儿童急性淋巴细胞白血病复发的研究进展.pdf

1、中华临床医师杂志( 电子版)2014 年 9 月第 8 卷第 18 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),September 15,2014,Vol.8,No.18 3359 综述 儿童急 性淋巴 细胞白 血病复 发的研 究进展 阮永胜 吴学东 【摘要】 儿童急性淋巴细胞白血病 （ALL ） 的治愈率不断提升， 而复发成为 ALL 诊疗的 瓶颈。 本文从发 病机理 、危险 分层、 治疗进 展三方 面回顾 分析了 近十年 关于儿 童急性 淋巴细 胞白血 病复 发 的文献。 发现部分基因组异常和耐药性相关， 成为 ALL 复发的主要原因之一。 早期复发较晚

2、期复发 预后要差 ，且检 测微小 残留白 血病对 复发有 独立预 测作用 。治疗 手段从 化疗和 造血干 细胞移 植发 展 到分子靶向治疗、 细胞治疗和免疫治疗新的层次。 所以， 正确认识 ALL 复发的发病机理、 依据危险 程度分层次进行综合治疗是 ALL 复发目前诊疗的趋势。 【关键词】 急性淋巴细胞白血病； 复发； 儿童 Research progress in relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia Ruan Yongsheng, Wu Xuedong. Department of Pediatrics, Nanfang Hosp

3、ital, Southern Medical University, Guangzhou 510515, China Corresponding author: Wu Xuedong, Email: xuedongwu163. com 【Abstract 】 Although most children with acute lymphoblastic leukemia (ALL) are cured, certain subsets have a high risk of relapse. Treating relapsed ALL has become increasingly chall

4、enging. This paper retrospectively analyzed recent ten years studies about biological mechanisms, risk stratification and treatment with relapsed childhood ALL. There is a positive correlation between the abnormal genome and drug resistance. The prognosis of early relapsed is worse than lately relap

5、sed. Meanwhile, minimum residual disease measurement is an independent prognostic factor for relapsed ALL. Other than traditional chemotherapy and hematopoietic stem cell transplantation, molecularly targeted therapies, cell therapies and immunotherapies have a rapid development nowadays. Thus it is

6、 a new trend that improved biological understanding of mechanisms of relapse and risk-adjusted comprehensive therapy. 【Key words 】 Acute lymphoblastic leukemia; Relapse; Child DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2014.18.030 作者单位：510515 广州，南方医科 大学南方医院儿科 近十年来， 随着依据危险度分层次化疗和支持 治疗的不断改善， 发达国家对儿童急性淋巴细胞白 血病（a

7、cute lymphoblastic leukemia，ALL ）的总体 治愈率接近 85% 1-2 。而最常见的治疗失败就是复 发，在欧洲ALL 复发的发生率约 15% 20% ，发病 率约为每年 0.7/100 000 ， 与儿童急性粒细胞白血病 发病率相 近 ，成为第 四 大常见儿 童 恶性肿瘤 3 。但 对于ALL 复发的治疗进展仍旧缓慢， 通过高强度联 合化疗以及异基因造血干细胞移植治疗， 约 85% 的 患者能获得 二次缓解， 但大多数患 者会出现再 次复 发，仅 30% 50% ALL复发的患者可以被治愈 4-5 。 本文将从ALL 复发的发病机理、 预后及治疗进展三 方面综述近

8、年的研究进展。 通讯作者：吴学东，Email: 一、发病机制 1. 基因组缺陷可能是发生耐药的基础：ALL 复发的机制可主要归因于出现耐药现象 6 。在 Bhojwani 等 7 的一项研究 中表明，在对诊断时和复 发时两组标本的全基因组分析中发现， 早期复发标 本中出现了许多缺陷基因， 这些基因控制着细胞分 化周期、 DNA 修复、 抗细胞凋亡， 从而提升了病态 细胞增殖能力和延长了病态细胞存活时间。 其中与 预后差相关的 BCR-ABL1 样 ALL 亚型中常出现 IKZF1 和 EBF1 基因缺失 8 。 2. 与复发相关的异常基因组结构与耐药性相 关： 约 50% 的 TP53 抑癌

