1、碳青霉烯暴露后的抗生素选择策略,第一部分,耐药时代背景和碳青霉烯暴露的定义 碳青霉烯暴露影响，包括医院生态、个体生态 首选：策略性使用、保护性使用 替换：治疗无效后经验性替换 替换：目标治疗、治疗有效的经验性策略轮换,细菌耐药是当前临床抗感染治疗的热点和难点 出现了无药可用的细菌感染,多重耐药菌流行,革兰阴性菌MDR-XDR-PDR,包括药物 当时所能得到的药物 有潜在抗菌活性的药物,Matthew E. Falagas, et al. CID 2008:46(1): 1121-1122,细菌耐药机制,灭活或修饰酶摄入减少外排增加靶位点改变代谢旁路,耐药的水平传播,细菌从体外获得耐药基因，并在
2、抗生素压力下被筛选成为优势菌,耐药的产生：突变、垂直传递,由adeS感受抗生素压力，adeR发生突变，导致adeABC过度表达，泵出抗生素 其底物包括碳青霉烯等 突变遗传给子代,Troublesome Bacteria Ability to “escape” the effects of current antimicrobial therapy,Enterococcus faecium VREStaphylococcus aureus MRSAKlebsiella pneumoniae CRKAcinetobacter baumannii CRAB PDRABPseudomonas aeru
3、ginosa CRPA PDRPAEnterobacter species CRE,ESKAPE,Why is Resistance a Concern?,耐药菌导致更多初始抗感染治疗的不合理 耐药菌直接导致治疗失败，死亡率及治疗费用上升 耐药菌走向社区 细菌耐药形式继续恶化 针对MDR菌株治疗药物匮乏,院内革兰阴性菌的主要治疗对象,肠杆菌科细菌：主要是大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌，尤其是产ESBLs的菌株 铜绿假单胞菌 不动杆菌，主要是鲍曼不动杆菌,革兰阴性菌耐药: 非发酵菌,不动杆菌 全球流行，ICU菌株波及全院及护理机构 分离率、耐药率快速上升 碳青霉烯耐药率超过55，不适合经验治疗 铜绿假
4、单胞菌 院内感染、清除困难 推荐联合治疗 碳青霉烯耐药30左右，治疗过程耐药发展,2010年CHINET全年耐药监测 14家医院5080株铜绿假单胞菌耐药率,2010年CHINET全年耐药监测 14家医院5523株不动杆菌属细菌耐药率,除头孢哌酮/舒巴坦、米诺环素外，其余抗菌药的耐药率均50% 亚胺培南和美罗培南的耐药率接近60%,2010年CHINET全年耐药监测 14家医院13751株非发酵菌耐药率,2009年各医院PDR菌株数,革兰阴性菌耐药: 肠杆菌,ESBLs 大肠约40、肺克约50 碳青霉烯、酶复合制剂为治疗选择 碳青霉烯 KPC 金属酶，NDM-1 ampC酶 + 孔蛋白缺失,我
5、国大肠、肺克ESBLs阳性比率 2005-2008,2010年CHINET全年耐药监测 14家医院9225株大肠埃希菌耐药率,2010年CHINET全年耐药监测 14家医院5529株克雷伯菌属耐药率,2010年CHINET全年耐药监测 14家医院907株变形杆菌属耐药率,2010年CHINET全年耐药监测 14家医院19289株肠杆菌科细菌耐药率,碳青霉烯暴露 Carbapenem Exposure,既往90天内使用过碳青霉烯类抗生素，使用时间定义不清晰、有研究认为使用5天足够对患者菌群造成明显影响 亚胺培南 美罗培南 帕尼培南 医院生态、个体生态改变,Infection Control an
