1、903 中国循环杂志 2014 年 11 月 第 29 卷 第 11 期 （总第 197 期） Chinese Circulation Journal， November， 2014， Vol. 29 No.11（Serial No.197） 摘要 目的： 探讨对比剂碘克沙醇在常规临床应用中的迟发药物不良反应及危险因素。 方法： 在全国 95 个医学中心连续入组 20 185 例使用碘克沙醇的患者，记录危险因素（如高血压、哮喘、既往对 比剂反应史等 ） 、对比剂资料（如给药剂量、碘浓度等 ） 、给药过程资料（给药途径、注射方式、注射流速、给药前碘 克沙醇是否加热等 ）及人口学资料。使用碘克沙醇
2、后，观察记录 1 小时内的急性不良反应及 1 小时后至 7 天内的延迟 不良反应。使用单因素分析及 Logistic 回归分析迟发不良反应的危险因素。 结果： 碘克沙醇总体不良反应发生率为 1.52%，其中急性不良反应发生率 0.58%，延迟不良反应发生率 0.97%。迟 发不良反应以轻度为主，以皮肤系统反应最常见，发生率 0.68%，包括皮疹、荨麻疹和瘙痒等。多因素 Logistic 回归分 析显示， 男性 （OR=0.71， P=0.036） 、 年龄 （OR=0.82， P=0.001)、 动脉给药途径 （OR=0.21， P0.001） 、 使用前加热 （OR=1.44， P=0.03
3、6） 、注射流速 （OR=1.28，P=0.001） 、既往对比剂反应史 （OR=16.04，P0.001） 是迟发不良反应的独立危险因素。 结论： 中国人群使用碘克沙醇迟发不良反应发生率较低。男性、年龄、动脉给药途径、使用前加热、注射流速、 既往对比剂反应史是碘克沙醇迟发不良反应的独立危险因素。 关键词 对比剂； 碘克沙醇； 不良反应； 危险因素 作者单位： 200072 上海市，同济大学附属上海市第十人民医院 心内科 （明强、刘伟静、侯磊、沈建颖、车文良、李宪凯、张毅、徐亚伟 ） ；同济大学医学院 （苏杨 ） 作者简介： 明强 主治医师 硕士 主要从事冠心病介入治疗及心血管危重症 Emai
4、l: 为共同第一作者 通讯作者： 徐亚伟 Email: 中图分类号： R541 文献标识码： A 文章编号： 1000-3614（2014）11-0903-04 doi： 10.3969/j.issn.1000-3614.2014.11.012 Analysis of Contrast Media Iodixanol-induced Delayed Adverse Reaction With the Risk Factors in General Clinical Practice MING Qiang, SU Yang, LIU Wei-jing, HOU Lei, SHEN Jian-
5、ying, CHE Wen-liang, LI Xian-kai, ZHANG Yi, XU Ya-wei. Department of Cardiology, Shanghai Tenth Peoples Hospital, Tongji University School of Medicine, Shanghai (200072), China Co-corresponding Authors: ZHANG Yi, Email: and XU Ya-wei, Email: Abstract Objective: To investigate the incidence of cout
6、rast media iodixanol-induced delayed adverse reaction with the risk factors in general clinical practice. Methods: A total of 20,185 patients with contrast iodixanol were recruited from 95 medical centers in China. The risk factors for adverse drug reaction as hypertension, asthma, previous contrast
7、 reaction were assessed; the administrative processes as route, injection manner, flow rate of injection, prior heating of iodixanol were monitored and the demographic information was documented. The immediate adverse reaction within 1 hour of media administration and the delayed adverse reaction fr
8、om 1 hour to 7 days after administration were recorded. The risk factors for iodixanol-induced delayed adverse reaction were studied by singlevariate and multivariate logistic regression analysis. Results: The overall iodixanol-induced adverse reaction rate was 1.52%, of which the immediate reaction
9、 was 0.58% and delayed reaction was 0.97%. The major delayed reaction was mild and it mostly happened in skin (0.68%) including rash, pruritus and urticaria. Multivariate logistic regression analysis revealed that male gender (OR=0.71, P=0.036), age (OR=0.82, P=0.001), route of administration (OR=0.
