1、多器官功能不全综合症,(Multiple organ dysfunction syndrome ,MODS),熊丽霞 博士 副教授 南昌大学医学院病理生理学教研室,讲授内容,概述 发病形式与分类 发病机制 系统器官衰竭与机能代谢变化 防治原则,女，36岁，因烧伤入院，烧伤面积达85% （III度占60%），并有严重呼吸道烧伤。入院时 表情淡漠，呼吸困难，血压75/55mmHg。入院 后，经气管切开、给氧、补液及其他处理，病情 好转。入院第28天发生创面感染（绿脓 杆菌）， 血压降至70/50mmHg，出现少尿甚至无尿，虽 经积极救治，病情仍无好转，直至死亡。,临床病例,一、概念,严重创伤、烧伤
2、、休克、大手术、感染等过程中，同时或相继出现2个以上器官或系统损害以至衰竭，称为多器官功能不全综合症（MODS）。 多在休克复苏后发生 病情由轻到重的全过程 发病前器官功能健全 治愈后功能可完全恢复,二、发病概况,特征：急、快、重、高 死亡率：30%100%，平均70%目前，MODS是临床急诊、危重病、外科、创伤等死亡的重要原因。,三、历史概况,MODS是当今医学研究重大课题，为什么？,553例MODS衰竭器官的数目与死亡率的关系,相关术语,在1991年美国胸科医生学会 ACCP/危重病急救医学学会SCCM 讨论会上，对以下术语作规定： 感染（Infection） 机体的正常无菌组织遭受病原微
3、生物入侵，但不伴有全身性炎症反应。菌血症（Bacteremia）血中有活菌存在，以血培养阳性为依据。,全身性炎症反应综合征（SIRS） 机体对致炎刺激物（感染或非感染的）产生的生理性的全身性炎症反应 Need 2 or more: Temp 380C (100.40F) or 90 bpm Respiratory rate 20 /min or PaCO2 12,000 cells/mm3, 4,000 cells/mm3,败血症（Sepsis） 病原微生物侵入机体引起的全身性炎症反应，同时有血培养阳性。 SIRS + infection严重败血症（Severe sepsis） Sepsis
4、+ hypotension, hypoperfusion or organ dysfunction,败血症休克（Sepsis shock） Sepsis + hypotension, despite fluids + clinical signs of hypoperfusion 40% of sepsis低血压（Hypotension） sBP /= 40 mmHg from baseline,MODS 原发性 MODS: 由原始病因直接作用的结果，多个脏器直接受损伤构成。 继发性 MODS: 不是由原始病因直接引起，而是过度的SIRS引起远隔器官功能不全。 Most common mani
5、festations of severe MODS: ARDS, acute renal failure, DIC,sepsis,SIRS,Infection Trauma, etc,MODS,Death,讲授内容,概述 发病形式与分类 发病机制 系统器官衰竭与机能代谢变化 防治原则,MODS的高危因素,多发伤 大手术 多处骨折 体内大量坏死组织 大面积烧伤 低血量性休克延迟复苏 全身性感染 急性胰腺炎 长时间低血压 多次输血,一、病因,主要有感染性因素和非感染性因素。 1、感染性因素 严重感染和败血症。占 70% 腹腔感染：30%50%，死亡率80% 大肠杆菌、绿脓杆菌 肺部感染：老年人，原