9、 基因变异的患者出现 ALL 复发， 其中基因突变和错配是主要的机制， 有 TP53 基因变异的 ALL 不仅提示有高度复发风险且提示 预后差 9 。下调 MSH6 基 因表达与抵抗巯嘌呤和强 的松相关 10 。 NR3C1 基因是编码糖皮质激素受体的 基因， NR3C1 基因的缺失与糖皮质激素耐药相关 11 。中华临床医师杂志( 电子版)2014 年 9 月第 8 卷第 18 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),September 15,2014,Vol.8,No.18 3360 CREBBP 基 因编码 CREB 结合蛋白， CREB 结合 蛋

10、白是一种介导糖皮质激素应答的转录共激活因子， 有研究指出 CREBBP 突变常见于高超二倍体 ALL ， 预示着对糖皮质激素不敏感 12 。 3. 表观细胞 遗传学漂移也是 ALL 复发的常见 原因：Mullighan 等 13 通过回顾性研究 ALL 复发患 者特定损伤的 DNA 片段，总结出大多数患者与复 发相关的基因均存在于首次诊断时基因组内， 只是 该克隆在诊断时表达数量少， 而后续治疗过程中不 断扩增，最终导致复发，仅 6% 的患 者复发与首次 诊断存在不同的基因组， 提示继发白血病可能。 许 多后续研究支持该观点。例如，有研究表明，在 ETV6-RUNX1 阳性 ALL 患者中，无

11、论何时出现复 发， 该复发基因或多或少起源于首次诊断时原始白 血病基因片段中， 换言之， EVT6-RUNX1 基因可存 在于原始白血病基因中不同的休眠阶段 11,14 。 然而， 对于晚期复发 T 细胞 ALL ， 首次诊断时与复发时的 基因组是不同的，提示大多数 T 细胞 ALL 复发 为 继发白血病可能 15 。 4. 髓外复发 的机制： 中枢神经系统白血病浸润 的情况，可能是白血病细胞经桥静脉到蛛网膜下 腔， 或经脉络丛到脑脊液， 或经大脑毛细血管浸润 脑实质， 或经缺失的颅骨浸润软脑膜等。 白血病细 胞颅内侵犯可归因于中枢神经系统出血或者首次 诊断性腰椎穿刺术时损伤。由于血睾屏障的存

12、在， 睾丸中甲氨蝶呤难以达到有效的血药浓度， 此为复 发的主要原因 16 。 二、危险因素及预后 除了首次诊断时骨髓形态学、 流式细胞学、 基 因学、染色体的检查外，评估 ALL 复发危险分层 及预后最重要的因素是出现复发的时间， 此外还有 复发部位及复发后免疫分型结果。 国际上不同协作 组对复发时间有不同的定义。Childrens Oncology Group （COG）协作组对早期复发的定义是复发出现 在首次诊断 36 个 月之 内。Berlin-Frankfurt-Munster （BFM ） 协 作组对早期复发的定义是复发出现在完 成首次治疗的 6 个月之 内， 非常早期复发指的是复

13、发发生在首次诊断 18 个月之内。对于早期复发的 患者，仅少于 1/3 能存 活。然而，对于晚期复发的 患者，有将近 50% 可以 存活 17 。一项 COG 的调 查 发现， 单纯骨髓复发、 骨髓联合髓外复发以及单纯 髓外复发三种情况的 5 年无事件生存率 （event free survival ，EFS ）分别是 24% 、39% 、59% 4 。 EVT6-RUNX1 阳性的患者通常有良好预后，但 有 20%可能出现复发，而大多数以晚期复发为主 14 。 T 细胞 ALL 常出现早期复发，而且仅有 7% 23% 的患者能存活 3 5 年 4 。有证据显示大约 1/3 的 T 细胞 AL

14、L 复发的患者并非初次起病时白血病细胞 的克隆， 而出现新的克隆 15 。 目前 并没有充分证据 显示对于 T 细胞 ALL 患 者晚期复发预后比早期复 发好。 在许多关于残留白血病（minimal residual disease，MRD ）的研究中显示诱导缓解时的 MRD 水平是预测复发的独立因素 18-19 。对诱导缓解时 （第 36 天）MRD 0.01% 的患者，2 年二次复发累 积发病率是 70% ， 相反，MRD 0.01% 的患者 2 年 二次复发累 积 发病率为 28% 18 。因此，最近对高 MRD 水平的 患者治 疗策 略均建 议缓 解后化 疗联 合 造血干细胞移植治疗