10、21, P0.001), prior heating of iodixanol (OR=1.44, P=0.036), flow rate of injection (OR=1.28, P=0.001) and previous contrast reaction (OR=16.04, P0.001) were the independent risk factors for delayed adverse reactions. Conclusion: The incidence rate of iodixanol-induced delayed adverse reaction was re
11、latively low in Chinese patients. Key words Contrast media; Iodixanol; Adverse reaction; Risk factor(Chinese Circulation Journal, 2014,29:903.) 临床应用碘对比剂碘克沙醇致迟发药物不良反应及危险因素分析 明强，苏杨 ，刘伟静，侯磊，沈建颖，车文良，李宪凯，张毅，徐亚伟 临床研究904 中国循环杂志 2014 年 11 月 第 29 卷 第 11 期 （总第 197 期） Chinese Circulation Journal， November， 201
12、4， Vol. 29 No.11（Serial No.197） 碘对比剂引起的迟发的药物不良反应 （ADR） 在 19 世纪 80 年中期首次被报道 1 ，这种 ADR 发生在 使用碘对比剂的 1 小时后至 1 周内 2 。1995 年在美 国和日本，非离子型二聚体对比剂安曲伦由于高发 的迟发皮肤 ADR 而退市 3 ，这引起了对碘对比剂迟 发 ADR 的广泛关注。既往研究报道非离子型对比剂 的迟发 ADR 发生率在 0.5%14% 4-6 。碘克沙醇是新 型的非离子型二聚体对比剂，由于与血液等渗，获 得了广泛的应用，但是目前仍然缺乏关于碘克沙醇 的 ADR 的大规模数据，尤其是迟发 ADR。
13、20185 例 中国患者使用碘克沙醇的上市后监测研究是首个关 于碘克沙醇在中国人群使用安全性的大规模，多中 心的临床研究。本研究为其子研究，旨在进一步研 究中国人群使用碘克沙醇致迟发 ADR 的情况，探讨 碘克沙醇迟发 ADR 的独立危险因素。 1 对象与方法 研究对象： 于 2011-06 至 2012-10 在全国 95 个 中心连续入组在 “真实世界 ” 中应用碘克沙醇进行检 查的 20 185 例患者。入组标准： 需要进行冠状动脉 电子计算机断层摄影术（CT） 、冠状动脉 CT 血管造 影、增强 CT、介入放射、冠状动脉造影和（或 ）经 皮冠状动脉介入治疗（PCI） 的患者； 年龄 1
14、8 岁。 排除标准： 既往对碘克沙醇有严重不良反应患者； 未 经控制的甲状腺功能亢进患者； 妊娠妇女。研究中 使用碘克沙醇 270（碘浓度 270 mgI/ml）及碘克沙醇 320（碘浓度 320 mgI/ml） 。 一般资料： 记录需要检查 / 介入的类型、预防 用药 （如类固醇，H 1、H 2 组胺受体拮抗剂 ） 、使用 碘克沙醇的碘浓度、给药剂量、给药途径（经动脉 或经静脉 ） 、注射方式 （手工注射或自动高压注射 ） 、 注射流速 （如果是自动注射 ） 、给药前碘克沙醇是否 加热、给药途径 （静脉 / 动脉 ） 的状况和人口学信息。 同时记录碘克沙醇 ADR 可能的危险因素： 肾功能受
15、 损、既往肾脏手术史、痛风、高血压、心功能不全、 冠心病、糖尿病、哮喘、既往对比剂反应史等。 资料搜集： 各中心研究者在碘克沙醇给药后即刻 观察记录 1 小时之内发生的不良事件（AE） ，并对患 者随后 7 天内的 AE 进行观察记录。要求出院患者在 给药后 7 天内如发生 AE 通过电话向研究者报告。如 患者在给药后 7 天内未来访或来电，研究者对患者 进行电话访问。联系不上的患者被记录为 “失访 ” 。 不良事件与药物不良反应： AE 根据标准医学术 语集 （MedDRA9.13 版 ） 的系统器官分类和首选术语进 行收集。严重程度根据研究者的临床判断，轻度： 有 不适，但不影响正常的日常
