1、 细胞信号转导与相关疾病前言：细胞的信号转导是机体生命活动中的生理功能调节的基础。细胞信号转导和疾病关系的研究是当前生命科学研究的一个热点, 随着研究的不断深入, 不仅阐明了多种遣传疾病的发生机制, 而且证实了许多危重病, 如恶性肿瘤，老年性痴呆， 霍乱，心脑血管疾病等的发病与信号转导异常有着密切的关系。 正文： 一、信息转导细胞转导是指生物活性物质（激素、神经递质和细胞因子等）通过受体或离子通道的作用而激活或抑制细胞功能的过程，亦即信号从细胞外转入细胞内的过程。通常所说的信号转导是指跨膜信号转导，即信号从细胞外转入细胞内的过程。根据所介导的配体和受体的不同，信号转导可通过两类方式进行。我们主
2、要介绍的一类是：水溶性配体或物理信号先作用于膜受体，再依次经跨膜的和细胞内的信号转导机制产生效应。依据膜受体特性的不同，主要有离子通道型受体、G 蛋白耦连受体、酶联型受体和招募型受体介导的信号转导。在了解通路前，受体和配体是两个重要概念。受体是指细胞中具有接受和转导信息功能的蛋白质，如分布于细胞膜中的受体称为膜受体。配体是凡能与受体发生特异性结合的活性物质。不同的信号转导通路间具有相互的联系和作用, 形成极其复杂的网络, 主要包括物理信号、化学信号和生物信号。（一）离子通道型受体介导的信号转导按门控特性区分的离子通道实际上是由配体结合部位和离子通道两部分所组成，故也可称为离子通道型受体 。离子
3、通道型受体因其本身就是离子通道，当配体与受体结合时，离子通道开放，细胞膜对特定离子的通透性增加，从而引起细胞膜电位的改变，表现出路径简单和速度快的特点。（二）G 蛋白耦连受体受体介导的信号转导G蛋白耦连受体介导的信号转导所涉及的信号分子包括多种信号蛋白和第二信使，信号蛋白主要包括G蛋白耦连受体、G蛋白、G蛋白效应器和蛋白激酶等。1、主要的信号蛋白和第二信使（1）G蛋白耦连受体, 又称为7A螺旋跨膜蛋白受体, 是体内最大的蛋白质超家族, 迄今这类受体的数目已有近2 000 种不同的GPCRs是指激活后作用于与之耦联的G蛋白，然后引发一系列以信号蛋白为主的级联反应而完成跨膜信号转导的一类受体。,。
4、GPCRs 因能结合和调节G 蛋白活性而得名。GPCRs的配体多种多样, 包括生物胺、肽类、糖蛋白、核苷酸、离子和蛋白酶等。各种光、嗅、味的信号分子也由GPCRs介导。大多数GPCRs, 通过G蛋白调节细胞内信号传递, 如刺激或抑制腺苷酸环化酶( adenylate cyclase, AC ) 活化磷脂酶( activa ted phospholipase)活性, 调节钾及钙离子通道的活性。（2）G 蛋白（英语：G Protein）是指鸟苷酸结合蛋白的简称。它含有一个鸟苷酸结合结构域，由 、 三个亚基组成。激活状态下的 G 蛋白可以激活腺苷酸环化酶系统（AC 系统）产生第二信使 cAMP，从而
5、产生进一步的生物学效应。（3）第二信使是指细胞外刺激信号, 如生长因子等与受体结合后, 在细胞内产生的具有生物活性的一些小分子化学物质, 主要包括cAMP、环鸟苷酸、二酰基甘油、肌醇三磷酸和Ca2+ 等。（4）蛋白激酶是一类能使蛋白质磷酸化的酶。2、主要信号转导通路（1）以 cAMP 为第二信使的信号通路在该信号通路中，G 亚基的首要效应酶是腺苷酸环化酶（adenylyl cyclase AC），通过腺苷酸环化酶活性的变化调节靶细胞内第二信使 cAMP 的水平，进而影响信号通路的下游事件。苷酸环化酶(adenylate cyclase, AC)是膜整合蛋白,它的氨基端和羧基端都朝向细胞质。AC
6、 在细胞膜内由两个膜整合区,每个膜整合区分别有 6 个跨膜的 螺旋。在细胞膜内部细胞质面有两个催化结构域，催化结构域中有 2 个保守序列 C1a，C2a，这两个区域主要负责 AC 的活性。多细胞动物各种以 cMAP 为第二信使的信号通路，主要是通过cAMP 激活的蛋白激酶 A（protein kinase A，PKA）所介导的。无活性的 PKA 是由 2 个调节亚基（R）和 2 个催化亚基（C）组成的四聚体，在每个 R 亚基上有 2 个 cAMP 的结合位点，cAMP 与 R 亚基结合是以协同方式发生的，即第一个 cAMP 的结合会降低第二个 cAMP 结合的解离常数，因此细胞内 cAMP 水