6、发灶50%在肺部 败血症： 非菌血症性临床败血症：某些MODS病人找不到感染灶或血细菌培养阴性，有些MODS出现在感染病原菌消灭以后,2、非感染性因素 严重创伤：多发伤、多处骨折、多器官伤等 有或无感染均可发生，损伤、坏死组织炎症介质全身炎症反应综合症（SIRS） 大面积烧伤： 大手术：50% 严重休克：出血性、低血容量性，80% 出血坏死性胰腺炎 复合因素,发病形式与分类,1. 单相速发型（原发性）：明确的损伤直接引起。,2. 双相迟发型（继发性）：并非损伤直接引起， 主要是机体异常反应的结果。,二、分型,MODS两次打击学说,讲授内容,概述 发病形式与分类 发病机制 系统器官衰竭与机能代谢
7、变化 防治原则,炎症反应学说：炎性介质 ；动物注射炎性介质可复制SIRS/MODS；注射拮抗剂可减轻/防止自由基学说：缺血再灌注损伤与自由基生成有关肠粘膜屏障：缺血缺氧 肠屏障功能损害 细菌/毒素移位 Sepsis MODS,MODS发病机制的假说,CARS/MARS,依据作用力与反作用力推理-有炎症必有抗炎CARS（compensatory Antiinplammatory Response Syndrome）(代偿性抗炎反应综合症)IL-4,IL-10为物质基础MARS 代表SIRS及CARS并存,MODS时器官损伤（衰竭）特点：受损器官勿需直接损伤； 原始病因作用到远隔器官衰竭需要数天或
8、数周； 部分病人血中细菌培养阴性； 部分病人找不到原发感染灶； 抗感染治疗并未明显提高存活率。,MODS 的发生机制,器官血流量减少和再灌注损伤 全身性炎症反应失控 肠屏障功能损伤及肠道细菌移位细胞代谢障碍与细胞凋亡,感 染 创 伤 休 克,一、器官血流量减少和再灌注损伤,26,二、全身性炎症反应失控（一）、全身炎症反应综合症（ systemic inflammatory response syndrome，SIRS)因感染或非感染因素作用于机体而引起的一种机体失控的、自我放大的和自我破坏的全身性炎症反应临床综合症。表现为：播散性炎细胞活化、炎症介质泛滥到血浆并在远隔部位引起全身性炎症反应。,
9、SIRS的病因,感染性因素 非感染性因素,感染、创伤、休克,内毒素、激活补体,中性、单核、巨噬C激活,炎症介质大量释放,器官组织细胞广泛损伤,SIRS过程中炎症介质的释放,中性粒细胞-内皮细胞相互作用 单核巨噬细胞系统激活,炎症细胞过度活化及炎症介质泛滥入血1. 炎症细胞激活(activation of inflammatory cells ),中性粒细胞-内皮细胞相互作用,中性粒细胞沿血管壁滚动 中性粒细胞牢固粘附于血管内皮 中性粒细胞经内皮游出血管壁到达组织间隙,炎症细胞的激活和释放,促进粘附分子发挥作用的生物因素,细胞因子（TNF、IL-1、IL-8、GM-CSF） 花生四烯酸代谢产物
10、PAF C5a LPS 凝血酶,2. 炎症介质泛滥, 来源于细胞和血浆 通过受体介导发挥作用 可使靶细胞产生第二级炎症介质 一种介质可作用于一种或多种靶细胞 有潜在的致损伤能力,炎症介质的特点:,在炎症过程中由细胞释放或由体液中产生的、参与或引起炎症反应的化学物质称为炎症介质(inflammatory mediators)。,中性粒细胞产生的介质,氧自由基溶酶体酶花生四烯酸代谢产物（LTS、PGS等）,作用,内皮细胞损害血管壁通透性增加微血栓形成,单核巨噬细胞产生的介质,趋化物质IL-1TNF,炎症介质的种类,(1) 细胞因子泛滥,细胞因子(cytokine)是多种细胞所分泌的能调节 细胞生长
