1、非小细胞肺癌治疗进展综述2014 年 WHO 发布 GLIBOCAN2012 的数据指出 2012 年全球约有 1400 万新发癌症病例，其中肺癌发病数为 180 万，占癌症发病率的 13。同时，肺癌也是病死率最高的恶性肿瘤，约占所有肿瘤死亡数量的 30%【1】 。肺癌按组织学分型可分为小细胞肺癌（SCLC）和肺小细胞癌（NSCLC ）两类，其中非小细胞肺癌 (NSCLC)约占 85。随着肺癌研究的进展及治疗方法的不断改进，对肺癌的疗效有了一定提高，本文将就如今针对非小细胞肺癌的治疗进展作一综述。1 外科手术治疗针对早期的 NSCLC，首选手术治疗 【2】 。目前普遍推荐使用低剂量螺旋 CT
2、扫描进行筛查，使肺癌的早期诊断成为可能 【3】 。氟脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层扫描术(FDGPET)在确定纵隔淋巴结是否转移上要优于 CT 检查，而且在 N、M 分期上显示了重要的位置，但是价格昂贵，不易普及。手术的主要对象为适合手术的 I、II 及 IIIa 期部分非小细胞肺癌患者，手术治疗的目的是切除肺部原发癌肿病灶和局部淋巴组织，并尽可能保留最大量的健康肺组织 【4】 。手术主张采用肺叶切除，楔形切除和肺段切除只适用于肺功能不全患者。期 NSCLC 包括区域淋巴结转移可采用袖式肺叶切除或全肺切除术。a 期病变的病人在手术中发现单一区域纵隔淋巴结存在转移病变时，如能将淋巴结和原发肿瘤完
3、全切除则行肺切除及纵隔淋巴结切除，IIIb 期仅有少部分病人可手术治疗，IV 期则不适宜手术治疗。氪氦刀冷冻消融术作为微创手术适用于病灶较小患者体质较差，难以耐受开胸手术或不同意行开胸手术的肺癌患者。术前应评估病人的全身情况，包括：肺功能、通气弥散功能、心功能等。2 放疗单纯常规分割放射治疗的效果极不理想，晚期非小细胞肺癌常规放疗的 5 年生存率为3-10，中位生存时间为 611 个月 【5】 。根据恶性肿瘤在治疗过程中出现的加速再增殖的理论而提出的后程加速超分割放疗，由于加速超分割放疗缩短了总治疗时间，相对提高了生物剂量效应，从而提高了疗效。 刀和 X 刀采用射线几何聚焦方式，通过精确的立体
4、定向，将经过规划的一定剂量进行高精度放疗，提高了靶区剂量，治疗中与治疗后发生的副反应及放射性损伤均较小，近期疗效显著。但由于肺部随呼吸而运动，因此 刀和 X 刀难以继续提高其治疗精度，近年赛博刀逐渐应用于临床 【6】 。它可以对肿瘤进行跟踪放疗，治疗精度大为提高。放疗可以单独进行，但多作为综合治疗的一部分。3 化学治疗化疗在肺癌的治疗中应用广泛，可以单独应用于晚期肺癌病饲起姑息治疗作用，更多是作为综合治疗的一部分与放疗、手术等联合治疗，目前是治疗 NSCLC 的主要手段。化疗可以防止癌肿转移、复发，提高长期生存率。根据美国的 CAL GB9633【7】 和加拿大的BRl02【8】 项研究显示早
5、期患者、第三代化疗方案、足够的周期数和按时完成化疗是 NScLc完全性切除术后辅助化疗成功的重要关键因素，术前化疗可降低肿瘤分期和提高手术切除率。铂类联合新药是目前治疗晚期 NSCLC 的首选方案，这些新药包括吉西他滨、长春瑞滨、紫杉醇等。3.1 化疗药物的选择化疗药物种类及方案较多，归纳起来可以有以下几点：铂类方案化疗优于支持治疗，铂类药物仍为首选，stephens 等报道含铂化疗较单纯支持治疗可以延长晚期非小细胞肺癌生存期 2 个月，提高 1 年生存率 9，顺铂方案不影响患者生活质量，可减少呼吸道症状。顺铂和卡铂随机研究：生存率和哪相似，消化道反应顺铂较高，卡铂多出现骨髓抑制。二药方案优于
6、单药，而近年出现的新药如紫杉醇、泰索帝、诺维本、健择和 CPTll 等药物与上述方案联合应用疗效可明显提高，毒副反应有所增加。美国临床肿瘤学会(Asc0)专家小组建议即使是化疗初始化疗也不应超过 6 个周期，初始含铂化疗不应超过 4 个周期，对一线化疗无效的期非小细胞肺癌化疗不应超过 6 个周期。但应根据患者具体情况，个体差异而定，增加周期数不一定有更长的生存期。对老年人或健康状况差的病人化疗与否应与器官功能、药物毒性等相结合，年龄不应成为反指征的唯一条件 【9-11】 。3.2 术前化疗 由于术前化疗使部分不可手术的患者变为可以切除，获得一定的生存率，术前化疗周期数以 23 周期为宜，超过
