聚乳酸在3D打印医疗器械产品中的研究进展.pdf

1、 生 物 医 学 工 程 研 究 ， （ ） ： 山 东 省 重 点 研 发 计 划 项 目 ： 通 信 作 者 ： 。 聚 乳 酸 在 打 印 医 疗 器 械 产 品 中 的 研 究 进 展 李 俊 起 ， 朱 爱 臣 ， 马 丽 霞 ， 张 锡 霞 ， 王 传 栋 （ 山 东 省 药 学 科 学 院 ， 山 东 省 医 用 高 分 子 材 料 重 点 实 验 室 ， 山 东 济 南 ） 摘 要 ： 由 于 聚 乳 酸 具 有 良 好 的 生 物 相 容 性 及 加 工 性 ， 已 被 广 泛 用 于 医 疗 器 械 产 品 的 研 发 。 打 印 技 术 能 快 速 精 准 的 加 工 个

2、 体 差 异 化 的 产 品 ， 在 医 疗 器 械 产 品 的 研 发 中 得 到 了 广 泛 的 关 注 。 我 们 主 要 综 述 了 聚 乳 酸 在 打 印 骨 组 织 修 复 支 架 、 药 物 输 送 系 统 和 医 学 模 型 等 医 疗 器 械 产 品 中 的 研 究 进 展 ， 并 对 聚 乳 酸 在 打 印 医 疗 器 械 产 品 中 存 在 的 问 题 及 发 展 方 向 进 行 了 探 讨 和 展 望 。 关 键 词 ： 打 印 ； 聚 乳 酸 ； 医 疗 器 械 ； 骨 组 织 修 复 支 架 ； 药 物 输 送 系 统 中 图 分 类 号 ： 文 献 标 识 码 ：

3、 文 章 编 号 ： （ ） ， ， ， ， （ ， ， ， ） ： ， ， ， ， ， ， ， ： ； ； ； ； 引 言 聚 乳 酸 属 于 热 塑 性 聚 合 物 ， 易 于 加 工 成 型 ， 可 通 过 调 节 聚 乳 酸 的 分 子 量 、 分 子 结 构 及 加 工 手 段 ， 控 制 聚 合 物 材 料 的 力 学 性 能 和 降 解 性 能 。 并 且 聚 乳 酸 可 以 在 体 内 完 全 降 解 ， 降 解 产 物 能 被 人 体 吸 收 ， 无 毒 副 作 用 ， 已 被 美 国 批 准 可 作 为 人 体 植 入 物 。 生 物 打 印 技 术 可 根 据 不 同 患

4、 者 的 需 求 ， 快 速 精 准 地 制 备 出 个 性 化 明 显 的 产 品 ， 解 决 了 传 统 加 工 方 法 难 以 制 备 结 构 差 异 化 产 品 的 问 题 。 而 适 用 于 打 印 可 吸 收 医 疗 器 械 产 品 材 料 的 选 择 非 常 有 限 ， 需 具 有 良 好 的 生 物 相 容 性 、 加 工 性 及 降 解 性 ， 这 类 材 料 以 聚 乳 酸 、 聚 乳 酸 共 聚 物 及 共 混 物 为 代 表 ， 并 且 聚 乳 酸 采 用 打 印 的 方 法 制 备 的 产 品 从 外 观 看 表 面 光 滑 、 无 缺 陷 及 不 翘 边 。 成 都

5、 新 柯 力 化 工 科 技 有 限 公 司 通 过 低 温 微 细 反 应 技 术 ， 将 聚 乳 酸 冷 冻 微 细 处 理 后 再 进 行 共 混 增 强 ， 对 聚 乳 酸 的 冲 击 强 度 、 韧 性 和 热 变 形 温 度 都 有 很 大 的 提 高 ， 提 升 了 改 性 的 均 匀 性 ， 使 聚 乳 酸 在 打 印 医 疗 器 械 产 品 中 具 有 更 好 的 应 用 前 景 。 我 们 总 结 了 聚 乳 酸 材 料 在 生 物 打 印 医 疗 器 械 产 品 中 的 研 究 与 应 用 ， 包 括 骨 组 织 修 复 支 架 ， 药 物 输 送 系 统 及 医 学 模