6、d Hospital Epidemiology. 2011, vol. 32, no. 9,碳青霉烯耐药,铜绿、不动、肠杆菌科细菌的挑战 高危因素包括：碳青霉烯类使用、入住ICU、住院时间长、侵入性操作 治疗困难 院内流行、院感控制,第二部分,耐药时代背景和碳青霉烯暴露的定义 影响，包括医院生态、个体生态 首选：策略性使用、保护性使用 替换：治疗无效后经验性替换 替换：目标治疗、治疗有效的经验性策略轮换,碳青霉烯暴露对医院生态影响,对单个病房碳青霉烯类抗生素使用后微生物分离率、耐药率影响的文献较少。 有研究显示通过优先运用厄他培南来减少二代碳青霉素类药物的使用能够提高铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌
7、的药物敏感性。 另外有烧伤病房研究指出：系统化经验性使用亚胺培南治疗能够减少对烧伤病房细菌生态的影响。 从耐药监测结果看，近年无论非发酵菌、肠杆菌科细菌对碳青霉烯耐药率快速上升。尤其ICU是碳青霉烯使用重点区域、其碳青霉烯耐药菌分离率也颇高。,Braz J Infect Dis 2011;15(1):1-5 Ronan L Floch et al Burns 31 (2005) ;866-869,Diagnostic Microbiology and Infectious Diesease, 2009,碳青霉烯类保持最低耐药率，但近年出现抬头,Diagnostic Microbiology a
8、nd Infectious Diesease, 2009,碳青霉烯类保持最低耐药率，但近年明显抬头,碳青霉烯类保持最低耐药率，但近年快速升高,Diagnostic Microbiology and Infectious Diesease, 2009,2005-2010年CHINET耐药监测 肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类的耐药率,不动杆菌对亚胺培南的耐药性 （CHINET数据）,铜绿假单胞菌对亚胺培南的敏感性,碳青霉烯暴露对患者个体生态影响,影响患者与菌群的平衡的破坏 肠道菌群 口咽部菌群 皮肤菌群 阴道菌群,Lancet Infectious Diseases 2001; 1: 101114,使用
9、对定植抗力影响小的抗菌药物，能够降低耐药菌出现和在患者间的播散，以及耐药基因在微生物间播散的风险,Lancet Infectious Diseases 2001; 1: 101114,越广谱越无奈？,碳青霉烯暴露对肠道菌群影响,引起显著肠道菌群改变： 减少：肠杆菌、链球菌、金葡菌 增加：肠球菌、白色念珠菌 厌氧菌减少：梭状芽孢杆菌、革兰阴性球菌、拟杆菌属,Alpe Adria Microbiol J 1993; 3: 13764. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991; 10:52427. JAC. 1990,26:399-409.,碳青霉烯暴露是耐药菌感染
10、危险因素,碳青霉烯类抗生素是该研究识别的导致耐药菌增加危险因素的唯一一种抗菌药物,多因素分析发现四种因素导致耐药菌增加,碳青霉烯是肠道CRPA定植危险因素,DMID 66 (2010) 16.,IRPA与ISPA比较，唯一有统计意义的危险因素是亚胺培南的使用,IRPA定植的危险因素包括，住院时间长、入住ICU、碳青霉烯使用等,碳青霉烯是肠道CRPA定植危险因素,DMID 66 (2010) 16.,碳青霉烯使用与入住ICU既是患者肠道铜绿定植的危险因子，也是碳青霉烯耐药铜绿定植的危险因子。,碳青霉烯是肠道CRPA定植危险因素,DMID 66 (2010) 16.,碳青霉烯使用时间越长肠道被CR
11、PA定植可能性越大，使用超过30天定植可能性大于70！,碳青霉烯是CRPA内源性感染危险因素,CRPA感染患者菌株来源一半来自内源性移位、一半来自外源性传播！,AAC, 2007. 19671971.,Carbapenem Exposure Carbapenem-Resistant Pseudomonas aeruginosa (CR-PA),碳青霉烯使用增加CRPA感染,增加肠道定植、导致内源性感染 筛选环境耐药菌、克隆播散，增加外源性CRPA感染风险,限制碳青霉烯使用能降低CRPA发生 P=0.04,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, May 20
