1、新化学物毒理学安全性评价面临的机遇和挑战,Page 2,目录,毒理学安全性评价的挑战,2,毒理学安全性评价的机遇,3,毒理学安全性评价的概念,1,Page 3,一、毒理学安全性评价的概念,安全性（safety）是指在规定的条件下暴露某种因素不产生损害作用的实际确定性，即实际无危险或危险度可为社会接受（可忽略），安全性是危险的倒数。在毒理学中，安全是指在控制到最小暴露的使用量和使用方式的规定条件下，不导致损伤的概率。对于药物或健康相关产品，安全是指可以应用对预期治疗目的必须而对健康损害效应危险最低的范围。,Page 4,一、毒理学安全性评价的概念,是管理毒理学的重要内容，是利用规定的毒理学程序和
2、方法评价化学物对机体产生有害效应（损伤、疾病或死亡），并外推在通常条件下暴露化学物对人体和人群的健康的安全性。,安全性评价（safety eayluation）,Page 5,二、毒理学安全性评价的挑战,成千上万的新化学物需要进行毒性评价,1,部分疑难问题急待解决,2,如何评价新型产品的安全性,3,Page 6,1、成千上万的新化学物需要进行毒性评价,目前全世界使用的化学物达4000多万种，每年投放市场的新化学品达1万种以上。按现行毒理学安全性评价方法远远不能满足化学物快速增长的需求。如果毒理学评价方法没有明显改变，就很难完成如此数量巨大的评价任务。从药物研制开发而言，毒理学评价是除临床试验外
3、耗时最长的、耗费最多一个环节。我国现阶段大部分毒理学评价机构每年开展毒性检测评价的数量从几十份到三、四百份不等，远远不能满足实际工作的需要,Page 7,2、部分疑难问题急待解决,毒理学研究主要是用动物作为试验对象，但最终目的是评价有毒有害因素对人体健康的影响。如何外推动物种属之间的毒性问题，特别是从动物外推到人是一个非常复杂的技术问题；如何确定化学物在长时间低剂量下的毒性作用；如何研究几种化学物混合后的毒性及其相互作用；如何确定环境因素和遗传因素在某些疾病中的作用大小。这些问题都是毒理学本身尚未解决的问题，这在很大程度上影响了毒理学功能的发挥。,Page 8,3、如何评价新型产品的安全性,新
4、型产品不断出现，既给人类社会带来有益的方面，但同时也给医疗卫生领域带来新的挑战。因为这些产品在很大程度上不适合用现行方法进行可靠的评价。转基因食品和药物、生物农药和新型生物制品（单克隆抗体、DNA疫苗、重组细胞因子、基因治疗制品、反义药物、克隆组织或器官、干细胞移植等）等将为农业、医疗带来革命性的变化，有广阔的发展前景，但同时也带来安全性评价的新问题，因为这些产品无法用现行方法进行可靠的评价。,Page 9,3、如何评价新型产品的安全性,同样，蛋白质诱变剂、RNA突变和微量营养物在缺乏或低于一定剂量下的遗传毒性问题在理论和方法上都还无法解决。因此对于这些新型产品的安全性评价问题，也是毒理学面临
5、的挑战。总之化学产品急剧增加、某些方法和技术还有待改进，不能适应发展需求。,Page 10,三、毒理学安全性评价的机遇,毒理学正在经历一次重要的变革,由低通量测试向高通量测试(high throughput testing)发展,新理论、新技术和新方法为毒理学发展提供良好的机遇,新技术、新方法为毒理学的发展提供了强有力的技术支持,由单一用途向多用途、多领域发展,Page 11,1、毒理学正在经历一次重要的变革,近年来，生命科学在新理论和新技术上有了突飞猛进的发展，以基因组学、蛋白质组学和组合化学三个大规模科学为代表的新学科不断涌现。使人们对基因和基因组的认识，对生命本质的认识和认识生命、健康的
6、手段取得了重要的进展。可认为毒理学正在经历一次从理论到实践的重要变革。,Page 12,2、新技术、新方法为毒理学的发展提供了强有力的技术支持,近年来，新技术、新方法不断涌现。如包括基因芯片或DNA微阵列或芯片实验室、蛋白芯片、组织芯片、细胞芯片、表型芯片等的生物芯片技术；转基因和knockout技术、报告基因技术、干细胞技术、基因或蛋白质差异表达检测技术、实时定量PCR(real -time and quantitative PCR)技术、蛋白质组技术平台、代谢组技术平台、发光技术、荧光/比色、干细胞培养技术等等。这些新技术已经在毒理学研究中得到成功应用，成为毒理学研究的重要手段，并根据这些
7、方法或技术建立了一些新的毒性测试方法、评价模型。,Page 13,3、新理论、新技术和新方法为毒理学发展提供良好的机遇,人体和其他生物的基因组计划、乙基亚硝基脲小鼠突变筛选计划、环境基因组计划等的完成或进展，细胞凋亡和细胞胀亡等细胞死亡模式、细胞信号转导通路、细胞周期调控和细胞分化机制等的研究进展，为毒理学的发展提供了理论指导。在已进行的所有研究中，毒作用都有直接或间接的基因改变，由于DNA的表达可作为毒性高度敏感的信息化标志物，这为解决低剂量的毒性评价提供了可能；由于基因的同源性（人的基因数为39000条，鼠仅比人少300条，约1差异），这为从基因水平解决毒作用的种属差异提供了可能，如现正在
8、研究的桥式生物标志物(bridging biomarker)；生物芯片技术可用于筛选毒性相关基因、揭示毒作用的基因表达谱、快速筛选毒物、筛选和检测基因多态性、检测基因突变、进行安全性评价等，从而为解决化学物的联合作用、高通量的筛选化学物、阐明毒作用机制等长期困扰毒理学的难题提供了可能。,Page 14,4、由低通量测试向高通量测试(high throughput testing)发展,现行毒性试验均为低通量方法，今后将建立大量中、高通量的毒性试验方法，以满足快速、早期测试新产品的需求，目前已建立了某些细胞毒性、遗传毒性、胚胎毒性和致畸性的高通量方法。如96孔和384孔板的高通量彗星试验和利用胚
9、胎干细胞的体外模型系统检测遗传毒性等方法。,Page 15,5、由单一用途向多用途、多领域发展,目前毒理学存在的一个重要问题是功能单一，今后将进一步拓展研究领域，特别是功能基因组学、疾病基因组学、药物发现等领域。因为现代医学研究证明,人类疾病都直接或间接地与基因有关。从这个意义上，人类所有疾病都可视为“基因病”。,Page 16,综上所述，毒理学面临来自社会、自身理论和方法不能适应发展需求的严峻挑战，必需在理论和方法上进行创新。同时我们也有理由相信毒理学正面临重要的发展机遇，社会的需求作为毒理学发展的推动力，物理、化学、计算机、其他生命科学等基础学科的发展为毒理学提供理论和技术支撑的有利条件下，我们应树立信心，积极主动地应对挑战，抓住机遇，制订正确的发展战略，齐心协力，积极创新，加快发展步伐，一定能够使我国毒理学取得的快速的发展，更好地发挥其在保护人体健康和生态平衡中的应有作用。,第四实验室,