7、3 个周期由化疗引起的肺胸膜粘连、纤维化会增加手术难度，增加并发症，化疗方案和剂量与常规化疗相同。3.3 术后化疗 在 NSCLC 仍有争议。一般认为，对 I 期肺癌分子靶向治疗 NSCLC 切缘阴性者术后是否化疗尚无统一意见，多数学者认为根据生物学检测结果(如 P53、K-ras 及 cerb-2 基因突变等)、淋巴结及血管受侵状况及组织学类型等综合考虑。鳞癌无须放化疗，而对于易于发生血行转移的腺癌和大细胞癌则主张化疗，对期 NSCLC 切缘阳性和( 或)肺门淋巴结转移者应行化疗。 【12】4 介入治疗 近年来，介入支气管学日益成熟，腔内治疗方法逐步完善，可以经纤支镜行激光、微波、冷冻、内置
8、支架、后装内放疗及高频电刀、氩气等离子、球囊扩张等治疗肿瘤导致的中心气道狭窄或阻塞，对继发于肺癌的上腔静脉综合征患者血管内置支架是较好的方法。【13】5 生物治疗 由于化疗和放疗缺乏特异性，因此选择肺癌细胞特异的分子靶点，应用针对该靶点的药物进行治疗，在取得明显疗效的同时又避免对正常细胞的伤害。这种治疗模式，越来越被大家所接受。 【14】5 .1 基因治疗基因治疗是指将人的正常基因或有治疗作用的基因通过一定方式，导人人体靶细胞以纠正基因的缺陷或者发挥治疗作用，从而达到治疗疾病目的的生物医学技术。根据肿瘤发生的分子机制及相关基因，人们设计了许多种肿瘤基因治疗方案，其中自杀基因疗法是最具潜力和实际
9、应用价值的。自杀基因 HsV-TK 的应用是肿瘤基因治疗研究的热点。将 Hsv-TK基因导人肿瘤组织后，其表达产物可将无毒的前体药 Acv 或 GcV 代谢成对肿瘤细胞表现高度毒性的药物而杀死肿瘤细胞。研究表明 Hsv-TK 基因的重组腺病毒 AdTK 在两种肺癌细胞中生长和转移是至关重要的。抑制肿瘤血管新生是控制肿瘤细胞生长的一种重要的靶向治疗方法。抗血管新生治疗将为肺癌治疗开辟新途径。目前 HsVTK 基因用于恶性肿瘤的基因治疗已进入临床实验阶段 【15-18】 。5.2 调动天然防御机制疗法 【19】由于肺癌患者体内 T 细胞、NK 细胞等多种免疫细胞数目减少，活性降低，因此通过使用调节
10、免疫反应的药物如胸腺肽、免疫核糖核酸和左旋眯唑等，有助于改善免疫状态。胸腺肽常用于各期 NSCLC 的有效的病人，对那些要联合术后和放化疗后辅助治疗，其结果优于单纯手术或单一放放化疗的 III 期不能手术切除的非小细胞肺癌。5.3 补充免疫细胞因子细胞因子是由免疫活性细胞(淋巴细胞、单核巨噬细胞等)和相关细胞(免疫母细胞、内皮细胞等)产生的具有生物活性的糖蛋白和肽类物质，常用的有 IFN-a、IL-2，IFN-a 是最早发现的具有抗癌作用的细胞因子 【20】 。在 NSCLC 的临床实验中显示了良好的疗效。IL-2 在肿瘤治疗中的应用对于可手术 NSCLC 患者多主张在术前 3-5 天开始应用
11、，以弥补患者体内基础-2 水平不足或手术造成的 IL-2 分泌减少。-2 治疗晚期 NSCLC 可获得较长生存期 【21】 。6 肺癌分子靶向治疗是指在肺癌分子生物学的基础上，将与肺癌发生发展、预后等密切相关的特异分子作为靶点，利用靶分子特异制剂或药物进行治疗的方法 【22】 。6.1 细胞生长因子受体抑制剂 表皮生长因子受体(EGFR)即 ErbB 酪氨酸激酶(TK)受体家族包括 HER-1、HER-2、HER-3 和 HER-4 共 4 种受体，在多种肿瘤中有过度表达。约有 81-93的肺癌患者癌组织细胞能表达 EGFR，有 4570的患者呈过度表达，在鳞癌中的过度表达比非鳞癌更为常见 【
