1、如何评价、选择抗菌药物如何评价、选择抗菌药物杨杨帆帆复旦大学附属华山医院抗生素研究所复旦大学附属华山医院抗生素研究所http:/ 评价抗菌药物的要素；评价抗菌药物的要素； 药物举例；药物举例； 我们该怎么选择？我们该怎么选择？评价抗菌药物的要素评价抗菌药物的要素 抗菌谱（抗菌谱（“指标指标”细菌）：细菌）：G+（ 链球菌，链球菌， MSS； MRS, 肠球菌肠球菌 ）G-（肠杆菌科；（肠杆菌科； 假单胞菌属，不动杆菌假单胞菌属，不动杆菌 ）厌氧菌（脆弱拟杆菌）厌氧菌（脆弱拟杆菌）其他（衣原体，支原体、军团菌，结核分支杆菌，肺孢菌其他（衣原体，支原体、军团菌，结核分支杆菌，肺孢菌 ）同类品种抗菌
2、谱亦有差异，各有其不同适应证同类品种抗菌谱亦有差异，各有其不同适应证 药物动力学：药物动力学：吸收，分布（尤其吸收，分布（尤其 CSF， 骨骼，前列腺）骨骼，前列腺）代谢，排泄途径（肝、肾），半衰期代谢，排泄途径（肝、肾），半衰期 PK/PD类型：类型： 时间依赖性：时间依赖性： 内酰胺类，一天多次给药；内酰胺类，一天多次给药； 浓度依赖性：氨基糖苷类、浓度依赖性：氨基糖苷类、 FQ，一天一次给药；，一天一次给药；评价抗菌药物的要素评价抗菌药物的要素 主要不良反应；主要不良反应； 卫生经济学：卫生经济学： 抗菌药物价格昂贵；抗菌药物价格昂贵； 药物性价比、医保等制度要求；药物性价比、医保等制度
3、要求； 并非越并非越 “ 新新 ” 越好、越贵越好；越好、越贵越好； 原创与仿制药物；原创与仿制药物； 给药是否方便？给药是否方便？ 适应证：适应证： 说明书批准适应证未必是合适选择，有历史与商业因素；说明书批准适应证未必是合适选择，有历史与商业因素； 各类感染的指南的推荐更为合理、权威；各类感染的指南的推荐更为合理、权威；药品说明书适应证的产生药品说明书适应证的产生理论推导：理论推导： 抗菌药物对适应证所列病原体，或对某部抗菌药物对适应证所列病原体，或对某部位感染主要病原菌有良好抗菌活性（病原位感染主要病原菌有良好抗菌活性（病原菌未明进行经验治疗时）；菌未明进行经验治疗时）； 抗菌药物在该部
4、位可达到有效治疗浓度；抗菌药物在该部位可达到有效治疗浓度；随机对照临床试验：随机对照临床试验： 药厂发起药厂发起 (新药上市，增加适应新药上市，增加适应 )； 与与 当时当时 治疗所列适应证的标准治疗药治疗所列适应证的标准治疗药物或同类药物比较，验证其疗效和安全物或同类药物比较，验证其疗效和安全性不逊于后者；性不逊于后者；药政管理部门批准药政管理部门批准药品说明书适应证的局限药品说明书适应证的局限 药厂主导，立场、时间、比较对象局限性：药厂主导，立场、时间、比较对象局限性： 制药商为尽可能增大药物适用范围（倾向使用涵盖范围广制药商为尽可能增大药物适用范围（倾向使用涵盖范围广的感染分类术语）的感
5、染分类术语） ； 一些药物上市时间长，某些适应证病原体构成与耐药性已一些药物上市时间长，某些适应证病原体构成与耐药性已有重大变迁，或有更为有效、安全、方便、价廉的药物上有重大变迁，或有更为有效、安全、方便、价廉的药物上市，但厂商不会主动删去该适应证；市，但厂商不会主动删去该适应证； 另一方面，为节约临床试验费用和时间，制药商趋于选择另一方面，为节约临床试验费用和时间，制药商趋于选择常见、疗程短、治愈率高的感染作为适应证完成临床试验常见、疗程短、治愈率高的感染作为适应证完成临床试验（疗程长、少见或难治感染无药可用？）；（疗程长、少见或难治感染无药可用？）； 较少考虑延缓耐药、保留后备药物；较少考