12、09. 19831986.,CRAB分离前抗生素使用,C. G. Prates, et al. Epidemiol. Infect. 2011.,72.8 CRAB感染患者分离前30天内使用了碳青霉烯,碳青霉烯类的使用是IR-MDRAB出现的唯一独立的高危因子 策略性使用碳青霉烯是减少耐药鲍曼及由此所致不良临床预后的关键,Ye JJ, et al. PLoS One. 2010 Apr 1; 5(4):e9947,Carbapenem Exposure Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii,Emergence and Rapid Spread
13、 of Carbapenem Resistance during a Large and Sustained Hospital Outbreak of Multiresistant Acinetobacter baumannii. JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY, Nov. 2000, p. 40864095,碳青霉烯类与MDR不动杆菌相关性,巴西的一项病例-对照研究，分析MDR不动杆菌的危险因素,结果发现: 发生MDR不动杆菌感染的患者100%使用过碳青霉烯类,与非MDR不动杆菌感染患者具有显著性差异(P0.001) 另一项病例-对照研究发现:结论:碳青霉烯
14、类药物是导致MDR不动杆菌产生的危险因素,Braz J Infect Dis. 2005 Aug;9(4):301-9. Clin Microbiol Infect. 2005 Jul;11(7):540-6.,碳青霉烯非敏感菌株与敏感菌株耐药性比较,Once imipenem resistant, almost all antimicrobial agents resistant?,Antibiotic resistance rates of A. baumannii of various STs,CC22 showed more significant resistance than ot
15、her STs.,JAC 2010; 65: 644-50.,不动杆菌天然携带的碳青霉烯酶,AmpC酶：基础的低水平表达对广谱头孢菌素的活性影响很小 OXA-51型酶：处于基础低水平表达的菌株对所有-内酰胺类药物仍然敏感 IS（ISAba1，IS1135 等）：增加染色体介导-内酰胺酶基因表达，介导AmpC酶对头孢他啶、OXA-51为对碳青霉烯类抗生素耐药,鲍曼不动杆菌普遍富含外排泵,So rich for multidrug transporters!,碳青霉烯类抗生素是外排泵的底物,Our unpublished data,鲍曼不动杆菌具备碳青霉烯诱导耐药的条件,天然携带ISAba1、OX
16、A-51基因 ISAba1提供强启动子介导OXA-51高表达导致碳青霉烯耐药 染色体携带大量外排泵基因，能外排碳青霉烯,Walther-Rasmussen et al. JAC 2006; 57: 373-83 Brown S et al. JAC 2006; 57: 1-3,存在碳青霉烯类抗生素压力下的诱导耐药可能性,CRAB感染30天病死率相关的因素,感染患者的基线状况及感染的严重程度是死亡的主要危险因素,合适的治疗是病死的保护因素,C. G. Prates, et al. Epidemiol. Infect. 2011.,6个主要克隆在6省市19家医院播散,JAC 2010; 65: 6
