1、1药物化学史摘要：阐明了药物化学从古至今的发展历史以及一些重大发现与成就的事例。关键词：药物化学/历史/药物发现1、 汤剂、草药及炼丹的时代古代外国文明都是将植物提取物作为药用，主要依赖于偶然的发现和仔细的观察，如：1.美国印第安 (Andcan) 山区的信使和锻矿工人咀嚼可可叶作为兴奋荆和欣快剂，在宗教仪式上人们也服用各种含有拟精神病和致幻化合物的蘑菇，南美印第安人用毒藤做成箭毒树脂来馀抹在弓箭及武器上。2.罂粟汁在公元前三世纪就用作镇痛药，对它的了解或许更早些瑞士炼丹术士菲利普斯帕拉塞尔瑟斯(Philippus Paracelsus)制出鸦片酊，得到纯度较高的鸦片提取物。吸鸦片终于在十八世
2、纪形成潮流，这或许是药物滥用之先端。3.十三世纪阿拉伯炼金术士杜撰出点金石，人们希望得到万应灵药和长生不老药，这对对植物提取物的热情有所下降，后来一些人信奉无机药物三大“素”盐、硫黄和汞。后者以甘汞丸剂形式流传下去，主要用于利尿 1。又如秋水仙缓解关节疼痛、古柯叶增加耐力和抵御饥饿、金鸡纳树树皮高烧和疟疾等等中国古代主要是本草的药物化学的发展。中国古代著名的本草，有神农本草经（公元前 221 年至公元后 265 年）、神农本草经集注、名医别录（公元 502536 年）、新修本草（唐本草，公元 659 年）、开宝本草（公元 968-975 年）、经史证类备急本草（证类本草，公元 1108 年）、
3、本草纲目（1596 年）等。特别是李时珍（15181593 年）所著的本草纲目，从 1596 年明万历 52 卷金陵原捌印本问世至1912 年，已有 14 种版本本草纲目的各国译本或专部译本，自 1735-1941 年有法文本、日文本、德文本、英文本，共计 14 种之多。本草纲目的广泛传播，对中国各民族的繁衍昌盛有不可磨灭的贡献，对世界各国医药发展亦有巨大影响。下面阐述下中国古代药物化学的主要成就：1.冶金与金属化学药物的实践、发现和发明“金”自古 用为定神、强壮药物。 “银 ”也是定神镇惊药，唐本草中已有记载。“砒石”为砷矿，首载于开宝本草，为治疟、催吐、疗疮药，有大毒。葛洪在拖朴子仙药中记
4、述硝石、雄黄合炼，其升华物飞之如烟云(布）“白如冰”。2.炼丹与无机台成化学药物的实践、发现和发明古代炼丹盛行以求长生不老药。晋朝著名炼丹家葛洪（公元 281341 年）抱朴子 中，详述了炼丹方法和一些化学的实践知识。“红升丹”（红粉）由水银、硝石、白矾等炼制，赤 者为红升丹，黄者为黄升丹，系不同晶形的氧化汞（HgO）。古文献周礼天官（公元前 256 年前）中已有炼丹的文字，本经及别录记述“水银熔化还复为丹”。3.升华制备药暂的实践、发现和发明中国古代炼丹米的实践发展了升华法制备药物砒霜、灵砂、银朱、轻粉亚铅华等化学药物的制备，都与升华法有关本草纲目炼樟脑法的记载甚详。这种精制方法，可以说明升
5、华法已广泛应用“樟脑。最早见于洪道的集验方（1170 年）一书，由马可渡罗带到西方本草品汇精要（1506 年）中也有收载欧洲 19 世纪初（1832 年）才提制到樟脑。4.汞齐合金技术与本草化学药物制备2公元前 221 年前出土文物中，有镀金器皿，汉末献帝（公元 190 年）时有“黄金涂身”的记述。5.制药配伍火药的实践、发现与发明“火药”由硝石、琉黄、木炭三者的粉末混合制备，习称“黑火药”硝石、硫黄都是本经药物，古时加术炭配伍炼制而发现焰火，加多硝石在小口径容器中燃烧时，可因产生大量气体和热量发生爆炸。黑火药的发明成为世界上制造引燃药、弹药、发射剂、爆炸剂、火炮、火箭的先导。炼丹家葛洪所处西