6、虑延缓耐药、保留后备药物；完全按照药品说明书适应证给药弊端完全按照药品说明书适应证给药弊端不合理应用抗菌药（无效用药、过度用药）；不合理应用抗菌药（无效用药、过度用药）；也可能造成遇到某些少见感染无药可用；也可能造成遇到某些少见感染无药可用；或失去更佳选择的可能；或失去更佳选择的可能；权威指南的意义权威指南的意义 由多学科专家基于循证医学原则共同制定；由多学科专家基于循证医学原则共同制定； 充分考虑：充分考虑： 病原体构成与耐药性变迁；病原体构成与耐药性变迁； 各类抗菌药物药效学、药动学和安全性差异；各类抗菌药物药效学、药动学和安全性差异； 卫生经济学；卫生经济学； 减缓耐药上升趋势、保留后备
7、药物；减缓耐药上升趋势、保留后备药物； 经常更新；经常更新； 弥补药品说明书适应证的时间、立场、比较对象局限性；弥补药品说明书适应证的时间、立场、比较对象局限性；权威指南推荐与药品说明书适应证差别权威指南推荐与药品说明书适应证差别增加适应证：增加适应证：IDSA指南推荐利奈唑胺治疗骨髓炎、中枢感染；指南推荐利奈唑胺治疗骨髓炎、中枢感染；在各类感染指南中对不同药物有更细致比较和定在各类感染指南中对不同药物有更细致比较和定位，淘汰了许多药物；位，淘汰了许多药物；按照说明书选择适应证未必正确；按照说明书选择适应证未必正确；按权威指南比根据药品说明书用药更为合理！按权威指南比根据药品说明书用药更为合理
8、！评价抗菌药物评价抗菌药物 比较比较抗菌药物应以抗菌药物应以安全、有效、经济安全、有效、经济为标准（抗菌活为标准（抗菌活性、药动学、安全性、价格）？性、药动学、安全性、价格）？ 先来原则先来原则：后来者必须有明显优势；：后来者必须有明显优势； 忌唯新唯贵：忌唯新唯贵： “新药新药 ”不等于好药；不等于好药； 贵药也不等于好药；贵药也不等于好药； 国内国内 伪伪 新药、质次价高药极多；新药、质次价高药极多； 忌以用老药为荣：忌以用老药为荣： 罔顾细菌耐药性上升、安全性要求提高、更优品种诞生等实罔顾细菌耐药性上升、安全性要求提高、更优品种诞生等实际情况；际情况； 把用老药当成一种信仰，一概用老药；
9、把用老药当成一种信仰，一概用老药；药物的新老交替药物的新老交替 交替的必要性：交替的必要性： 耐药性的推动，如葡萄球菌治疗药物由青霉素耐药性的推动，如葡萄球菌治疗药物由青霉素 G 苯唑西林万古霉素；苯唑西林万古霉素； 抗菌谱更广、活性更强药物出现；抗菌谱更广、活性更强药物出现； 更优药动学特性（生物利用度、组织浓度等）；更优药动学特性（生物利用度、组织浓度等）； 给药更为方便；给药更为方便； 更好安全性；更好安全性； 交替的结果：交替的结果： 主流品种：主流品种： 内酰胺类、氟喹诺酮类、大环内酯类、氨基糖苷类；内酰胺类、氟喹诺酮类、大环内酯类、氨基糖苷类； 四环素、氯霉素鲜见使用；四环素、氯霉
10、素鲜见使用； 氨基糖苷类门急诊少用，作为二线药物或用于联合用药；氨基糖苷类门急诊少用，作为二线药物或用于联合用药； 磺胺类药物适应证缩窄；磺胺类药物适应证缩窄； 同类药物中的替换也多见，如红霉素与阿奇霉素，头孢噻吩与头孢唑林，同类药物中的替换也多见，如红霉素与阿奇霉素，头孢噻吩与头孢唑林，氧氟沙星与左氧氟沙星；氧氟沙星与左氧氟沙星；提提纲纲 评价抗菌药物的要素；评价抗菌药物的要素； 药物举例；药物举例； 我们该怎么选择？我们该怎么选择？举例说明的目的举例说明的目的 同类药物的差异；同类药物的差异； 药物的新老交替；药物的新老交替； 伪新药与垃圾药；伪新药与垃圾药；例一：第三代头孢菌素例一：第三