12、23-24】 。6.1.1 EGFR 单克隆抗体 曲妥珠单抗 (赫赛汀)是 HER-2 的单克隆抗体制剂，现已经被批准上市用于治疗 HER-2 过度表达的晚期乳腺癌。联合应用细胞毒药物治疗 NSCLC 的小样本研究已证明有救，EC0G 已经计划进行将赫赛汀应用于 HER-2 过度表达 NSCLC 的 II 期临床随机研究。西妥昔单抗(1Mc-c225)是既 R-1 的单抗，其联合化疗或放疗用于过度表达 HER-1 的NSCLC 细胞株取得了显著疗效。其联合卡铂吉西他滨或卡铂紫杉醇作为 NSCLC 一线治疗方案或联合多西紫杉醇作为一线治疗方案的期临床研究正在进行 【25-27】 。6.1.2 T
13、K 抑制剂 易瑞沙(zDl839，lresaa)和 Tarceva(0s-774cdodnlb)能特异和可逆地抑制HER-1、TK 活性，而 PK-166、GW572016 则是 HER-1HER-2 TK 的双重可逆抑制剂，PKl58780 为泛 EGFR TK 抑制剂。目前易瑞沙和 Tarceva 已经进入临床治疗阶段 【28】 。近年来研究表明，抗 EGFR 和抗血管生成药物联合能进一步提高晚期 NSCLC 的治疗疗效，甚至可以缓解 EGFR-TKI 耐药现象。目前临床研究主要包括抗血管内皮生长因子的单克隆抗体贝伐珠单抗联合 EGFR-TKI 和多靶点抗血管生成的酪氨酸激酶抑制剂联合 E
14、GFR-TKI，其中前者的研究结果在安全性和效果方面尤为理想，因而有望成为部分晚期 NSCLC 患者新的治疗标准 【29】 。6.2 肺癌抗血管新生治疗 血管新生对大多数实体肿瘤生长和转移是至关重要的。抑制肿瘤血管新生是控制肿瘤细胞生长的一种重要的靶向治疗方法。抗血管新生治疗将为肺癌治疗开辟新途径 【30】 。6.2.1 针对血管生成调控因子的治疗 肿瘤血管生成促进因子主要包括血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子(ECF)、肿瘤坏死因子(TNF-a)、成纤维细胞生长因子（FGF）、转化生长因子(TGF)等。其中 VEGF 是血管新生的关键和核心刺激因素，可以应用 VEGF 及其受体阻断
15、VEGF 诱导的内皮细胞信号传导，抑制血管生成 【31】 。6.2.2 新生血管抑制剂 抑制血管生成的因子包括天然和人工合成两大类，INF- 可溶性FGF 受体等为人工合成类，而血管抑素、内皮抑素、血小板敏感蛋白 1(TSP-1)、IP-10 及血小板因子 4(PF-4)为天然血管生成抑制因子。其中内皮抑素为特异的血管抑制因子，它能抑制内皮细胞增殖，提高细胞凋亡率，使肿瘤进入休眠状态。其优于 VEGF 抗体等其他新生血管抑制剂，用于抗血管新生治疗县有良好的前景 【32】 。6.2.3 蛋白磷抑制剂 蛋白酶在血管新生中起重要调节作用，血管新生过程中首先伴随着基质降解酶的释放来破坏基底膜，使内皮细
16、胞能够迁移和侵入细胞外基质，形成毛细血管样结构。金属基质蛋白酶能降解细胞外基质成分，从而促进肿瘤新生血管的产生。BB94 是人工台成的小分子金属基质蛋白酶抑制剂，临床用于治疗恶性胸、腹腔积液，效果良好。B2516 与 BB94 相似，在肺癌、卵巢癌的临床实验中可见各种肿瘤标记物有不同程度改善【33】 。6.2.4 粘附分子拮抗剂 粘附分子通过影响内皮细胞间的相互作用产生适合细胞存活、增殖和分化的内环境，促进内皮细胞的迁移，还可通过抑制 P53 的活性和 P21 的诱导作用干扰新生血管内皮细胞凋亡信号。LM609(Vitdn)破坏新生血管形成的作用在肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、结肠癌中得到证实，已进
17、行期临床实验。BV13 是直接靶向内皮细胞特异性粘附分子 VEcad 的单克隆抗体，可较强抑制 lewis 肺癌生长 【34】 。6.2.5 内皮细胞增殖抑制剂 烟曲霉素衍生物 TNP 一 470 在体内外均具有强烈的抑制内皮细胞增殖与血管形成作用，其主要抑制 DNA 合成及细胞从 G1 期向 s 期的转变，同时还抑制特异性细胞周期蛋白表达、细胞周期依赖性的酶的激活与 Rb 蛋白的磷酸化，TNP 一 470已完成 II 期临床实验，用于肺癌、前列腙癌、乳腺癌、胃癌和宫颈癌等实体瘤，显示明显抗肿瘤活性。III 期 TNP-470 与吉西他滨或顺铂联合显示出生存率提高优势 【35-37】 。6.2