17、44-50.,Worldwide spread of MDRAB CC22,碳青霉烯使用增加CRAB感染,筛选环境耐药菌、克隆播散，增加外源性CRAB感染风险,碳青霉烯暴露是CRKP感染独立预测因子,CRKP显著增加死亡率,CRKP感染部位,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 2008. 10281033.,CRKP感染死亡率多因素分析,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 2008. 10281033.,CRKP感染高危人群：基础病情差、入住ICU、碳青霉烯暴露；CRKP是死亡的危险因素,CRKP是死亡的独立危
18、险因素,Clin Microbiol Infect. 2011. 1469-0691.,CRKP是死亡的独立危险因素,Clin Microbiol Infect. 2011. 1469-0691.,嗜麦芽窄食单胞菌在血液科不容忽视,宋陆茜 ， 常春康 ， 蒋燕群，等. 血液科病房临床分离菌株的变迁及耐药性分析. 诊断学理论与实践. 2008；7（5）：526-531.,肿瘤患者嗜麦芽感染病死率单因素分析,与病死率相关的因素： 血液肿瘤 急性白血病 APACHE评分大于15分 入住ICU,Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2007) 26:1320,CANCER
19、。2007；109（12）：2615-22,碳青霉烯类的使用是嗜麦芽窄食单胞菌多重耐药的风险因子,碳青霉烯暴露筛选或诱导出多重耐药菌,VRE院内感染与抗生素使用量关系,Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2011) 30:265271,VRE感染的危险因素,饲料添加剂-阿伏帕星,广谱抗菌药物使用如碳青霉烯类、喹诺酮类、抗厌氧菌药物,三代头孢菌素、糖肽类等,各种侵袭性操作的增多如留置静脉导管、人工瓣膜、透析、外科手术患者等,免疫功能低下如老年人、器官移植患者、化疗患者、免疫抑制剂使用等,引自瞿婷婷博士幻灯,第三部分,耐药时代背景和碳青霉烯暴露的定义 影响，包括医院生
20、态、个体生态 碳青霉烯策略性使用、保护性使用 经验性初始治疗需要关注的问题 替换：治疗无效后经验性替换 替换：目标治疗、治疗有效的经验性策略轮换,碳青霉烯经验性初始治疗的覆盖,肠杆菌科细菌：极少耐药、最高活性 非发酵菌：铜绿耐药2530；不动耐药超过50；嗜麦芽天然耐药 敏感的革兰阳性菌,成为重症感染患者、粒缺患者经验性治疗的最常选择,碳青霉烯经验性初始治疗,碳青霉烯经验性初始治疗的地位,碳青霉烯经验性初始治疗,选择碳青霉烯经验性初始治疗前 考虑的第一个问题,既往是否有碳青霉烯暴露史 既往是否有ICU入住史 既往是否有机械通气病史 既往是否有铜绿或鲍曼分离病史 是否留置各类植入导管或装置 住院
21、时间是否超过1周，所在病房是否有铜绿、鲍曼流行,CRPA、CRAB、CRKP感染风险,是否有较碳青霉烯更佳的选择？,2010年CHINET全年耐药监测 14家医院5080株铜绿假单胞菌耐药率,2010年CHINET全年耐药监测 14家医院5523株不动杆菌属细菌的耐药率,除头孢哌酮/舒巴坦、米诺环素外，其余抗菌药的耐药率均50% 亚胺培南和美罗培南的耐药率接近60%,选择碳青霉烯经验性初始治疗前 考虑的第一个问题,既往是否有碳青霉烯暴露史 既往是否有ICU入住史 既往是否有机械通气病史 既往是否有铜绿或鲍曼分离病史 是否留置各类植入导管或装置 住院时间是否超过1周，所在病房是否有铜绿、鲍曼流行
22、,CRPA、CRAB、CRKP感染风险,根据当地监测结果，可以选择酶复合制剂单用或联合氨基糖苷/喹诺酮,对于产ESBLs菌株感染患者如何个体化治疗？ 选择碳青霉烯or酶复合制剂 危重患者首选碳青霉烯 通过PK/PD原理合理使用酶复合制剂提高疗效 评估合并非发酵菌感染可能性 考虑铜绿、鲍曼感染危险因素是否存在 结合当地细菌耐药监测数据,选择碳青霉烯经验性初始治疗前 考虑的第二个问题,2010年CHINET全年耐药监测 14家医院9225株大肠埃希菌耐药率,2010年CHINET全年耐药监测 14家医院5529株克雷伯菌属耐药率,2010年CHINET全年耐药监测 14家医院19289株肠杆菌科细