11、代头孢菌素第三代头孢菌素：抗菌活性第三代头孢菌素：抗菌活性+头孢哌酮头孢哌酮头孢他啶头孢他啶-+头孢噻肟头孢噻肟头孢曲松头孢曲松铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌链球菌属链球菌属第三代头孢菌素：药动学第三代头孢菌素：药动学 分布：头孢哌酮在分布：头孢哌酮在CNS浓度低，不用于中枢感染（包浓度低，不用于中枢感染（包括复方）；括复方）； 清除：尿排除率由高到低清除：尿排除率由高到低头孢他啶、头孢噻肟头孢他啶、头孢噻肟、头孢、头孢曲松、头孢哌酮；曲松、头孢哌酮； 前二者用于尿路感染佳，肾功能损害调整剂量；前二者用于尿路感染佳，肾功能损害调整剂量； 后二者用于腹腔胆道感染佳，胃肠道反应多；后二者用于腹腔胆道感染
12、佳，胃肠道反应多； 头孢曲松蛋白结合率头孢曲松蛋白结合率90%，半衰期，半衰期8.5h，可一天一次，可一天一次给药，但游离浓度不高；给药，但游离浓度不高；例二：例二：内酰胺酶抑制剂复方制剂内酰胺酶抑制剂复方制剂内酰胺酶抑制剂合剂内酰胺酶抑制剂合剂 酶抑制剂本身酶抑制剂本身 为为 内酰胺类抗生素，但抗菌作用差；内酰胺类抗生素，但抗菌作用差； 通过抑酶作用使抗菌谱扩大、抗菌作用增强；通过抑酶作用使抗菌谱扩大、抗菌作用增强； 仅对产仅对产 内酰胺酶耐药细菌增强抗菌作用；内酰胺酶耐药细菌增强抗菌作用； 现有三种酶抑制剂差异不大，各种合剂间差异更多取决于配伍抗现有三种酶抑制剂差异不大，各种合剂间差异更多
13、取决于配伍抗生素；生素； 抑制剂与配伍药物药物动力学特点相近以利于在感染部位协同；抑制剂与配伍药物药物动力学特点相近以利于在感染部位协同； 剂量以两成份剂量合计；剂量以两成份剂量合计； 适用于由于产酶耐药菌感染及混合感染；适用于由于产酶耐药菌感染及混合感染；内酰胺酶抑制剂合剂内酰胺酶抑制剂合剂 青霉素类合剂：青霉素类合剂： 氨苄西氨苄西 林林 /舒巴坦（肠球菌）；舒巴坦（肠球菌）； 阿莫西林阿莫西林 /克拉维酸（口服、静脉，肠球菌）克拉维酸（口服、静脉，肠球菌） 哌拉西林哌拉西林 /他唑巴坦（抗铜绿，肠球菌）他唑巴坦（抗铜绿，肠球菌） 替卡西林替卡西林 /克拉维酸（抗铜绿）克拉维酸（抗铜绿）
14、头孢菌素类合剂头孢菌素类合剂 头孢哌酮头孢哌酮 /舒巴坦（抗铜绿、不动，舒巴坦（抗铜绿、不动， 2:1配伍好）配伍好） 国内因为定价制度的引导，创制了大量此类国内因为定价制度的引导，创制了大量此类 “ 新药新药 ” ，缺少对，缺少对PK/PD和临床的充分论证，部分价格昂贵；和临床的充分论证，部分价格昂贵；例三：氟喹诺酮类例三：氟喹诺酮类氟喹诺酮类药物特点氟喹诺酮类药物特点 抗菌谱广：抗菌谱广：G+ 、G-、不典型病原体、厌氧菌；、不典型病原体、厌氧菌； 组织浓度高；组织浓度高； 一天一次给药（一天一次给药（PK/PD） 左氧氟沙星、莫西沙星等主要品种口服生物利用度左氧氟沙星、莫西沙星等主要品种
15、口服生物利用度好，可静脉好，可静脉-口服序贯给药；口服序贯给药； 环丙、左氧、莫西等主流品种治疗呼吸道、腹腔、泌环丙、左氧、莫西等主流品种治疗呼吸道、腹腔、泌尿生殖道感染积累了充分循证医学证据，耐受性好；尿生殖道感染积累了充分循证医学证据，耐受性好； 价格适中甚至低廉（尤其国产药）；价格适中甚至低廉（尤其国产药）；22Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2003) 22:2032214种氟喹诺酮类药物的体外抗菌活性种氟喹诺酮类药物的体外抗菌活性23Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2003) 22:2032214种氟喹诺酮类药物的体
16、外抗菌活性种氟喹诺酮类药物的体外抗菌活性主要品种抗菌活性比较主要品种抗菌活性比较 环丙沙星对革兰阴性菌活性最强；环丙沙星对革兰阴性菌活性最强； 莫西沙星对革兰阳性菌、不典型病原体、厌莫西沙星对革兰阳性菌、不典型病原体、厌氧菌活性最强；氧菌活性最强； 左氧氟沙星抗菌活性、药动学特性优，耐受左氧氟沙星抗菌活性、药动学特性优，耐受性好；性好；主要品种的药动学特点主要品种的药动学特点125.1-7.13.3-4.93-4半衰期半衰期（ h)20913.1400莫西沙星莫西沙星80-861005.1500左氧氟沙左氧氟沙星星29-4449-702.56500环丙沙星环丙沙星25-3033-451.584