18、.6 间变性淋巴瘤激酶抑制剂 间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排是非小细胞肺癌（NSCLC）强有力的致癌驱动基因之一，伴 ALK 重排的 NSCLC 患者应用第一代 ALK 抑制剂如克唑替尼的治疗疗效要远远优于化疗。同时越来越多的研究报道了 ALK 抑制剂在伴有脑转移的 NSCLC患者中的颅内有效率。然而尽管第一代 ALK 抑制剂治疗 ALK 阳性 NSCLC 脑转移有初步的临床数据，但在获得性耐药后，肿瘤出现不同程度的复发，给肿瘤患者的后续治疗带来新的挑战。新一代 ALK 抑制剂如艾乐替尼、色瑞替尼、AP26113 和 PF 06463922 的相继出现解决了这一问题 【38】 。6.27 抗信
19、号传导药物 羟基氨咪唑(cAI) 通过阻断配体激活的钙离子内流从而抑制钙依赖的细胞第二信号传递，抑制 bFGF 的促血管生成作用。6.2.8 其他非特异性药物 反应停(沙立度胺) 曾作为非巴比妥类催眠药，近年来发现具有抗血管生成作用，现已应用于临床。另外干扰素、视黄酸或维甲酸等也具有一定的抗肿瘤血管生成作用。7 中医中药中医中药的治疗特点为整体观和辨证论治，强调局部治疗与全身治疗相结合，扶正治疗与抗癌治疗相结合，既可作为综合治疗的手段之一，又可作为一种多因素结合基础上的组方治疗，具有多靶点全面兼顾和个体化治疗的优势，是一种综合治疗。目前以虚补解毒、祛痰化瘀、扶正益气为主，主要用于肿瘤化疗的辅助
20、用药，具有抗癌、升自、提高免疫功能等作用，能有效减少化疗副反应，改善生存质量，延长生存期 【39】 。临床上华蟾素、鸦胆子应用较多，具有驱除癌毒、消积定痛、软坚散结功效。康莱特、艾迪、康艾等在临床上也有较多应用，有报道证实 艾迪注射液与多西他赛联合卡铂化疗的方法对 NSCLC 的治疗效果好,且患者不良反应少 【40】 。但由于中医对肺癌中医的证型标准化研究尚无定型，疗效判断没有统一标准，其疗效尚需进一步验证。8 结语肺癌的手术、放疗、化疗和生物治疗等在临床治疗上已经取得了长足的进步。治疗方法的多样化使得临床医师有较多的方法可以用于治疗，但多种治疗方式的有机结合，综合治疗成为摆在临床医生面前的一
21、个课题，手术对于早期患者的疗效已经有目共睹，对于晚期患者还有争议。放疗在与手术联合的过程中的作用尚需进一步研究，近年来以免疫治疗与基因治疗为代表的生物治疗日益受到重视，同时中医中药在肺癌治疗中的作用也将得到进一步肯定。【参考文献】1 Reck M ，yon PawelJ，Zatloukal P，et1aPhase I1 trial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as irstf line therapy for nonsquamous non smallcellungcancer：AVAm J，
22、American Society of Clinical Oneology，2009，27(8)：122712342 Maemondo M，InoueA，KobayashiK，et1aGefitini borche mother apyfornon-small-cellung cer with mutated EGFR JThe New England Journal of Medicine，2010，362(6)：2380-23883 徐维，王远东，梁盛枝，等.全胸腔镜下早期非小细胞肺癌根治术的临床应用研究J.现代诊断与治疗，2014（9）:1929-1931.4朱洪源(综述),陈成(审校)
23、.晚期非小细胞肺癌的药物治疗进展J.中国现代医学杂志,2011,21(33):4154-4157. 5徐肖,王敬慧.2011 年美国临床肿瘤学会年会晚期非小细胞肺癌内科治疗进展J.中国肺癌杂志,2011,14(12):943-948.6高雯,束永前.晚期非小细胞肺癌内科治疗的新进展J.中华临床医师杂志:电子版,2013,12(18):11-16.7王卫,陈燕明.非小细胞肺癌核苷酸切除修复交叉互补基因 1 与顺铂耐药性的研究进展J.临床内科杂志,2012,29(9):647-648.8金静思,贺巾钊,吴江,等.非小细胞肺癌的相关驱动基因研究进展J.四川解剖学杂志,2015,23(3):19-23