7、平的很小的变化就能导致 PKA 释放 C 亚基并快速使激酶活化。以 cAMP 为第二信使的信号通路的主要效应是通过活化 cAMP 依赖的 PKA 使下游靶蛋白磷酸化，从而影响细胞代谢和细胞行为，这是细胞快速应答胞外信号的过程。此外，还有一类细胞缓慢应答胞外信号的过程，就是 cAMP 信号通路对细胞基因表达的影响。因为这一过程涉及细胞核机制，所以需要几分钟乃至几小时。该信号途径涉及的反应链可表示为：激素G 蛋白耦联受体G 蛋白腺苷酸环化酶cAMPcAMP 依赖的蛋白激酶 A基因调控蛋白基因转录。这正是从细胞表面受体通过第二信使 cAMP 引发的细胞内级联反应实现信号放大，并表现细胞整体反应的过程
8、。（2）磷脂酰肌醇双信使信号通路磷脂酰肌醇信号通路信号转导是通过效应酶磷脂酶 C 完成的。双信使 IP3和 DAG 的合成来自膜结合的磷脂酰肌醇（PI）。细胞膜结合的 PI 激酶将肌醇磷酸化，形成磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸（PIP 2）。细胞外信号分子与 G 蛋白耦联的受体结合，通过前面所述的 G 蛋白开关机制引起质膜上磷脂酶 C 的活化，致使质膜上的PIP2被水解成 IP3和 DAG 两个第二信使。IP 3在细胞中扩散，DAG 是亲脂性分子，联系在膜上。IP3刺激细胞内质网释放 Ca2+进入细胞质基质，使胞内 Ca2+浓度升高，高浓度的 Ca2+结合蛋白激酶 C（PKC），使其转移到质膜上；
9、DAG 激活蛋白激酶 C，活化的 PKC 进一步是底物蛋白磷酸化，并可活化 Na+/H+交换引起细胞内 pH 升高。在许多细胞中，PKC 的活化可增强特殊基因的转录。已知至少两种途径：PKC 激活一条蛋白激酶的级联反应，导致与 DNA 特异序列结合的基因调控蛋白的磷酸化和激活，进而增强特殊基因的转录；PKC 的活化，导致一种抑制蛋白的磷酸化，从而使细胞质中基因调控蛋白摆脱抑制状态释放出来，进入细胞核，激活特殊基因的转录。（3）Ca2+信号系统神经细胞中，当细胞膜去极化时导致 Ca2+流入神经梢，启动神经递质分泌。二、信息转导的相关疾病霍乱就是G蛋白异常引起的疾病。霍乱弧菌分泌的外毒素( 霍乱毒
10、素) , 有选择性地催化GsA亚基上的精氨酸201 核糖化, 使GPT 酶活性丧失, 不能将GTP 水解成GDP, 从而使GsA处于不可逆激活状态, 并不断刺激AC 生成cAMP, 胞浆中的cAMP 含量可增加至正常的100 倍以上, 导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变, 大量氯离子和水分子持续转运入肠腔, 引起严重腹泻和脱水老年性痴呆已有证据显示, 神经组织糖代谢紊乱、氧化应激、前糖终产物( AGEs) 的形成, 以及它们之间的恶性循环是AD 发病的重要因素, AGEs 相关蛋白是生物老化的普遍现象, 然而, 它并不仅仅是一个衰老的标志, 更重要的在于它对组织和细胞产生不利的生物学效应, AGE
11、s可以激活细胞内的信号转导通路, 导致细胞素和自由基产物的上调, 氧化应激多途径的介入, 引起细胞损伤 。AD 的组织病理和生化的特征性标志是B-淀粉样肽(A B) , 研究证明:A B与细胞内信号转导有直接关系, 在大鼠脑老化研究中发现, 老龄大鼠神经组织中蛋白激酶C( PKC) 的作用十分重要, 许多长效和短效的功能如离子通道改变、受体脱敏、神经介质释放、突触效率等均有PKC 的参与, 并且发现镶嵌蛋白 可以介导PKC 的亚细胞定位,活化的激酶C 受体( RACK1) 也参与PKC 介导的老年大鼠脑组织信号转导过程现在已经证明癌症的发生也是由于信号途径的异常所致, 许多癌基因如src、er
12、b、ras 等以及抑癌基因如p53、Rb 等都是细胞信号转导中的成分, 它们的本质是受体、激酶、转录因子等。正是由于它们的功能变异而导致癌症的发生。Ras基因是被克隆分离的第一个人类癌基因。多种刺激细胞中普遍表达。Ras蛋白是沟通受体与胞浆内激酶联系的枢纽。当小分子量G 蛋白及其基因发生突变, 就会引起疾病的发生。例如, Ras就是一种参与肿瘤发生的G 蛋白, 当G 蛋白发生持续性特异性突变时就会引起细胞癌变。在结肠和直肠癌发生中, Ras癌基因激活的发生频率明显较其他基因高, 这一现象具有重要的临床意义。已知许多因素可以调节受体的含量和结合力,包括配体的含量、pH、磷脂膜环境及细胞合成与分解
