，酸化后得到- 酮
7、酸酯,反应机理,24,乙酰乙酸乙酯较强的酸性是推动 Claisen Condensation 的真正动力,25,交叉克莱森缩合,两种酯的混合物起克莱森缩合反应，可以得到四种- 酮酸酯的混合物，没有什么合成价值。但如果两种酯中有一种没有- 氢，只能提供羰基， 那么用等摩尔的酯起缩合反应， 可以使交叉缩合产物成为主产物。,26,Dieckmann Condensation:,己二酸酯和庚二酸酯，分子内酯缩合生成环状- 酮酸酯,反应机理：,27,二、- 酮酸酯的酮-烯醇平衡,乙酰乙酸乙酯是简单的- 酮酸酯，具有一些特殊的性质：,1) 能和HCN、NaHSO3等亲核试剂发生加成或缩合反应,2) 能使溴
8、水褪色,3) 有烯醇式结构能使溴水褪色，并能和三氯化铁发生 颜色反应,具有羰基,含有不饱和键,具有烯醇式结构,28,互变平衡体系可通过下述试验得到证明:,出现紫红色,紫红色消失,29,一般烯醇式不稳定，而乙酰乙酸乙酯的烯醇式能稳定存在，为什么？,(1) 酮式中亚甲基上的氢原子同时受羰基和酯基的影响很活泼， 很容易转移到羰基氧上形成烯醇式。,(2) 醇式中的双键的键与酯基中的键形成-共轭体系， 使电子离域，降低了体系的能量。,(3) 烯醇式通过分子内氢键的缔合形成了一个较稳定的六员环结构,问：活性亚甲基上有大的取代基，或是以CF3代替CH3，分别会对烯 醇的含量有什么影响？,30,三、- 酮酸酯
9、的烃化和酰化,R = 伯卤代烷，而仲卤代烷和叔卤代烷在碱性条件下易发生消去反应,C- 烃化产物,O- 烃化产物,C- 酰化产物,31,四、- 酮酸酯的水解,成酸水解,成酮水解,两种水解方式,乙酰乙酸乙酯烃基化，酰基化后，与水解，脱羧结合进行，可得到一系列的化合物,32,14.6 -H的酸性和互变异构,一、一些化合物-H的酸性,各种-H酸性强弱情况：（ pKa ）,含有吸电子基的有机物，-H具有一定酸性：,原因： （1）吸电子的诱导效应，使-C电子云密度降低 （2）吸电子基团能使共轭碱的负离子离域化,33,二、 互变异构（酮式-烯醇式）,（1）酮式中亚甲基上的氢原子同时受羰基和酯基的影响很活泼，
10、很容易转移到羰基氧上形成烯醇式。,一般烯醇式不稳定，而乙酰乙酸乙酯的烯醇式较稳定存在:,34,（3）烯醇式通过分子内氢键的缔合形成了一个较稳定的六员环结构。,具有下列结构的有机化合物都可能产生互变异构现象：,（2）烯醇式中的双键的键与酯基中的键形成-共轭体系，使电子离域，降低了体系的能量。,35,问题：,1、如何将酰氯转化成同碳数的醛？将酰氯转化成酮，可用哪 些试剂？,2、完成下列转化：,3、写出反应机理,36,37,14.7 酯缩合反应及在合成中的应用,一、酯缩合反应,酯中的- H在醇钠的作用下生成的碳负离子可与另一分子酯发生类似与羟醛缩合的反应，称为Claisen （酯）缩合反应。,Cla
11、isen 缩合机理,38,碱用过量，可使反应不可逆。,39,二元酸酯的分子内酯缩合称迪克曼酯缩合反应（Dieckmann），用于制备五，六元环化合物。,只有一个-H的酯，反应在强碱条件才能缩合,注意,40,二、交叉酯缩合反应：,41,1. 无-H的酯与有-H的酯的缩合,常用无-H的酯：甲酸酯，苯甲酸酯，碳酸酯，草酸酯,42,2. 有-H的酮与有-H的酯的缩合,酮的-H酸性大于酯，一般是酮形成碳负离子，进攻酯羰基：,如：,又如：,43,三、酯缩合反应在合成中的应用,酯缩合反应是构建有机物C-C骨架的重要反应之一，产物为1,3-二羰基化合物：,1,3-二羰基化合物中的亚甲基上的氢很活泼，被碱拔取后