16、活动，无需治疗。中度： 不适足以减少或影响正常的日常活动，可能需要治 疗。重度： 不能工作或严重影响正常的日常活动，包 括功能损害，需要治疗。研究者对 AE 与碘克沙醇之 间的因果关系进行评估并充分记录，判断为“有关” 的所有 AE 被定义为 ADR。急性 ADR 定义为碘克沙 醇给药后 1 小时之内发生的 ADR 7 ，迟发 ADR 定义 为碘克沙醇给药后 1 小时至 7 天之内发生的 ADR 2 。 研究终点： 主要研究终点为使用碘克沙醇后 7 天 内的 ADR 发生率和性质 （包括急性 ADR 及迟发 ADR） 及有无危险因素的患者间的 ADR 发生率的差异。 统计学分析： 采用 SAS
17、 9.2 统计分析软件进行 计算。分类数据根据该分类的发生频率和比例进行 总结； 连续数据根据均数、标准差、最小值和最大 值进行描述。迟发 ADR 与危险因素的关系先运用卡 方检验与 t 检验进行分析，结果用于迟发 ADR 潜在 影响因素的筛选。P0.2 的变量被带入 Logistic 回归 方程，用全模型及逐步法进行筛选。所有统计检验 采用双侧检验 P0.05 认为差异具有统计学意义。 2 结果 2.1 20 185 例患者的临床基线资料见表 1 2.2 不良事件与药物不良反应的总体情况 20 185 例患者中共观察到 351 例 AE，44 例经 研究者判定与药物无关，307 例判定为 A
18、DR，发生 率为 1.52%， 其中急性 ADR 为 117 例， 发生率 0.58%， 项目 数值 项目 数值 年龄 ( 岁 , xs) 60.412.8 应用碘克沙醇 320 19806 (98.1) 男性 12734 (63.1) 使用前加热 8760 (43.4) 女性 7451 (36.9) 自动高压注射模式 12947 (64.1) 体重 (kg, xs) 66.610.8 经动脉给药 11049 (54.7) 高血压 8333 (41.3) 穿刺血管状态 冠心病 5555 (27.5) 好 18093 (89.6) 心力衰竭 825 (4.1) 中 1898 (9.4) 糖尿病
19、2796 (13.9) 差 174 (0.9) 肾脏手术史 68 (0.3) 脱落 20 (0.1) 肾功能受损 435 (2.2) 注射流速 痛风 130 (0.6) 2 ml/s 408 (2.0) 哮喘 67 (0.3) 23 ml/s 4071 (20.2) 既往对比剂反应史 16 (0.1) 34 ml/s 2908 (14.4) 预防用药 2794 (13.8) 4 ml/s 5297 (26.2) 对比剂用量 (ml, xs) 95.946.2 脱落 7501 (37.2) 表1 20 185 例患者的临床基线资料分析 例 （%） 905 中国循环杂志 2014 年 11 月 第
20、 29 卷 第 11 期 （总第 197 期） Chinese Circulation Journal， November， 2014， Vol. 29 No.11（Serial No.197） 迟发 ADR 为 195 例，发生率为 0.97%（其中有 5 例 患者急性 ADR 及迟发 ADR 均有发生） ，有 8 例为 严重不良事件，其中有 2 例（0.01%）与碘克沙醇有 关，属于严重不良反应，均为急性过敏性休克，经 治疗后病情缓解。 2.3 迟发药物不良反应的具体类型及程度 迟发 ADR 最常见于皮肤系统疾病，发生率为 0.68%（138/20185） ， 包 括 皮 疹、 荨 麻 疹
21、、 瘙 痒、 皮肤黏膜红疹等，皮疹的发生率最高，达 0.39% （78/20185） ； 其次为全身性疾病及给药部位各种反 应， 发 生 率 为 0.10%（21/20185） ， 包 括 发 热、 面 部水肿等； 再次为免疫系统疾病，发生率为 0.09% （18/20185） ，包括过敏反应等。本研究未发现既往 未报道的迟发不良反应。迟发 ADR 的严重程度以 轻度为主，147 例 （0.73%） 发生轻度 ADR，另外 44 例 （0.22%） 发生中度 ADR，4 例 （0.02%） 发生重度 ADR，分别为皮疹、注射局部肿胀、过敏及黑朦。 迟发 ADR 中无严重不良反应。 2.4 延迟
22、不良反应的单因素分析和 Logistic 回归分析 单因素分析显示，无高血压（1.0% vs 0.8%， P=0.048） 、 既 往 有 对 比 剂 反 应 史（12.5% vs 1.0%，P0.001） 、 静 脉 途 径 给 药（1.6% vs 0.5%， P0.001） 、注射流速（如自动高压注射 ） （1.2% vs 0.5%，P0.001） 、使用前药物加热（1.2% vs 0.8%， P0.001） 的患者迟发 ADR 发生率高，差异均有统计 学意义。年龄越高， 迟发 ADR 发生率越低 （z=-4.57， P0.001） ，注射流速越大，迟发 ADR 发生率越高 （z=2.80