23、菌耐药率,CHINET产ESBL大肠埃希菌耐药率（%）,CHINET产ESBL克雷伯菌属耐药率（%）,PK/PD参数,通过增加给药次数可增加TAM 可获得更高的细菌学疗效,根据PK/PD设计给药方法,2次给药,1,2,3次给药,1,3,2,柴 孝也等人监修 ： 抗菌化学疗法的ABC，pp. 31-40, 协和企画，东京 （2002） 戸塚恭一 ： 高龄者诊疗的重点 肺炎（齐藤 厚编），pp. 43-46, 日本医事新报社，东京 (2005),MIC：64mg/L,MIC：16mg/L,头孢哌酮/舒巴坦(2:1) PK/PD研究,抗菌药物对产ESBLs菌抗菌活性,8 2 18 4 30 8 17
24、% 16 15% 32 10% 耐药,3.0 Q12h,3.0 Q8h,头孢哌酮/舒巴坦应对ESBLs,改变用药策略，提高用药频率，获得良好临床疗效 较好的药物经济学 对CRAB、CRE、CRPA筛选压力小,对于产ESBLs菌株感染患者如何个体化治疗？ 选择碳青霉烯or酶复合制剂 危重患者首选碳青霉烯 通过PK/PD原理合理使用酶复合制剂提高疗效 评估合并非发酵菌感染可能性 考虑铜绿、鲍曼感染危险因素是否存在 结合当地细菌耐药监测数据,选择碳青霉烯经验性初始治疗前 考虑的第二个问题,头孢哌酮/舒巴坦 3.0g q8h治疗ESBLs菌株感染符合PK/PD结果,头孢哌酮/舒巴坦 3.0g q8h经
25、验性初始治疗可以更好覆盖ESBLs、非发酵菌,碳青霉烯经验性初始治疗的地位,肠杆菌科产ESBLs、AmpC菌株重症感染的首选，但对于产ESBLs肠杆菌科细菌感染强调个体化用药，头孢哌酮/舒巴坦亦为最佳选择之一 铜绿假单胞菌必须结合当地耐药监测结果谨慎选择 不动杆菌不能够作为经验性治疗的第一选择 难以判断肠杆菌科或非发酵菌感染时需要谨慎选择,第三部分,耐药时代背景和碳青霉烯暴露的定义 影响，包括医院生态、个体生态 碳青霉烯策略性使用、保护性使用 经验性初始治疗需要关注的问题 替换：治疗无效后经验性替换、治疗无效的目标治疗 替换：治疗有效的目标治疗、治疗有效的经验性策略轮换,After Carba
26、penem Exposure,Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae Carbapenem-Resistant Pseudomonas aeruginosa Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii Stenotrophomonas maltophilia,Clostridium difficile MRSA VRE Fungi,引自俞云松教授幻灯,碳青霉烯暴露,非发酵菌增多：常见碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌： 碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌：少见 真菌 MRSA、VRE,93株铜绿
27、假单胞菌散点图,头孢哌酮/舒巴坦(2:1） 3g,q8h,疗程14天治疗铜绿假单胞菌 HAP患者PK/PD参数与临床疗效关系的研究（n=10),引自张菁教授幻灯,头孢哌酮/舒巴坦应对铜绿假单胞菌,舒普深3.0 Q8H，增加临床疗效 较好的药物经济学 药物轮换策略 对CRAB、CRE、CRPA筛选压力小,CRAB治疗-含舒巴坦制剂,对不动杆菌具有固有的抗菌活性. 根据体外药敏实验结果选择用药. 降低感染死亡率. 国外报道对于严重感染者,舒巴坦的推荐剂量为6g/d,甚至在12g/d时仍有较好的安全性,但在治疗效果上与9g/d组并无统计学差异.,Clin Microbiol Rev 2008: 21