12、形成负碳离子，它是极强的亲核试剂，易发生亲核取代及加成反应。,44,四、羧酸、酯、腈碳负离子的生成、反应和应用,羧酸、酯及腈的-H酸性比-二羰基化合物弱，生成碳负离子需用强碱；使碳负离子发生与卤代烃的烃基化反应，则需要用二异丙基氨锂（LDA），这些反应，是形成C-C的重要反应。,45,一、“三乙”的烃基化及在合成中的应用,1、“三乙”的烃基化及产物的脱羧,乙酰乙酸乙酯，简称“三乙”，在稀碱作用下可脱羧得酮：,14.8 碳负离子的亲核取代及在合成上的应用,46,“三乙”的烃基化产物脱羧，可得烃基取代的甲基酮：,二烃基取代的甲基酮：,47,2. 合成甲基酮中的应用：,例 1: 以乙酸乙酯为原料合成
13、4-苯基-2-丁酮,48,2. 合成甲基酮中的应用：,例 2：选用不超过4个碳的合适原料制备,提示：“三乙”不能生成双钠盐,49,注意：“三乙”不能生成双钠盐，反应中是以两次单钠盐的生成并分别与卤代烃进行亲核取代而关环的，因此，不能用于合成三、四元环。,如：氧原子上烃基化,50,例 3: 选用合适的原料制备,方法一：,方法二：,51,二、丙二酸二乙酯的烃基化反应及在合成中的应用,1、 丙二酸二乙酯的制法,52,2、烃基化及产物的脱羧,53,3、 丙二酸二乙酯在合成羧酸中的应用,(1) 制烃基取代乙酸,54,3、 丙二酸二乙酯在合成羧酸中的应用,(2) 制二元羧酸,用2mol丙二酸二乙酯，2mo
14、l醇钠和1mol双卤代烃反应：,55,(3) 制备环烷酸,1mol丙二酸二乙酯用2mol醇钠处理可得双钠盐，它和1mol双卤代烃反应，可合成三六元环烷酸：,（4）1,4-二羰基化合物的制备-卤代羰基化合物与 丙二酸二乙酯的反应,56,三、酯缩合产物和其它双重氢化合物的烃基化反 应及在合成中的应用（自学）,酯缩合产物可得酮酸酯（两个酯缩合产物）和-二酮（酯和酮的缩合产物），他们的亚甲基活性很大，在碱（RONa、NaH、NaNH2）作用下，很容易形成碳负离子进行亲核取代反应。,具有下列结构的化合物都可进行以上反应：,如：,注意：卤代烃不能用乙烯型卤代烃。,57,14.9 碳负离子的亲核加成及在合成
15、上的应用,一、Knoevenagel反应,醛酮具在弱碱(氨、伯胺、仲胺、吡啶等有机碱)催化下与具有活泼-H的化合物的缩合，称为Knoevenagel反应。,58,59,二、Michael 加成反应, -不饱和醛酮和亲核的碳负离子进行共轭加成，称为Micheal加成，如：,反应机理：,60,乙酰乙酸乙酯或其它含活泼亚甲基的化合物在碱作用下形成的碳负离子也可以和, -不饱和羰基化合物进行Michael加成,61,三、Reformatsky 反应,醛或酮与a-卤代酸酯和锌在惰性溶剂中反应，经水解后得到 -羟基酸酯。,反应机理,a-卤代酸酯和锌首先反应生成中间体有机锌试剂，然后有机锌试剂与醛酮的羰基进行加成，再水解：,62,反应实例,63,64,四、Darzens 缩合,醛、酮与-卤代酸酯在碱催化下缩合生成,-环氧羧酸酯的反应称为Darzens缩合。, 反应机理：,65,芳香醛与脂肪酸酐在相应脂肪酸碱金属盐的催化下缩合，生成-芳基丙烯酸类化合物的反应称为Perkin反应。,反应实质：酸酐的亚甲基与醛进行羟醛缩合。由于酸酐的-氢活性较低，催化剂羧酸盐又是弱碱，因此，反应温度较高。,机理：,五、Perkin反应,