23、，P=0.005） ，差异均有统计学意义。 女性迟发 ADR 发生率高于男性（P=0.052） ，体重 增加，迟发 ADR 发生率增高（P=0.053） ，碘克沙醇浓 度 320 mgI/ml 患者的迟发 ADR 发生率高于碘克沙醇浓 度 270 mgI/ml 患者 （P=0.052） ， 但差异均无统计学意义。 把临床上可能引起对比剂不良反应的危险因素 （肾功能不全、高血压、肾脏手术史、心功能不全、 冠心病、既往对比剂反应史）及单因素分析中 P0.2 的变量（男性、年龄、体重、对比剂用量、碘克沙醇 浓度、给药途径、注射方式、使用前药物加热、注 射流速 ） 纳入 Logistic 回归方程进行
24、全模型分析。表 2 全模型 Logistic 回归分析中 P 值小于 0.05 的变 量（男性、年龄、给药途径、使用前药物加热、注 射流速、既往对比剂反应史）再使用逐步法进行 Logistic 回归分析，结果显示，男性、年龄、动脉途 径给药、使用前药物加热、注射流速、既往对比剂 反应史是迟发 ADR 的独立危险因素。表 3 表2 延迟不良反应的全模型 Logistic 回归分析结果 变量 值 比值比 (OR) 95可信区间 (CI) P 值 截距 -4.16 0.001 男性 vs 女性 -0.50 0.61 0.420.87 0.007 年龄 -0.17 0.84 0.740.95 0.00
25、6 体重 0.08 1.08 1.001.17 0.058 对比剂用量 -0.10 0.91 0.711.15 0.422 静脉途径给药 -1.46 0.23 0.130.42 0.001 使用前药物加热 0.34 1.40 1.001.97 0.048 注 射流速 ( 自动高压注射 ) 0.22 1.25 1.071.46 0.005 肾脏手术史 0.92 2.51 0.3418.59 0.369 高血压 -0.02 0.98 0.681.43 0.927 心功能不全 -0.58 0.56 0.142.30 0.419 冠心病 -0.10 0.91 0.571.46 0.695 既往对比剂反
26、应史 2.82 16.83 3.5180.61 0.001 表3 延迟不良反应的逐步法 Logistic 回归分析结果 变量 值 比值比 (OR) 95可信区间 (CI) P 值 截距 -3.94 0.001 男性 vs 女性 -0.34 0.71 0.520.98 0.036 年龄 -0.20 0.82 0.730.92 0.001 动脉途径给药 -1.57 0.21 0.120.37 0.001 使用前加热 0.36 1.44 1.022.02 0.036 注射流速 0.25 1.28 1.111.49 0.001 既往对比剂反应史 2.77 16.04 3.3776.39 0.001 2
27、.5 不同检查类型迟发不良反应发生率 组间比较显示： 冠状动脉 CT 血管造影的迟发 药物不良反应显著高于增强 CT（2.01% vs 1.36%， P=0.018）, 冠状动脉造影和 （或 ） 经皮冠状动脉介入 治疗的迟发药物不良反应显著低于冠状动脉 CT 血 管造影 （0.47% vs 2.01%，P0.001） 。 3 讨论 在本研究中，碘克沙醇在中国人群 “真实世界 ” 中 发生迟发 ADR 发生率为 0.97%，低于大多数既往报道 的碘对比剂的迟发 ADR 发生率（0.5%14%） 4-6 ，与一 项关于碘克沙醇的大型临床研究报道的发生率相似 8 。 碘对比剂引起的迟发 ADR 包括
28、头痛、恶心、 眩晕、胃肠道不适、皮疹、荨麻疹、瘙痒、发热等， 主要为皮肤系统不良反应，其中最常见的是荨麻疹 和皮疹 4, 5, 9 ，绝大多数迟发 ADR 程度为轻度，多 为自限性。在本研究中，皮肤不良反应发生率最高， 其中皮疹最常见，占 56.52%（78/138） ，荨麻疹其次， 为 13.04%（18/138） ， 与 既 往 研 究 相 似。 迟 发 ADR 严重程度以轻度为主，占 75.38%，均为自限性，中 度占 22.56%，重度为 4 例，占 2.05%，分别为皮疹， 注射局部肿胀， 过敏反应及黑朦， 均非严重不良反应。 本研究进一步分析了碘克沙醇迟发 ADR 的影 响因素，通