11、分化、调节免疫功能、参与炎症发生和创 伤愈合等小分子多肽的统称。, 细胞因子都是蛋白质 主要由免疫细胞分泌 通过靶细胞上的高亲和性受体作用,细胞因子按其功能分类, 肿瘤坏死因子 白细胞介素 干扰素 集落刺激因子 转化生长因子- 家族 趋化因子, Tumor Necrosis Factor, TNFa, P.Bruns 发现细菌感染后肿瘤坏死（ 1900） W.Coley 用细菌提取物进行肿瘤治疗 Shear 从细菌提取物分离到与肿瘤坏死有关的LPS（ 1944 ） G.Algire 发现LPS通过诱发低血压、肿瘤细胞缺氧而导致肿瘤出血性坏死 OMalley 发现LPS的作用是由一种血清因子（t
12、umor-negrotizing factor）介导 1985 被命名为肿瘤坏死因子 (TNF),TNF在全身炎症反应失控中的启动作用,注射LPS时，TNF增高和峰值较IL-1、IL-6早得多 给予抗TNF单抗能提高动物存活率，并降低IL-1、IL-6升高的程度 注射TNF和LPS可引起相似的代谢反应 注射TNF可引起与创伤后相似的反应, 细胞来源:各种免疫细胞、内皮细胞、成纤维细胞等 启动瀑布式炎症级联反应 参与组织细胞损伤 激活凝血系统和补体系统 参与创伤后的高代谢,TNFa启动瀑布式炎症级联反应,TNFa参与组织细胞损伤, 白介素1（interleukin 1, IL-1), 干扰素(i
13、nterferon, IFN), 1957年发现某一种病毒感染的细胞能产生一种物质可干扰另一种病毒的感染和复制 单核细胞分泌 IFN 成纤维细胞分泌IFN 活化T细胞/NK细胞分泌IFN ( II 型)激活巨噬细胞、中性粒细胞、NK细胞和血管内皮细胞,抑制病毒复制 抑制细胞增生 参与免疫调节 抗肿瘤,(I型), 其他的细胞因子,炎症介质信号转导的NF-B通路,1986年Sen和Baltimore首次鉴定核因子B (nuclear factor kappa B, NF-B) NF-B是普遍存在于细胞浆中的一种快反应转录因子,它与一抑制性蛋白IB结合而为非活性状态 一旦被病毒、氧化剂、炎症细胞因子
14、等刺激剂激活后便与IB解离而转入核内与特异的启动子结合,从而调控基因的表达 NF-B的激活，引起IL-8,TNF-等炎症因子的过度表达,细胞因子泛滥的机制,炎症介质的种类,血小板活化因子 (platelet activating factor, PAF),由多种细胞产生 活化血小板，引起血小板粘附、聚集；活化和巨噬细胞分泌细胞因子；增加血管的通透性。,炎症介质的种类,炎症介质的种类,（4）氧自由基与NO,炎症介质的种类,SIRS的主要病理生理变化：高代谢状态、高动力循环、炎症介质释放多器官系统功能不全,组织器官损伤： 炎细胞活化炎症介质释放级联放大泛滥入血炎症失控第二次打击休克、多器官功能障碍
15、,SIRS的分期,正常机体，促炎介质与抗炎介质处在平衡状态，任何原因导致该平衡失调，都可能引致失控性炎症反应发生。,（二）、代偿性抗炎反应综合症（compensatory anti-inflammatory response syndrome, CARS)指感染或创伤时机体产生可引起免疫功能降低和对感染易感性增加的内源性抗炎反应。 内源性抗炎介质 抗炎性内分泌激素,促炎介质/抗炎介质平衡失调,抗炎性内分泌激素：糖皮质激素：抑制免疫功能；抑制TNF、IL-1等释放 儿茶酚胺：抑制内毒素诱导的炎症介质释放,促炎-抗炎介质平衡紊乱,促炎介质的泛滥,(proinflammatory mediators