6、 型 等 。 生 物 医 学 工 程 研 究 第 卷 骨 组 织 修 复 支 架 临 床 上 修 复 骨 组 织 缺 损 的 方 法 主 要 是 植 入 相 应 的 替 代 物 重 塑 缺 损 骨 组 织 的 完 整 性 。 传 统 的 方 法 首 先 是 在 体 外 培 养 细 胞 ， 细 胞 分 化 黏 附 在 生 物 支 架 上 ， 然 后 植 入 骨 缺 损 区 ， 随 着 细 胞 的 分 化 生 长 ， 支 架 逐 渐 降 解 ， 最 后 形 成 具 有 生 理 结 构 和 功 能 的 新 生 骨 组 织 。 由 于 骨 缺 损 组 织 结 构 的 不 规 则 性 ， 传 统 的 方

7、 法 很 难 做 到 植 入 物 与 缺 损 骨 组 织 的 完 全 匹 配 ， 而 打 印 的 生 物 立 体 支 架 可 解 决 这 一 问 题 ， 利 用 打 印 技 术 制 造 的 骨 组 织 修 复 支 架 可 以 精 确 控 制 支 架 的 形 状 、 大 小 和 结 构 。 而 聚 乳 酸 材 料 利 于 细 胞 的 黏 附 、 分 化 和 生 长 ， 并 随 骨 组 织 的 修 复 而 逐 渐 降 解 被 人 体 吸 收 ， 适 用 于 打 印 骨 组 织 修 复 支 架 的 研 究 。 以 聚 乳 酸 （ ） 或 聚 （ ， 乳 酸 己 内 酯 ） 为 原 料 ， 采 用 打

8、 印 技 术 可 制 得 具 有 不 同 内 部 孔 结 构 的 可 降 解 生 物 组 织 工 程 支 架 ， 如 立 方 形 、 菱 形 、 螺 旋 形 等 孔 结 构 。 等 采 用 打 印 技 术 制 备 了 具 有 规 整 螺 旋 孔 结 构 的 支 架 ， 研 究 结 果 表 明 该 组 织 工 程 支 架 能 促 进 鼠 前 成 骨 细 胞 的 黏 附 与 增 殖 。 以 甲 基 丙 烯 酸 修 饰 的 聚 乳 酸 聚 乙 二 醇 聚 乳 酸 （ ） 三 嵌 段 共 聚 物 为 原 料 ， 通 过 打 印 技 术 ， 可 制 得 多 孔 或 非 多 孔 水 凝 胶 ， 所 得 水

9、 凝 胶 具 有 较 窄 的 孔 径 分 布 、 良 好 的 贯 通 性 和 力 学 性 质 能 促 进 人 间 充 质 干 细 胞 的 黏 附 和 生 长 。 等 通 过 打 印 技 术 制 备 了 聚 己 内 酯 乳 酸 乙 醇 酸 共 聚 物 （ ） 生 物 支 架 ， 经 过 修 饰 后 该 支 架 能 提 高 人 脂 肪 衍 生 干 细 胞 的 黏 附 、 增 殖 和 成 骨 分 化 ， 并 能 促 进 颅 骨 缺 损 区 的 骨 再 生 。 徐 奕 昊 采 用 打 印 技 术 制 备 了 聚 乙 醇 酸 聚 乳 酸 （ ） 鼻 翼 组 织 工 程 支 架 ， 保 留 了 鼻 翼 软

10、 骨 的 精 细 结 构 。 等 首 先 提 出 将 、 作 为 软 骨 细 胞 体 外 培 养 基 质 材 料 ， 并 通 过 组 织 工 程 的 方 法 成 功 获 得 新 生 软 骨 。 等 采 用 打 印 技 术 ， 制 备 了 上 层 组 分 为 乙 醇 酸 乳 酸 共 聚 物 左 旋 聚 乳 酸 （ ） ， 下 层 为 乙 醇 酸 乳 酸 共 聚 物 磷 酸 钙 （ ） 的 软 骨 支 架 。 实 验 结 果 显 示 软 骨 细 胞 在 该 支 架 上 培 养 周 后 可 形 成 软 骨 组 织 ， 支 架 成 骨 区 的 力 学 强 度 可 达 到 与 人 新 生 松 质 骨 同

11、 一 数 量 级 。 张 登 央 等 采 用 打 印 技 术 制 造 了 乙 醇 酸 乳 酸 共 聚 物 羟 基 磷 灰 石 （ ） 多 孔 复 合 生 物 材 料 支 架 ， 复 合 材 料 的 拉 伸 强 度 和 弯 曲 强 度 是 正 常 人 软 骨 的 倍 和 倍 ， 并 且 该 支 架 可 支 持 人 骨 髓 间 充 质 干 细 胞 （ ） 增 殖 和 分 化 为 软 骨 细 胞 ， 生 物 安 全 性 试 验 结 果 也 符 合 国 家 医 疗 器 械 生 物 学 评 价 标 准 。 连 芩 等 选 择 、 聚 乙 二 醇 凝 胶 、 磷 酸 三 钙 陶 瓷 等 多 生 物 材 料