29、过单因素分析结合多因素 Logistic 回归906 中国循环杂志 2014 年 11 月 第 29 卷 第 11 期 （总第 197 期） Chinese Circulation Journal， November， 2014， Vol. 29 No.11（Serial No.197） 1 Panto PN, Davies P. Delayed reactions to urographic contrast media. Br J Radiol, 1986, 59: 41-44. 2 Meth MJ, Maibach HI. Current understanding of contras
30、t media reactions and implications for clinical management. Drug Saf, 2006, 29: 133-141. 3 Hosoya T, Yamaguchi K, Akutzu T, et al. Delayed adverse reactions to iodinated contrast media and their risk factors. Radiat Med, 2000, 18: 39-45. 4 Christiansen C, Pichler WJ, Skotland T. Delayed allergy-like
31、 reactions to X-ray contrast media: mechanistic considerations.EurRadiol, 2000, 10: 1965-1975. 5 Loh S, Bagheri S, Katzberg RW, et al. Delayed adverse reaction to contrast-enhanced CT: a prospective single-center study comparison to control group without enhancement. Radiology, 2010, 255: 764-771. 6
32、 Munechika H, Hiramatsu Y, Kudo S, et al. A prospective survey of delayed adverse reactions to iohexol in urography and computed tomography. Eur Radiol, 2003, 13: 185-194. 7 Kopp AF, Mortele KJ, Cho YD. et al. Prevalence of acute reactions to iopromide: postmarketing surveillance study of 74717 pati
33、ents. Acta Radiol, 2008, 49: 902-910. 8 Hussler MD. Safety and patient comfort with iodixanol: a postmarketing surveillance study in 9515 patients undergoing diagnostic CT examinations. Acta Radiol, 2010, 51: 924-933. 9 Webb JAW, Stacul F, Thomsen HS, et al. Late adverse reactions to intravascular i
34、odinated contrast media. EurRadiol, 2003, 13: 181-184. 10 Yoshikawa H. Late adverse reactions to nonionic contrast media. Radiology, 1992, 183: 737- 740. 11 慕朝伟 , 高润林 , 陈纪林 , 等 . 非离子型造影剂的过敏样反应 . 中 国循环杂志 , 2007, 22: 172-175. 12 Kanny G, Pichler W, Morisset M, et al. T-cell mediated reactions to iodin
35、ated contrast media: evaluation by skin and lymphocyte activations tests. J Allergy ClinImmunol, 2005, 115: 179 -185. 13 Brockow K, Romano A, Aberer W, et al. Skin testing in patients hypersensitivity reactions to iodinated contrast media a European multicenter study. Allergy, 2009, 64: 234-241. 14