24、. 9石彧,王志祥.替吉奥维持治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效观察J.中国医药指南,2014(4):169-170. 10张顺达,冯卫能,冼海兵,等.乳腺癌易感基因表达与吉非替尼治疗表皮生长因子受体基因突变型晚期非小细胞肺癌疗效的关系J.内科急危重症杂志,2015,21(5):330-332 11王开云,徐城林,周云萍,等.吉非替尼与含铂方案治疗晚期非小细胞肺癌的对照分析J.中国民族民间医药,2012,21(15):29-30.12王国立.健脾润肺解毒汤联合西药治疗晚期非小细胞肺癌随机平行对照研究J.实用中医内科杂志,2014(7):137-139.13鹿凯,尤庆山.放化疗联合治疗对期非小细胞肺
25、癌的疗效对比研究J.现代肿瘤医学,2013,21(8):1768-1772.14郑克文，李汉忠，李永强等. 肾癌骨转移患者应用靶向药物治疗的生存分析J. 中华泌尿外科杂志，2014，35（11）：811-814.15罗鹏，黄石安，何建国等.动脉型肺动脉高压靶向药物治疗的中国证据J. 中国循环杂志，2014（7）：552-554.16庄梦琪. 晚期非小细胞肺癌靶向药物治疗失败模式的临床分析D. 济南：山东大学，2014.17Langer CJ，Natale RBThe emerging roleofvascular endothelial growth actorreceptor tyrosin
26、e kinase inhibitorsJSemin Oncol，2005，32(slO)：232918IhbeHefingerA，Paessens BJ，von Schilling C，et la Management of febrile neutrope-nia German prospective hospital cost analysis in lymphoproliferative disorders，nonsmall cell lung cancer，and primary breast cancerJOncologie，2011，34(5)：24124619李龙芸探讨肺癌的早诊
27、及个体化治疗J癌症进展，2011，9(1)：5620Reck M ，yon PawelJ，Zatloukal P，et1aPhase I1 trial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as irstf line therapy for non smallcell lung cancer：AVAm J，American Socity of Clinical Oneology，2009，27(8)：1227123421Maemondo M，InoueA，KobayashiK，et1aGefitinib
28、 or chemotherapy for non smallcell lung cancer with mutated EGFR JThe New England Journal of Medicine，2010，362(6)：2380-238822Tredaniel J，Momex F，BarillotI，et1a Aphase lI study of eetuximab， pemetrexed，cisplatin， and concurrent radiotherapy in patients with locally advan ced， unresectable，stage non s