12、 利 用 打 印 技 术 制 备 羊 膝 关 节 支 架 ， 支 架 在 置 换 初 期 能 较 好 地 恢 复 缺 损 关 节 的 力 学 环 境 ， 为 大 面 积 骨 软 骨 缺 损 的 修 复 提 供 了 一 种 新 的 治 疗 方 案 。 等 采 用 打 印 技 术 制 备 了 复 合 输 卵 管 间 充 质 干 细 胞 （ ） 的 支 架 ， 植 入 小 鼠 体 内 骨 缺 损 部 位 ， 培 养 一 段 时 间 后 发 现 缺 损 部 位 几 乎 完 全 被 修 复 ， 形 成 大 量 的 类 骨 组 织 。 孙 梁 等 通 过 打 印 技 术 制 备 了 复 合 骨 形 态 发

13、 生 蛋 白 （ ） 的 人 工 骨 载 体 材 料 ， 实 验 结 果 表 明 骨 缺 损 愈 合 ， 新 生 骨 痂 连 接 缺 损 断 端 并 塑 形 ， 支 架 材 料 的 降 解 速 度 与 成 骨 速 度 相 一 致 ， 能 很 好 的 修 复 骨 缺 损 部 位 。 张 海 峰 等 采 用 打 印 技 术 制 备 了 复 合 骨 髓 基 质 细 胞 的 支 架 ， 结 果 表 明 支 架 具 有 良 好 的 细 胞 相 容 性 ， 可 作 为 骨 组 织 工 程 支 架 进 行 骨 修 复 。 药 物 输 送 系 统 理 想 的 药 物 输 送 系 统 能 维 持 药 效 的 稳

14、 定 释 放 ， 针 对 靶 细 胞 、 组 织 或 器 官 能 有 效 稳 定 的 释 放 药 物 ， 尽 量 减 少 药 物 带 来 的 副 作 用 。 药 物 的 输 送 系 统 要 想 保 证 药 效 的 稳 定 ， 载 体 要 求 不 能 影 响 药 物 的 药 效 ， 有 相 应 的 药 物 释 放 通 道 ， 并 能 在 药 效 释 放 完 毕 时 降 解 吸 收 ， 不 对 人 体 产 生 副 作 用 。 采 用 打 印 技 术 制 备 药 物 输 送 系 统 成 为 本 领 域 的 热 点 ， 已 被 批 准 植 入 人 体 材 料 ， 并 且 最 终 可 降 解 被 人 体

15、 吸 收 ， 打 印 技 术 可 根 据 不 同 要 求 制 备 相 应 的 多 孔 三 维 立 体 支 架 ， 在 支 架 中 负 载 药 物 ， 起 到 消 炎 或 促 进 组 织 器 官 再 生 的 功 能 。 伍 卫 刚 采 用 打 印 技 术 将 左 氧 氟 沙 星 及 妥 布 霉 素 负 载 于 粉 末 材 料 中 ， 制 备 了 多 药 缓 释 型 多 孔 载 药 人 工 骨 ， 结 果 显 示 人 工 骨 呈 多 孔 结 构 ， 孔 径 大 小 为 ， 孔 与 孔 之 间 相 互 贯 通 。 等 将 抗 结 核 药 物 负 载 于 纳 米 级 和 为 载 体 的 支 架 材 料

16、 中 ， 作 为 药 物 输 送 系 统 修 复 重 建 由 脊 柱 结 核 引 起 的 骨 缺 损 。 等 将 呋 喃 妥 因 加 入 辅 料 中 ， 采 用 打 印 技 术 制 备 了 个 性 化 药 物 缓 释 片 剂 ， 有 效 地 抑 制 了 金 黄 色 葡 萄 球 菌 的 生 长 。 等 采 用 打 印 技 术 制 备 了 不 同 形 状 的 聚 乳 酸 基 药 物 载 体 ， 将 庆 大 霉 素 及 化 疗 用 药 物 甲 氨 蝶 呤 负 载 于 片 状 、 球 状 或 管 状 等 不 同 形 状 的 支 第 期 李 俊 起 ， 等 ： 聚 乳 酸 在 打 印 医 疗 器 械 产