28、: 538-582. Lancet Infect Dis 2008: 8: 751-762. Scand J Infect Dis 2007: 39: 38-43.,碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌感染治疗,舒普深3g，q6h（4g舒巴坦）,相当于舒巴坦1g，q6h,头孢哌酮舒巴坦应对不动杆菌,舒巴坦对不动杆菌的高亲和力 对ESBLs、VRE的抗生素选择性压力小 舒巴坦对染色体天然携带AmpC酶没有诱导性,CMI 2008 Jan;14 Suppl 1:185-8.,嗜麦芽窄食单胞菌的药敏数据,2010年CHINET数据除对下表中所列药物进行监测外，其他药物如头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦、头孢他啶，以
29、及碳青霉烯类药物均无数据。,第三部分,耐药时代背景和碳青霉烯暴露的定义 影响，包括医院生态、个体生态 碳青霉烯策略性使用、保护性使用 经验性初始治疗需要关注的问题 替换：治疗无效后经验性替换 替换：初始治疗后的目标治疗 替换：治疗有效的经验性策略轮换,目标治疗选药的依据,根据微生物学结果、结合药敏选择药物 对主要（被干预）细菌有效：如产ESBL菌、CRAB、CRPA等 不应诱导出其他耐药菌 药物经济学 危重患者兼顾合并感染、继发感染：最常见非发酵菌,头孢哌酮/舒巴坦在目标治疗的地位,不动杆菌的首选 铜绿假单胞菌单药治疗或联合治疗的最佳选择之一 产ESBLs肠杆菌科细菌的最佳选择之一 嗜麦芽窄食
30、假单胞菌的最佳选择之一 重症患者混合感染的最佳选择,第三部分,耐药时代背景和碳青霉烯暴露的定义 影响，包括医院生态、个体生态 碳青霉烯策略性使用、保护性使用 经验性初始治疗需要关注的问题 替换：治疗无效后经验性替换 替换：初始治疗后的目标治疗 替换：治疗有效的经验性策略轮换,碳青霉烯治疗有效的可能致病菌,肠杆菌科：很少碳青霉烯耐药碳青霉烯敏感的铜绿假单胞菌碳青霉烯敏感的不动杆菌敏感的革兰阳性菌,为什么治疗有效需要替换？,减少碳青霉烯长期使用对医院生态、个体生态的影响较少碳青霉烯压力下耐药菌的筛选药物经济学,铜绿假单胞菌经验性治疗,使用抗假单胞菌内酰胺类抗生素作为治疗的核心 不要使用最近一个月内
31、应用过的内酰胺类抗生素 不要使用最近一个月内耐药的内酰胺类抗生素 内酰胺类抗生素与氨基糖苷类（阿米卡星）联合治疗,Bhat SV Int J Antimicrob Agents 2007,Case 2,患者，男，35岁，工人 主诉：因工厂失火全身多处烧伤半小时入瑞安人民医院烧伤科 诊断：特重度烧伤：71烧伤，浅39、深25、7轻度吸入性损伤 患者平时体健，无任何慢性疾病史，心、肺、肝、肾功能检查均正常,入院8天,入院18天,头孢哌酮/舒巴坦Etest,MIC:64ug/ml,碳青霉烯与肠杆菌：幸运和不幸,最后的防线 幸运的是：大部分菌株仍保持对碳青霉烯很高的敏感性 不幸的是：碳青霉烯耐药紧随碳
32、青霉烯使用就像夜晚紧随白天 目前是夕阳西下?,国内第一株发现的产KPC肺炎克雷伯菌，在分离到CRKP前该患者共接受治疗亚胺培南80g,产气肠杆菌从敏感株在体内被诱导成耐药株，亚胺培南使用0.5g q8h 12d,俞云松等. IJAA 32 (2008) 302307.,俞云松等. AAC 2007, 51. 763765,Case 3 亚胺培南压力下的肠杆菌,俞云松等. IJAA 32 (2008) 302307.,亚胺培南压力下的肠杆菌,俞云松等. IJAA 32 (2008) 302307.,碳青霉烯策略性使用的思考,初始经验性治疗：充分评估致病菌、耐药性，策略性使用碳青霉烯，选择药物强调个体化 治疗无效后经验性替换：充分了解当地耐药监测结果，注意碳青霉烯耐药非发酵菌在临床的快速增加 目标治疗、治疗有效的经验性策略轮换：强调对碳青霉烯的保护、减少碳青霉烯暴露带来的耐药菌筛选压力,