15、20-21 。然而，MRD 水平并不 能预测预后 21 。 目前有研究发现对于费城染色体阳性伴有 BCR-ABL1 和 BCR-ABL1 样表达的两组高危 B 细 胞 ALL 患者 均可发现有 IKZF1 基因改 变 8 。BFM 一项研究发现， 有或没有 IKZF1 基因突变 5 年 EFS 分别是 30% 、51% 20 。 其中对高危组 （S3 、S4）患 者，即使行异基因造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation ， HSCT ） 治疗， 有该基因的 预后仍极差。 再诱导失败也是一项预测预后差的指标。 BFM 一项回顾性研究中， 分析

16、首次复发的患者， 入组 51 例对再诱导化疗无反应的患者， 均给予后续联合化 疗，其中 21 例联用 HSCT 。其中 16 例患者获得二 次缓解，仅 2 例获得持续 缓解 22 。 三、治疗 1. 化疗： 目 前大多数治疗方案均建议高危复发 的患者接受多药联合化疗后进行 HSCT ，对于低危 患者可以仅接受 2 年的 化疗。 再诱导治疗可由 3 9 个短疗程高强度化疗组成 5,19,21 。POG 一项研究 显 示 23 ，对于 高危患者诱导缓解来说，每周 1 次共 4 剂培门冬酰胺酶的应用， 比每 2 周 1 次共 2 剂有 效， 但对生存率未知。COG 一项研究表明 19 ，通过标 准

17、4 药联合 再诱导治疗 （强的松、 阿霉素、 硫酸长 春新碱、培门冬酰胺酶） ，可以使入组的 124 例患 儿达到 81% 形态学缓解， 而仅 48% 达到 MRD 水平 0.01% 。UKALLR3 临床研究中显 示 21 ，在诱导 缓解期， 患者被随机分配到两组不同的蒽环类药物中华临床医师杂志( 电子版)2014 年 9 月第 8 卷第 18 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),September 15,2014,Vol.8,No.18 3361 （米托蒽醌或伊达比星） ，结果该项随机试验提前 结束了， 因为米托蒽醌组比伊达比星组有显著好的 结果

18、，3 年无病存活率分别是 65% 、 36% 。 ALL-REZ-BFM-90 随机研究中发现，对于大剂量 MTX 5 g/m 2 的效果并不比中剂量 1 g/m 2 好， 同时研 究结果显示联用大剂量阿糖胞苷、 足叶乙甙的方案 并未达到预期效果 5,24 。尽管目前仍在尝试各种不 同新的化疗方案组合，但近二十年对 ALL 复发化 疗来说，并没有获得实质性进展。 2. HSCT ： 目 前对于高危 （如早期骨髓复发、T 细胞 ALL ） 的患者采用 HSCT 可使患者获益， 但对 低危患者（如晚期骨髓复发或单纯髓外复发） ， HSCT 的效果 并不比化疗好 25 。因此 对初次挽救化 疗反应差

19、或再诱导高 MRD 水平的患者在缓解后必 须尽早 HSCT。有研究指出，即使强调降低移植前肿 瘤负荷、MRD 水平，并不能提升存活率 26 。 而另一 项研究指出，对于没有达到 MRD 阴性，HSCT 仍 可使低 MRD （0.01% 5% ）亚组获益 27 。 基于不断改进的支持治疗和以高分辨配型模 式进行寻找供者的方法， 近期各种配型 HSCT 的预 后得到持续改善。 随着脐血移植技术的提升， 脐血 库也可以提供大量的供者。 移植相关死亡低下和尽 可能减少的错配位点以及高细胞输注有关 28 。由于 降低预处理强度、 不用全身放疗、 采用减少清髓方 案、 更好的感染控制， 半相合移植技术的不