17、 品 中 的 研 究 进 展 架 中 ， 本 药 物 输 送 系 统 既 可 以 抗 感 染 ， 又 可 以 抑 制 颌 骨 肿 瘤 细 胞 的 增 殖 ， 还 可 以 负 载 其 他 的 药 物 或 者 生 物 活 性 因 子 ， 满 足 了 不 同 个 体 对 不 同 药 物 的 需 求 。 医 学 模 型 打 印 在 手 足 外 科 、 骨 科 、 口 腔 颌 面 骨 外 科 等 研 究 领 域 ， 可 通 过 扫 描 等 影 像 手 段 获 得 骨 缺 损 部 位 的 三 维 立 体 图 像 ， 再 转 化 为 便 于 打 印 的 通 用 数 据 格 式 ， 利 用 打 印 技 术 快

18、 速 精 确 地 打 印 出 骨 缺 损 区 的 结 构 或 者 植 入 支 架 的 形 态 ， 可 以 让 患 者 直 观 清 楚 的 了 解 自 己 疾 病 的 情 况 ， 便 于 医 生 与 患 者 和 患 者 家 属 的 沟 通 ， 还 可 以 让 医 生 直 接 在 打 印 出 的 医 学 模 型 上 进 行 术 前 操 练 ， 增 加 手 术 的 熟 练 程 度 ， 缩 短 手 术 时 间 ， 减 少 手 术 并 发 症 ， 提 高 手 术 成 功 率 。 打 印 模 型 还 可 以 将 患 者 的 病 变 部 位 形 象 地 、 逼 真 地 展 示 出 来 ， 帮 助 医 生 进

19、 行 术 前 诊 断 及 设 计 确 定 复 杂 的 手 术 方 案 。 徐 华 等 通 过 扫 描 犬 的 头 颅 ， 获 得 扫 描 数 据 后 进 行 三 维 重 建 可 获 取 格 式 的 数 据 ， 以 的 树 脂 粉 末 为 原 料 通 过 打 印 技 术 ， 打 印 犬 下 颌 骨 的 结 构 模 型 ， 模 型 与 实 际 病 变 部 位 复 合 率 高 达 以 上 。 同 时 还 将 犬 骨 髓 基 质 细 胞 在 打 印 的 模 型 上 进 行 体 外 培 养 ， 结 果 显 示 骨 髓 基 质 细 胞 可 以 黏 附 于 打 印 模 型 的 纤 维 表 面 ， 沿 纤 维

20、 方 向 增 殖 生 长 ， 适 合 用 于 学 术 研 究 和 动 物 模 型 的 组 织 修 复 工 作 。 黄 从 云 等 选 用 作 为 打 印 材 料 打 印 人 的 肝 脏 模 型 ， 模 型 大 小 设 定 为 实 际 的 ， 再 对 打 印 出 的 肝 脏 模 型 进 行 后 期 处 理 ， 然 后 解 剖 分 析 肝 脏 的 结 构 ， 拟 定 手 术 方 案 ， 模 拟 手 术 过 程 ， 最 后 确 定 最 优 的 手 术 实 施 方 法 ， 根 据 模 拟 实 验 进 行 肝 脏 切 除 手 术 ， 结 果 手 术 过 程 与 术 前 规 划 一 致 ， 无 手 术 并

21、 发 症 ， 出 血 量 明 显 小 了 ， 手 术 操 作 更 加 精 准 。 等 先 获 取 患 者 病 变 部 位 的 血 管 造 影 （ ） 的 影 响 数 据 ， 再 转 换 为 打 印 的 通 用 数 据 格 式 ， 利 用 混 合 其 他 弹 性 材 料 打 印 出 了 动 脉 瘤 模 型 ， 这 种 模 型 能 形 象 地 反 应 出 患 者 的 病 变 情 况 ， 可 以 帮 助 医 生 进 行 术 前 诊 断 及 确 定 手 术 方 案 ， 还 可 以 帮 助 神 经 外 科 医 生 开 展 教 学 示 范 讲 解 ， 对 学 生 进 行 模 拟 训 练 ， 便 于 尽 快

22、 熟 练 手 术 过 程 ， 减 少 没 必 要 的 手 术 失 误 。 陈 宣 煌 等 采 用 为 打 印 的 材 料 ， 制 备 了 个 性 化 的 导 航 模 块 实 体 ， 可 辅 助 腰 椎 手 术 中 数 字 化 置 入 脊 柱 椎 弓 根 螺 钉 ， 疏 通 置 钉 通 道 ， 提 高 置 钉 准 确 度 ， 减 少 手 术 并 发 症 ， 提 高 疗 效 ， 有 利 于 快 速 恢 复 患 者 的 腰 椎 功 能 ， 在 临 床 上 有 很 好 的 应 用 前 景 。 总 结 与 展 望 聚 乳 酸 及 相 关 共 混 物 或 者 共 聚 物 具 有 良 好 的 生 物 相 容