29、quamous Non small cell lung cancer(NSCLC)JRev Mal Respi，2011，28(1)：515723Mok TS，Wu YL，Thongprasert S，et laGefitinib or carboplatinpaclitaxel in pulmonary adenocareinomaJN Engl J Med，2009，361 (1O)：94795724Nobili S，Lippi D ，Witort E，et a1Natural compounds for cancer treatment and preventionJPharmacol
30、Res，2009，59(6)：365 37825许淼，张丽萍复方苦参注射液联合化疗治疗老年中晚期非小细胞肺癌的疗效观察J中国老年学杂志，2009，29(9)：1161l16226于海英，高绍英，郝云霞TP 方案联合华蟾素治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察J实用癌症杂志，2012，27(1)：555727DownsLS，Judson PL，Argenta PA，et1aA prospective randomized trial of thalidomide with topotecan compared with topotecan alone in women with recurrent ep
31、ithelial ovarian carcinomaJCancer，2008，112(2)：33133928汪安兰，周辉，文晓萍 527 例不能手术的期非小细胞肺癌化放综合治疗的疗效分析J中国肺癌杂志，2007，10(3)：21922229 屈丽岩,康晓艳,宋霞抗血管生成药物联合 EGFR-TKI 在晚期 NSCLC 治疗中的应用 J国际肿瘤学杂志，2017，44(1)：575930Poess DI，BanerG ，HillMA ，et1aLow doseirradiation of non transformed cells stimu1ates the selective removal
32、of precancerous cells via intercellular induction of apoptosisJCancerRes，2007，67(3)：1246125331万娅敏，高剑波，周志刚，等 放射性粒子 I 联合化学性粒子中人氟安治疗非小细胞肺癌J中国医学影像技术 ，2009，25(3)：48248432田立景，田秀荣 I 粒子内放疗联合化疗治疗中晚期肺癌 52 例疗效分析J中国肿瘤临床，2008，35(2)：828433Zhang S，Zheng Y ，Yu P，eta1The combined treatment of CT uidedg percutaneous
33、Iseed implantation and chemotherapy of non small cell lung cancerJJ Cancer ResClinOncol，2011，137(12)：1813182234张海梅，徐建华，任韶韶香菇多糖联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌 J中 国肿瘤生物治疗杂志，2009，16(5)：52352535舒建山，易峰涛，宋华志氩 氦刀联合靶动脉栓塞化疗对中晚期非小细胞肺癌的临床疗效研究J实用癌症杂志，2011，26(6)：613 61636莫晨，高锦，王俊懿，等DC 调节的细胞因子诱导杀伤细胞联合化疗治疗晚期肺癌的疗效 J中国肿瘤生物治疗杂志，2010，17 (4)：41942337张俊萍，毛光华，史天良，等DCCIK 联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效 J中国肿瘤生物治疗杂志，2011，18 (4)：42442938 孙文宇，原颖丽，马克威，闫鹏飞等ALK 基因抑制剂治疗非小细胞肺癌脑转移的研究进展 J国际肿瘤学杂志，2017，44 (6)：47247539 李昊益气化瘀法对肺癌患者生活质量的影响J光明中医，2017，32 (2)：16316440 朱俊琳艾迪注射液与多西他赛联合卡铂化疗对非小细胞肺癌效果分析 J白求恩医学杂志，2017，15 (1)：3840