17、00诺氟沙星诺氟沙星 *肾脏清除率肾脏清除率（ %）生物利用度生物利用度（ %）Cmax（ mg/L)剂量剂量(mg）药物药物*诺氟沙星仅推荐用于下尿路、肠道感染诺氟沙星仅推荐用于下尿路、肠道感染那些远去的身影那些远去的身影 培氟沙星，依诺沙星，氧氟沙星，洛美沙星，氟罗沙星，芦氟沙星，培氟沙星，依诺沙星，氧氟沙星，洛美沙星，氟罗沙星，芦氟沙星，曲伐沙星，司氟沙星，加替沙星，曲伐沙星，司氟沙星，加替沙星， 帕珠沙星，安妥沙星；帕珠沙星，安妥沙星； 因为缺少药效或药动学优势，或不良反应突出而被边缘化；因为缺少药效或药动学优势，或不良反应突出而被边缘化； 国内存在大量这种质次价高的药物，甚至被称作新
18、药、当成好药；国内存在大量这种质次价高的药物，甚至被称作新药、当成好药； 恶性循环（没有优点少应用缺乏循证医学支持不被指南推荐恶性循环（没有优点少应用缺乏循证医学支持不被指南推荐更少应用更少应用 ）例四：大环内酯类例四：大环内酯类大环内酯类大环内酯类 老大环内酯类：老大环内酯类： 对需对需 氧氧 G+c、 G-c、 弯曲菌属和厌氧球菌有效；弯曲菌属和厌氧球菌有效； 对军团菌、支原体、衣原体、脲原体等亦具良好作用；对军团菌、支原体、衣原体、脲原体等亦具良好作用； 适用于上述病原体所致适用于上述病原体所致 的的 URTI、 LRTI、 SSTI等；等； 主要品种：红霉素、交沙霉素、麦迪霉素、螺旋霉
19、素、乙酰螺旋霉主要品种：红霉素、交沙霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素；素； 新大环内酯类：新大环内酯类： 对流感杆菌、卡他莫拉菌和淋球菌抗菌活性增强，对支原体、衣原体对流感杆菌、卡他莫拉菌和淋球菌抗菌活性增强，对支原体、衣原体等不典型病原体的作用也明显增强；等不典型病原体的作用也明显增强； 吸收趋完全，半减期长，消化道等不良反应明显减少；吸收趋完全，半减期长，消化道等不良反应明显减少； 给药次数减少；给药次数减少； 尚用于流感杆菌、卡他莫拉菌所致尚用于流感杆菌、卡他莫拉菌所致 LRTI，免疫缺陷者分支杆菌、弓形，免疫缺陷者分支杆菌、弓形体等感染；体等感染； 主要品种：阿奇霉素、克拉霉素、
20、罗红霉素；主要品种：阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素；例五：氨基糖例五：氨基糖苷苷类类氨基糖苷类氨基糖苷类 抗菌谱：抗菌谱： 主要作用于肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌等主要作用于肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌等 G b； 对葡萄球菌具一定抗菌活性，对肺 炎链球菌及链球菌作用差；对葡萄球菌具一定抗菌活性，对肺 炎链球菌及链球菌作用差； 某些品种对结核杆菌亦具良好抗菌活性；某些品种对结核杆菌亦具良好抗菌活性； 对厌氧菌无效；对厌氧菌无效； 不同品种间可有部分或完全交叉耐药；不同品种间可有部分或完全交叉耐药； 主要经肾脏排泄，根据主要经肾脏排泄，根据 CCr调整剂量；调整剂量； 在在 CNS、肺等组织中浓度低；、肺等组织中浓度低； 均有不同程度耳（前庭：链霉素、庆大、奈替米星；耳蜗：阿米卡均有不同程度耳（前庭：链霉素、庆大、奈替米星；耳蜗：阿米卡星、卡那霉素）、肾毒性；星、卡那霉素）、肾毒性；