23、 性 和 加 工 性 ， 在 医 疗 器 械 产 品 的 研 发 领 域 受 到 广 泛 关 注 ， 并 且 通 过 打 印 的 方 式 可 以 快 速 准 确 的 获 得 具 有 个 性 化 差 异 的 产 品 ， 特 别 是 具 有 微 观 复 杂 结 构 的 产 品 ， 与 其 他 加 工 方 法 相 比 具 有 明 显 的 优 势 。 但 是 目 前 这 些 只 处 于 研 发 阶 段 ， 大 批 量 的 生 产 还 存 在 很 多 技 术 上 的 问 题 ， 比 如 聚 乳 酸 材 料 和 细 胞 一 块 打 印 产 品 无 法 保 证 细 胞 之 间 能 相 互 传 递 信 号 修

24、 复 人 体 器 官 等 ， 这 会 成 为 以 后 聚 乳 酸 在 打 印 医 疗 器 械 产 品 中 研 发 的 热 点 。 参 考 文 献 ： 陈 斌 艺 聚 乳 酸 多 孔 支 架 制 备 及 泡 孔 结 构 与 形 态 的 研 究 广 州 ： 华 南 理 工 大 学 ， 孙 慕 松 ， 宫 俊 霞 ， 宋 文 植 打 印 技 术 在 生 物 医 学 领 域 的 应 用 世 界 复 合 医 学 ， ， （ ） ： 石 静 ， 钟 玉 敏 组 织 工 程 中 生 物 打 印 技 术 的 应 用 中 国 组 织 工 程 研 究 ， ， （ ） ： ， ， ， ， （ ） ： ， ， ， （

25、 ， ） ， ， （ ） ： ， ， ， ， ， （ ） ： 陈 庆 ， 李 兴 文 ， 曾 军 堂 一 种 打 印 改 性 聚 乳 酸 材 料 及 其 制 备 方 法 ： 中 国 ： 姜 杰 ， 朱 莉 娅 ， 杨 建 飞 ， 等 打 印 技 术 在 医 学 领 域 的 应 用 与 展 望 机 械 设 计 与 机 械 工 程 ， ， （ ） ： 陈 扬 ， 蓝 涛 ， 钱 文 斌 打 印 技 术 在 修 复 骨 缺 损 中 的 应 用 研 究 生 物 骨 科 材 料 与 临 床 研 究 ， ， （ ） ： 许 世 兵 ， 单 乐 天 ， 金 红 婷 打 印 技 术 在 骨 科 的 应 用 进

26、 展 中 华 创 伤 杂 志 ， ， （ ） ： ， ， ， ， ， （ ） ： ， ， ， （ ） （ ， ） ， ， （ ） ： ， ， ， 生 物 医 学 工 程 研 究 第 卷 ， ， （ ） ： 徐 奕 昊 打 印 技 术 辅 助 精 细 化 构 建 组 织 工 程 鼻 翼 软 骨 的 研 宄 北 京 ： 北 京 协 和 医 学 院 ， ， ， ， （ ） ： ， ， ， ， ， （ ） ： 张 登 央 ， 张 英 ， 张 丽 君 ， 等 技 术 制 备 骨 修 复 生 物 材 料 的 功 能 和 安 全 性 评 价 中 国 生 物 工 程 杂 志 ， ， （ ） ： 连 芩 ， 庄

27、 佩 ， 边 卫 国 ， 等 大 尺 寸 关 节 支 架 的 打 印 及 应 用 中 国 科 学 ： 信 息 科 学 ， ， （ ） ： 田 冶 ， 曾 庆 慧 ， 胡 相 华 ， 等 打 印 技 术 及 在 组 织 工 程 领 域 的 研 究 进 展 中 国 医 疗 器 械 信 息 ， ， ： 孙 梁 ， 熊 卓 快 速 成 型 聚 乳 酸 聚 羟 乙 酸 磷 酸 三 钙 支 架 修 复 兔 桡 骨 缺 损 中 国 组 织 工 程 研 究 与 临 床 康 复 ， ， （ ） ： 张 海 峰 ， 杜 子 婧 ， 毛 曦 媛 ， 等 打 印 复 合 材 料 构 建 组 织 工 程 骨 的 实 验 研 究 国 际 骨 科 学 杂 志 ， ， ： ， （ ） ， ， ： 伍 卫 刚 三 维 打 印 技 术 制 备 多 药 控 示 型 载 药 人 工 骨 及 其 治 疗 慢 性 骨 髓 炎 的 实 验 研 究 武 汉 ： 华 中 科 技 大 学 ， ， ， ，