20、断改进， 使得几乎所有患者都有移植的希望， 有研究表明半相 合移植后无白血病存活甚至比全相合供者还好 29 。 3. 单纯髓外 复发的治疗： 随着目前一线化疗药 物渗透性改善，单纯髓外复发越来越少，自 1990 年起中枢神经系统白血病累计发生率为 0.6% 5% 。 然而髓外复发很少真正单独存在， 在许多看似 单纯髓外复发的患者骨髓中， 通过敏感的分子检验 技术仍可检测到白血病细胞 30-31 。 对于单纯中枢神 经系统白血病复发， 治疗策略往往依据复发时间采 用多药组合、 高强度再诱导化疗、 地塞米松、 甲氨 蝶呤、阿糖胞苷三联鞘注以及维持治疗 1 2 年， 全脑照射往往被推至 1 年后，

21、让早期强烈的全身性 化疗可以顺利进行。 尽管全脑照射仍是治疗中枢神 经系统白血病复发的标准方法， 但基于考虑到远期 严重的并发症， 应尽量减少照射剂量以减少放疗相 关死亡率 30 。 睾丸是 白血 病第二 常见 的髓外 复发 部位 4 。早 期睾丸复发和累及两侧是不良危险因素。 与中枢神 经系统白血病复发一样， 睾丸白血病复发应当被当 做全身性疾病来治疗 31 。 除了全身性化疗， 局部治 疗包括睾丸切除术或双侧睾丸放疗是常用的治疗 方法， 尽管最优的剂量目前未形成统一意见。 为保 留生育能力和睾丸间质细胞功能， 通过大剂量化疗 达到降低或避免睾丸放疗的研究仍在继续 5 。 4. 新药研发 进

22、展 16 ：首先 介绍以氯法拉滨和奈 拉滨新为代表的核苷类似物。氯法拉滨 （Clofarabine ） 是第二代嘌呤类似物， 能抑制 DNA 合成或修复以及诱导细胞凋亡。 在 1 期和 2 期临 床 研究中， 对难治或复发 ALL ， 氯法拉滨均展示了显 著的有效性。 氯法拉滨目前已被欧洲、 美国批准治 疗经常规化疗无效的儿童复发或难治性 ALL。奈拉 滨（ Nelarabine） 是嘌呤核 苷磷酸化酶抑制物。 2005 年 10 月 FDA 批准奈拉滨作为三线药物治疗 T 细胞 ALL 或淋巴瘤。 其次， 新的单克隆抗体仍是研发热点之一， 比 如针对 CD22 抗原的人造单克隆抗体依帕珠单抗

23、 （Epratuzumab） 以及双特 异性 T 细胞参与 （bispecific T-cell engaging ， BiTE） 抗体 Blinatumomab ， 后者是通 过直接指导 T 细胞作用于表达 CD19 的靶细胞发挥 作用。 硼替佐米 （Bortezomib ） 是蛋白酶体抑制剂， 使白血病细胞对化疗凋亡机制更敏感。 伊马替尼 （Imatinib ） 是经 典的分子靶向治疗药 物，由于多数 ALL 复发患者 BCR-ABL1 基因并 未 突变，所以伊马替尼对 ALL 复发患者同样有效。 目前还有许多新的分子靶向药物正在研究开发中， 例如新一 代 的酪氨酸 激 酶抑制剂 、FLT

24、3 抑制剂、 JAK 抑制剂 、mTOR 抑 制剂等。 5. 细胞治疗： 细胞治疗是通过 T 细胞 或者自然 杀伤细胞的细胞毒作用来达到治疗 ALL 的方法。 异基因或自体 T 细胞表 面可以被基因工程嵌合抗原 受体， 靶向作用于特定肿瘤细胞 32 。 自然杀伤细胞 可以通过不同的综合杀伤细胞免疫球蛋白样受体 （killer immunoglobulin-like receptor ，KIR ） 及其配 体相互作用产生抗肿瘤效应， 有研究指出选择合适 受体- 配体错配的供者能提升自然杀伤细胞的细胞 毒作用 33 。 总之，通过继续深入研究复发的生物学基础， 积极研发新靶向药物， 促使免疫疗法趋

25、向成熟以及 不断改进 HSCT 技术， 今后肯定可以改善儿童 ALL 复发的治愈率。最终目标是在首次诊断 ALL 后一 线治疗中消除白血病耐药和原始白血病基因， 从而中华临床医师杂志( 电子版)2014 年 9 月第 8 卷第 18 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),September 15,2014,Vol.8,No.18 3362 达到预防复发的发生。 参 考 文 献 1 Moricke A, Zimmermann M, Reiter A, et al. Long term results of five consecutive trials

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