13、蛋白质的能力等。在病理情况下, 通过这些因素的变化可以继发地引起受体数目及结合活性的改变, 例如心衰与震颤麻痹( 巴金森氏病) 等。心肌上存在着受体A1、A2、B1、B2, 当各种原因引起心功能不全时, 由于交感神经活动代偿性加强, 血浆去甲肾上腺素浓度增加, 可使心肌细胞上的B1 受体减少至50 % 以下,B2 受体数量变化不大, 但对配体的敏感性下降, 抑制心肌收缩力, 在心功能不全早期可减轻心肌损伤, 但也是促进心衰发展的因素。而震颤麻痹( 巴金森氏病)主要与神经递质多巴胺有关。多巴胺在黑质纹状体中含量甚高。当黑质致密部的多巴胺( DA) 神经元变性达80 %时可出现震颤麻痹。此时, 纹
14、状体DA 含量减少, 作为反向调节, 可使突触后膜D2 受体(DA 受体的亚型) 密度明显增高, 可比正常人高50 % - 100 %。受体密度增加, 使突触后膜对DA 的敏感性增加, 病人出现不能运动、肌肉僵硬及震颤麻痹等症状, 可能与这种类似于去神经的超敏现象有关。现在已经证明癌症的发生也是由于信号途径的异常所致, 许多癌基因如src、erb、ras 等以及抑癌基因如p53、Rb 等都是细胞信号转导中的成分, 它们的本质是受体、激酶、转录因子等。正是由于它们的功能变异而导致癌症的发生。Ras基因是被克隆分离的第一个人类癌基因。多种刺激细胞中普遍表达。Ras蛋白是沟通受体与胞浆内激酶联系的枢
15、纽。当小分子量G 蛋白及其基因发生突变, 就会引起疾病的发生。例如, Ras就是一种参与肿瘤发生的G 蛋白, 当G 蛋白发生持续性特异性突变时就会引起细胞癌变。在结肠和直肠癌发生中, Ras癌基因激活的发生频率明显较其他基因高, 这一现象具有重要的临床意义。研究和设计以细胞信号转导通路为靶的药物和疾病治疗方法, 已经成为临床医学和药物产业的新领域。根据的癌症的研究发现信号通路中的蛋白激酶功能异常升高, 因此蛋白激酶也就成为肿瘤治疗的重要靶位点, 美国FDA 批准的药物imat inib( 商品名Gleevec) 就是一种蛋白激酶抑制剂, 它在治疗慢性粒细胞白血病方面具有十分明显的效果。 总的来
16、说，细胞信号传导与疾病的发生密切相关。如今，研究和设计以细胞信号转导通路为靶的药物和疾病治疗方法, 已经成为临床医学和药物产业的新领域。根据的癌症的研究发现信号通路中的蛋白激酶功能异常升高, 因此蛋白激酶也就成为肿瘤治疗的重要靶位点, 美国 FDA 批准的药物 imat inib( 商品名 Gleevec) 就是一种蛋白激酶抑制剂, 它在治疗慢性粒细胞白血病方面具有十分明显的效果。参考文献：细胞信号转导的概念研究进展及其与危重病的临床意义任成山 中国急救医学 2008 年 5 月第 28 卷第 5 期细胞信号转导研究中的诺贝尔奖 郭晓强 冯庆艳 医学与哲学( 人文社会医学版) 2006 年 8
17、 月第 27 卷第 8 期总第 314 期 衰老及相关疾病与细胞信号转导的关系 任超 张利平 生物技术通报 2005 年第 1 期 细胞信号转导异常与疾病 陈志强细胞信号转导与靶向抗肿瘤药物的研发王红阳, 丁劲, 冯赞 中国肿瘤生物治疗杂志Vol14 No .5 Oct.2007人的身体也是一个风水宝地。你的心念，你的所想所思，内在的情志，从你的外在，展现的淋漓尽致。你内心是不安，还是从容，都会从你的言语和行为中展现出来，所以人身体的本身就是一个风水场，它又是一个强大的磁场，吸引和抵御着好与坏的事物。人身体内在的机体，在儒家思想里以仁、义、礼、智、信来表述。佛家的思想中被阐述为，地、水、火、风
18、。老子；以道、天、地、王来表述。你的四大平稳和合，你身体的风水就为上乘风水，散发的都是好的能量，你的四大不合，就为差风水，散发出来的就是坏的能量。真正的好风水，好人生，其实就是我们内心的高贵。在这个世界上，内心的高贵比物质的高贵更加宝贵。富是物质的拥有，没有精神的高贵，永远成不了贵族。富二代在中国俨然是一个贬义词，目中无人，横行无忌，因为中国富人大多是从改革开放之后开始富起来的，财富积累也才区区三十年，还是钻了各种空子，所以说中国没有真正的富人，充其量有些暴发户。二战期间英国王子爱德华视察贫民窟，他对一贫如洗的老太太说，“请问我可以进来吗？”真正的贵族永远尊敬每一个人，即使对方是不名一文的穷人。