36、Palmer DB. The effect of age on thymic function. Front Immunol, 2013, 4: 316. 15 Camous X, Pera A, Solana R, et al. NK cells in healthy aging and age- associated diseases. J Biomed Biotechnol, 2012, 2012: 195956. 16 Davenport MS, Wang CL, Bashir MR, et al. Rate of contrast material extravasations an
37、d allergic-like reactions: effect of extrinsic warming of low-osmolality iodinated CT contrast material to 37 C. Radiology, 2012, 262: 475-484.（收稿日期： 2014-05-21）（编辑： 许菁 ） 参考文献 分析，减少混杂因素的干扰，得出以下六个独立影 响因素： 性别、年龄、给药途径、使用前加热、注 射流速、既往对比剂反应史。 有相关研究显示： 既往有碘对比剂反应史的患 者，其发生迟发 ADR 的几率增加 1.73.3 倍 3, 10 ， 女性比男性更
38、容易发生碘对比剂引起的迟发不良反 应 10 ，均与本研究结果一致。既往研究提示，碘 对比剂不良反应与年龄相关，幕朝伟等 11 在一项 17033 例使用非离子型造影剂的研究中发现，不良 反应随年龄呈下降趋势，但研究并未区分急性不良 反应与延迟不良反应。Munechika 等 6 在一项 7505 例使用碘海醇的迟发 ADR 的回顾性研究中发现年 龄是迟发 ADR 的独立影响因素，年龄越大，迟发 ADR 发生率越低，这与本研究中多因素分析结果一 致。低年龄患者的迟发不良反应发生率较高，可能 与机体的免疫系统功能变化相关。碘对比剂的迟发 不良反应以皮肤反应为主，迟发皮肤反应可能为 T 细胞所介导
39、12, 13 ，而人体的免疫系统功能随着年龄 的增高而逐渐下降，多项研究观察到在老年人 T 细 胞多样性及 NK 细胞数量的下降 14, 15 。 Hussler 8 在一项 9505 例的碘克沙醇的上市后监 测研究中报道注射流速与急性 ADR 及迟发 ADR 的发 生率无明显关系。而本研究结果显示注射流速是迟发 ADR 的独立影响因素 （OR=1.28, P=0.001） ，并且男性和 女性不同流速下迟发 ADR 的发生率均随着流速的增 大而增高。较高的注射流速对血管壁产生较高的压力， 可能增加不良反应的发生。并且，碘克沙醇相对其他 非离子型单体对比剂具有较高的黏滞度，黏滞度高的 流体流速低
40、，在较高的流速下，黏滞度较高的对比剂 可能会产生较多的不良反应。关于注射流速对迟发不 良反应的影响，还需要其他研究进一步探索。 Kopp 等 7 发现静脉给药的患者急性 ADR 发生 率显著高于动脉给药者。本研究的单因素及多因素 分析均显示静脉给药的迟发 ADR 发生率高于动脉 给药。这可能是由于动脉相对于静脉具有较高的压 力，受到对比剂黏滞度的影响较小。本研究还发现， 有高血压的患者其迟发不良反应发生率低于无高血 压的患者，但在多因素分析中，该变量未能出现在 Logistic 回归方程中。是否高血压存在对碘对比剂不 良反应的这种影响，及其机制还需要进一步的研究。 加热可以降低对比剂的黏滞度，
41、有研究认为 这可以减少经静脉使用碘对比剂导致的不良反应， 但相关证据多是使用高渗对比剂得出的结论 19 。 Davenport 等 16 研究发现，加热至体温对非离子型 低渗对比剂碘帕醇 300 在小于 6ml/s 的注射流速下 的不良反应无显著影响，但显著减少碘帕醇 370 的 不良反应。Davenport 认为这很可能与碘帕醇 370 相 对于碘帕醇 300 具有较高的黏滞度相关。本研究中 使用的绝大多数均为碘克沙醇 320，碘克沙醇 320 在不同温度下的黏滞度均比碘帕醇 370 高，然而在 本研究中，使用前加热比不加热产生更多的迟发不 良反应。可能的解释是，加热对碘克沙醇不良反应 的影响，可能除黏滞度方面的影响外，还有其他未 知的因素。这需要后续相关研究进行进一步明确。 另外，本研究提示检查类型对迟发不良反应有影响。