16、 spillover),通过自我放大的级联反应(cascade),产生大量炎症介质,一方面，抗炎介质抑制巨噬细胞产生细胞因子，并调控炎症介质，有助于控制炎症，是机体的一种代偿反应 另一方面，过量的抗炎介质抑制免疫功能，并增加感染的易感性 1996年，Bone提出代偿性抗炎反应综合征(compensatory anti-inflammatory response syndrome,CARS)的概念,促炎-抗炎介质平衡失控,炎症加重时促炎介质与抗炎介质均泛滥入血，导致SIRS与CARS,如SIRSCARS，即SIRS占优势时，可导致细胞死亡和器官功能障碍如CARSSIRS，即CARS占优势时，可导
17、致免疫功能抑制，增加对感染的易感性,SIRS与CARS的平衡混合性拮抗反应综合症（mixed antagonisis response syndrome, MARS）当SIRS和CARS同时并存又相互加强，则产生对机体更严重的损伤，导致炎症和免疫的更严重障碍，称为。 SIRS、CARS和MARS均是引起MODS和MSOF的发病基础。,促炎-抗炎介质平衡失控,三、肠屏障功能损伤及肠道细菌移位,MODS病人可无明显的感染病灶，但血培养可见肠道细菌；血培养阴性可能与内毒素有关肠源性感染肠道细菌透过肠粘膜屏障入血，经血液循环（门或体循环）抵达远隔器官的过程细菌移位（bacterial transloc
18、ation ),细菌移位,细菌移位的条件： （1）菌群失调，G-过度生长 （2）机体防御和免疫机制受损 （3）肠粘膜屏障结构或功能损伤休克等多种病因肠壁缺血缺氧、（复苏）再灌注损伤肠粘膜屏障结构、功能受损细菌、内毒素入血全身感染和内毒素血症多器官功能损害,四、细胞代谢障碍与细胞凋亡,器官功能不全和衰竭根本是细胞氧代谢障碍 1、高代谢状态 全身耗氧量增高（静息）高代谢状态 创伤、感染、大手术等经休克复苏后，循环相对稳定，但伤后23天出现高代谢，持续23周。 标志：全身氧耗量和能量消耗增加 表现为：高分解代谢和高循环动力 蛋白分解增加，负氮平衡，糖、脂、氨基酸利用增加，O2消耗增加，CO2产生增加
19、； 心输出量增加，外周阻力下降。,创伤后高代谢状态机制： （1）应激激素增多：分解代谢，细胞氧耗 （2）创面热量丧失：加强产热 （3）细胞因子的作用,TNF,IL-1、IL-6、IL-8 PAF、INF,细胞因子 的网络效应,组织器官结构 与功能损害,发热 高代谢,2、能量代谢障碍,缺血缺氧 再灌损伤 内毒素等,线粒体结构 和功能受损,生物氧化 障碍,NAD+ NADH,三羧酸循 环受阻,ATP产生,3、组织氧债增大 氧债：机体所需的氧耗量与实测氧耗量之差。氧债越大，组织缺氧越重（组织灌流不足、血液分布紊乱）；器官衰竭程度与氧债有关；MOF病人存活与否与氧债有关。,（多） 器官衰竭,微循环功能
20、障碍,82,氧代谢障碍：当氧供的代偿不能继续维持氧耗量正常，氧摄取能力也不能增加时，氧耗量随氧供而下降，氧债增大，血乳酸增加。,心输出量,局部组织灌流,组织摄氧能力,血氧含量,线粒体氧利用能力,4.细胞凋亡,严重创伤、感染等情况，细胞凋亡是机体的一种代偿适应性反应： 若细胞凋亡过度激活，凋亡细胞过多，会影响器官功能 若凋亡延迟或受抑制，则细胞坏死崩解，引起周围组织炎症； 若凋亡的细胞清除障碍，则导致周围的细胞发生继发性坏死,MODS是由于功能细胞凋亡过度、炎性细胞凋亡障碍或凋亡细胞不能迅速被清除而发生继发性坏死的结果,肠上皮细胞凋亡导致肠壁完整性被破坏，致使细菌和内毒素转移至循环中 淋巴细胞凋