6、晋已有火药配方，10 世纪时火药已用于战争，12 世纪经印度、阿拉伯传人欧洲。“火药是世界公认的中国四大发明之一。6.酶解、蘸解、碱解、氧化制备药物的实践、发现与发明如“青黛”是本草中利用酶解、酸解、碱解、氧化等反应鲸台制备药物的实例。青黛，药性本草（627649 年）已用为解毒、解热，敷疮消肿药。李时珍认为青黛即制“蓝”时的“靛花”，“蓝”为本经上品药。用于解毒、杀虫。古人制蓝法是先将蓝的植物捣烂，以水浸（酶解、酸解），入石灰搅（碱解、氧化）得青黑色物用作染料，搅起浮沫，谓之靛花，即青黛（主成分是靛，Indigo）7.本草植物药经提取、分离、纯化方法，制备纯成分药物的实践、发现与发明中国古代
7、通过制曲酿酒、制醋，发展了酶化学及蒸馏法；通过冶金、炼丹发现了金属药物，发展了无机化学、无机合成化学，并发展了升华法。中国在提取、分离制备合成药物的实践研究方面，在世界上也是领先的。例如“樟脑的制备，中医古时习用樟（木），本草拾遗（739 年）用为芳香、止吐、痛风药。本草纲目记载用樟术煎炼樟脑的。胡演升炼方甚详，并用升华法制成精制樟脑。8.本草药物有关理化鉴别方法的实践、发现与发明古代本草药物的真伪优劣，是医药学先辈们探索研究的重要问题，历代本草中都总结了一些鉴别的方法。例如“秦皮”易与胡桃楸皮相混，在唐本草记有：“取皮渍水碧色（荧光），出纸看之皆青色者是真”。又如“硝石”，主要是硝酸钾及少量
8、硝酸钠，别录记有“以火烧之，紫青烟是真硝石”，本草纲目记述有“得火即焰起，故名火硝。等等。古代医药学家对药物各方面认真探讨，并不断取得进展，对本草药物的化学、药理，在长期实践中不断找出一些规律，有所发现，有所发明 2。二、19 世纪初到 20 世纪 20 年代 摸索与建立时代1805 年 21 岁的德国药剂师 Friedrich Sertrner 从罂粟中首次分离出单体化合物吗啡（morphine），开创了从天然产物中寻找活性成分的先河。这一伟大功绩不仅是人类开始利用纯单体化合物作为药物的标志，也是天然药物化学初级阶段开始形成的标志 aaaa。紧接着又陆续从植物中分离出吐根碱（emetine）
9、、马钱子碱（brucine ）、士的宁（strychnine）、金鸡纳碱（cinchonine）、奎宁（quinine）、咖啡因（caffeine）、尼古丁（nicotine）、可待因（codeine）、阿托品（atropine ）、可卡因（cocaine ）和地高辛（digitoxin）等等具有活性的单体化合物 3。如奎宁，做为抗疟疾的特效药，曾经挽救了无数人的生命,甚至被认为 影响了人类的发展进程 4。又如河豚毒素，是具有非常复杂且新颖的、奇特结构且具有特殊活性的著名天然小分子产物，其结构的确定，不对称全合成被公认为是 20 世纪天然产物的的伟大成就之一 5。三、20 世纪 30 年代到