21、亡削弱了机体免疫能力而易发生感染 若PMN凋亡延迟保持激活状态，将继续发挥损伤效应，炎症反应持续放大、发展到SIRS 巨噬细胞对凋亡的PMN清除能力下降，而使之坏死崩解,讲授内容,概述 发病形式与分类 发病机制 系统器官衰竭与机能代谢变化 防治原则,一、肺的功能代谢变化,特征： 出现最早，多在创伤和感染后2472小时出现； 发生率高，MOF病人83%100%发生呼衰 轻者急性肺损伤；重者ARDS 病理改变： 肺充血、肺淤血、肺出血、肺水肿、肺不张、肺泡透明膜形成“休克肺” 白细胞：淤积、阻塞、粘附、释放内皮细胞：肿胀、脱落、毛细血管：基底膜暴露、血管通透性、血栓型上皮细胞：排列紊乱、分泌 病理
22、生理（机制） 有害物质阻留（过滤器） 炎症介质释放肺组织损伤 后果：紫绀、低氧血症呼吸衰竭,二、肝的功能代谢变化,特征：表现为黄疸和肝功能不全 黄疸：创伤后5天出现，一周后达高峰； 肝功能不全：血转氨酶（95%），血白蛋白，凝血酶原时间延长 病理生理 肝血流，肝细胞、枯否细胞代谢障碍 枯否细胞吞噬组织和红细胞碎片，单核-吞噬细胞系统功能封闭，感染易感性 枯否细胞被激活，产生TNF、IL-1等炎症介质 后果 感染性休克伴严重肝损伤死亡率100%,特征： 发病率40%55%，仅次于肺和肝。 表现为急性肾功能衰竭：少尿、无尿，蛋白尿、血尿，氮质血症，水、电解质、酸碱平衡紊乱 病理改变急性肾小管坏死
23、肾小管周围毛细血管内皮细胞肿胀、肾小管细胞管型 病理生理 肾小球滤过率（初期）急性肾小管坏死 后果： 与MODS的转归有关，伴急性肾功能衰竭者预后差。,三、肾的功能代谢变化,发生率10%23% 表现为心功能不全，血压（60mmHg），心指数（2L/minm2） 感染性休克时有高排低阻型 发生机制与TNF有关，对正性肌力药物不起反应,四、心血管的功能代谢变化,表现：胃肠粘膜损害、应激性溃疡、胃肠出血 病理生理机制：粘膜缺血缺氧、缺血/再灌注损伤 后果： 肠屏障功能障碍肠道细菌移位全身感染（菌血症、内毒素血症、败血症）缺血的肠为MOSF的发源地,五、胃肠道的功能代谢变化,MODS和 MOSF的判断
24、标准,1、肺衰竭 进行性呼吸困难、紫绀； PaO22mg/dl，ALT、AST、LDH、AKP在正常上限2倍以上 有或无肝性脑病 3、肾衰竭 尿量减少（也可不少） 血肌酐2mg/dl，尿素氮50mg/dl，严重时需要人工肾维持生命,4、心功能衰竭 突然发生的低血压 心指数600ml/24h，内窥镜检查） 6、凝血系统 血小板2倍以上) 7、免疫防御系统衰竭 菌血症或败血症 8、中枢神经系统衰竭 反应迟钝、意识混乱、定向力障碍、进行性昏迷,讲授内容,概述 发病形式与分类 发病机制 系统器官衰竭与机能代谢变化 防治原则,防治原则,防治的病理生理学基础,重在预防 去除病因的前提下综合治疗，保护器官功
25、能,一、一般支持治疗 缩短禁食时间；热量平衡；正氮平衡，增加支链氨基酸，新近发展了免疫营养、生态营养，提高机体免疫功能 二、防治感染和创伤 清除感染灶、抗生素 三、防治休克和缺血-再灌注损伤 补充血容量 抗氧化剂、细胞保护剂、自由基清除剂、钙拮抗剂 四、阻断炎症介质的有害作用 应用炎症介质的拮抗剂或阻断剂 糖皮质激素 非类固醇抗炎药 抗氧化药物 己酮可可碱、鱼油 TNF单抗、抗内毒素单抗、抗PML-EC粘附单抗 持续血液净化疗法,五、免疫疗法使用各种致炎因子的单抗，如抗内毒素单抗、抗TNF单抗、抗细胞黏附蛋白单抗 六、防治肠源性感染和肠屏障功能损害用新霉素、多黏菌素抑制肠内G-菌繁殖；经胃肠进食保护肠道屏障；将谷氨酰胺加入全静脉营养液的营养支持手段 七、提高氧供，增加组织对氧的摄取输液、给正性肌力药物、输血、吸氧，必要是进行呼气末正压呼吸,临床治疗研究进展,一、低潮气量通气 二、激活的蛋白C 三、低剂量糖皮质激素 四、积极的胰岛素干预 五、干细胞技术,