10、60 年代 快速发展时期本世纪 30 年代中期发现百浪多息和磺胺后，合成了一系列磺胺类药物。1940 年青霉素疗效得到肯定，-内酰胺类抗生素得到了飞速发展。随着 1940 年 Woods 和 Fildes 抗代谢学说的建立，不仅阐明抗菌药物的作用机理，也为寻找新药开拓了新的途径。例如根据抗代3谢学说发现抗肿瘤药、利尿药和抗疟药等。药物结构和生物活性关系的研究也随之开展，为创制新药和先导物提供了重要依据 6。3060 年代发现的化学药物最多，此时期是药物化学发展史上的一个黄金时代。如 B12 作为维持人体正常代谢和机能的一种不可缺少的微量元素，它的发现与合成极大的减少了由于缺乏它而导致的贫血甚至
11、心脏病、神经紊乱、生育与出生缺陷及癌症等情况的发生 7。又如具有抗氧化、抗衰老、促进血液循环及提高脑部功能 8的银杏内酯的发现与提纯，更是人类身心健康的一大保障。四、1970至今 药物靶点时代在七十年代，一大批对人类健康有极大作用的药物的出现，为 70 年代的药物化学的发展起了极大的推动作用。如屠呦呦带领其团队提取出来的青蒿素，以其完全是由碳、氢、氧三种元素组成的新结构，解决了长期以来困扰医学界对氯喹一类药物的抗药性难题，并在 30间年挽救了无数恶性疟疾患者的生命 9。癌症是一个非常复杂的疾病，与遗传、生活方式和生活环境等因素密切相关，已成为仅次于心血管疾病的第 2 号杀手。紫杉醇的发现与提取
12、，使紫杉醇是继阿霉素、顺铂之后，人类与各种癌症相抗争，疗效最好、不良反应最小的药物，可称为“晚期癌症的最后一道防线” 10。80 年代初诺氟沙星用于临床后，迅速掀起喹诺酮类抗菌药的研究热潮，相继合成了一系列抗菌药物，这类抗菌药和一些新抗生素的问世，认为是合成抗菌药发展史上的重要里程碑。90 年代初以来上市的新药中，生物技术产品占有较大的比例，并有迅速上升的趋势。通过生物技术改造，传统制药产业可提高经济效益，利用转基因动物-乳腺生物反应器研制、生产药品，将是 21 世纪生物技术领域研究的热点之一。如今发展的组合化学技术，能合成数量众多的结构相关的化合物，建立有序变化的多样性分子库，进行集约快速筛
13、选，这种大量合成和高通量筛选，无疑对发现先导化合物和提高新药研究水平都具有重要意义。70 年代迄今，对药物潜在作用靶点进行深入研究，对其结构、功能逐步了解。另外，分子力学和量子化学与药学科学的渗透，X 衍射、生物核磁共振、数据库、分子图形学的应用，为研究药物与生物大分子三维结构，药效构象以及二者作用模式，探索构效关系提供了理论依据和先进手段，SDQSAR 与基于结构的设计方法相结合，将使药物设计更趋于合理化。参考文献：1王兰明、姚克宁：药物化学发展进程 化工时报 1994 年第 4 期2赵守训：中国本草的药物化学发展史略 药学教育 2001 第 17 卷第 1 期3史清文、李力更等：天然药物化
14、学研究与新药开发4郭瑞霞、李力更等：天然药物化学史话:奎宁的发现、化学结构以及全合成 中草药 , 2014, 45(19):2737-27415郭瑞霞、李力更、王磊等：天然药物化学史话：河豚毒素 中草药 ,2014,45(9);1330-13356彭司勋：20 世纪药物化学发展的回顾 中国药科大学学报 2001.32（1）75767付炎，李力更等：天然药物化学史话:维生素 B12 中草药 ,2015, 46(9):1259-12648郭瑞霞、李骘等：天然药物化学史话：银杏内酯 中草药 ,2013,44(6);641-6459王震元：抗击疟疾- 从金鸡纳霜到青蒿素 Science in 20 hours10史清文：天然药物化学史话：紫杉醇 中草药 ,2011,42(10);1878-1884
