1、2012 年 9 月第 50 卷第 27 期CHINA MODERN DOCTOR 中国现代医生综 述 慢性粒细胞白血病 （chronic myeloid leukemia，CML）是一种起源于多能造血干细胞的恶性骨髓增殖性疾病 ，占所有白血病的 15%20%，全世界年发病率 （1.01.5）/10 万 ，临床上分慢性期 （chronic phase，CP）、加速期 （accelerated phase，AP）和急变期 （blastic phase，BP 或 blast crisis，BC）1。 95%以上的CML 患者存在特征性的遗传学异常 ，即 t（9；22）（q34；q11）而形成的 P
2、h 染色体和 /或 Bcr-Abl 融合基因2。 Bcr-Abl 融合基因编码的 P210 融合蛋白不仅是导致 CML 发生及进展的根本原因 ，也是治疗的重要靶点 。 目前治疗 CML 的主要目标是达到细胞遗传学甚至分子生物学缓解 ，预防疾病进展 ，延长生存期 ，提高生活质量和治愈疾病3。 本文就 CML 发病机制以及在此基础上的治疗进展作一简述 。1 发病机制95%以上的 CML 患者初诊时存在 Ph 染色体 ，并且在患者的各个造血系统细胞内均可检测到该异常 。这些研究提示该特征性遗传学异常最初发生于造血干细胞水平 。 Ph 染色体是由 9 号和 22 号染色体长臂的平衡易位导致的 ， 即位
3、于9 号染色体 q34 的原癌基因 Abl 易位至 22 号染色体 q11 上的断裂从集区 （Bcr），从而形成 Bcr-Abl 融合基因4。 Bcr 基因断裂点位置的不同 ，Bcr-Abl 融合基因拼接方式亦有差异 。CML 中 Bcr 基因的断裂点几乎都位于主断裂点从区 （M-Bcr，Bcr 外显子 1216，又称 b1b5），形成的融合基因转录产物为b2a2 或 b3a2，表达相对分子质量为 210kD 的蛋白 P210。 偶尔 ，Bcr 基因的断裂点位于 区 （-Bcr，Bcr 外显子 1720，又慢性粒细胞白血病发病机制及治疗进展罗 米1欧阳昭21.湖南省岳阳市长炼医院检验科 ，湖南
4、岳阳 414012；2.中南大学湘雅医院血液科 ，湖南长沙 410008摘要 慢性粒细胞白血病 （CML）存在特征性的遗传学异常 ，靶向作用于 Bcr-Abl 融合基因编码的 P210 蛋白的酪氨酸激酶抑制剂 ，使得 CML 的治疗发生了革命性进展 。 作为第一代酪氨酸激酶抑制剂 ，伊马替尼明显地改善 CML 患者的疗效及预后 ，然而逐渐出现的耐药使其疗效受到了影响 。 随着对耐药机制的深入研究 ，认为 Bcr-Abl 激酶区基因点突变是引起伊马替尼耐药的重要原因 ，对此研发了第二代酪氨酸激酶抑制剂尼洛替尼及达沙替尼 。 尼洛替尼及达沙替尼较伊马替尼对 P210 融合蛋白具有更强的亲和力和抑制
5、性 ，能够使各阶段 CML 耐药患者获得更好的缓解 ，并能使大部分患者获得长期的生存 ，但对 T315I 突变无效 。 处于临床试验中的第三代特异性分子抑制剂 ，如 Bosu-tinib、Ponatinib 等 ，能够逆转 T315I 所致的耐药 ，且能作用于 Aurora 激酶 、SFK、LYN 及 SRC 等其他分子靶点 ，有望解决更多的耐药难题 。关键词 慢性粒细胞白血病；发病机制；耐药；治疗中图分类号 R733.7 文献标识码 A 文章编号 1673-9701（2012）27-0009-04The pathogenesis and therapy of chronic myeloid
6、leukemiaLUO Mi1OUYANG Zhao21.Clinical Laboratory, Yueyang Changlian Hospital of Hunan Province, Yueyang 414012, China; 2.Department of Hematol-ogy, Xiangya Hospital, Central South University, Changsha 410008, ChinaAbstract The chronic myeloid leukemia (CML) is characterized by a cytogenetic abnormal
7、ity. The inhibitors of proteintyrosine kinase which targeting the protein P210 encoded by Bcr-Abl fusion protein have made a revolutionary progress inthe treatment of CML. As the first-generation of tyrosine kinase inhibitors (TKIs), imatinib obviously improves the therapeu-tic efficacy and the prog
8、nosis of patients with CML. However，the gradual occurrence of resistance to imatinib limits itsefficacy. With the advances in the understanding of molecular mechanisms of resistance， we consider that Bcr-Abl kinasedomain mutations have been extensively implicated in the pathogenesis of imatinib resi
9、stance. The limitations of imatinibhave inspired the development of second-generation TKIs nilotinib and dasatinib. Compared to imatinib，nilotinib anddasatinib have stronger affinity and efficacy on P210 fusion protein，and make patients in each phase who resistant to imat-inb achieving better respon
10、se. Long-term survival is a reality for majority of patients，with the exception of those with theT315I mutation. The third-generation clinical candidates which targeting Aurora kinase, SFK, LYN and SRC, such as bo-sutinib and ponatinib，are effective salvage for patients with T315I mutation，and are e
11、xpected to overcome the effect of re-sistance.Key words Chronic myeloid leukemia; Pathogenesis; Resistance; Treatment9综 述 2012 年 9 月第 50 卷第 27 期中国现代医生 CHINA MODERN DOCTOR称 c1c4），形成的转录产物为 e19a2，编码分子质量为 230kD的融合蛋白 P2305。研究证实 ，P210 融合蛋白是导致 CML 发病的根本原因 。P210 是一种异常的受体型酪氨酸激酶蛋白 ， 与正常酪氨酸蛋白激酶比较 ，P210 具有异常增高的
12、酪氨酸蛋白激酶 （PTK）活性 ，可引起信号传导通路下游的特定底物蛋白分子的磷酸化水平显著提高 。 蛋白磷酸化是细胞信号传导的一种重要形式 ，是在蛋白激酶催化下发生的 ，参与调节细胞的各项生理功能 。 在正常状况下 ，酪氨酸蛋白激酶的活性受到严格的调控 。 在 CML 患者细胞内 ，P210 蛋白与 ATP 结合后 ，为一系列底物蛋白提供结合位点 ，如 GAP、GRB-2、SHC、FES、CRKL及paxillin， 使其酪氨酸磷酸化水平大大提高 ， 进而激活 RAS-MAPK，JAK/STAT，PI3K/AKT 等信号传导通路 ，改变核内基因的表达 ，如 c-myc、bcl-2、bcl-x、
13、bad、c-fos、cyclin D、NF-B等 ，干扰细胞的正常生理功能 。 以上三条异常的信号传导通路导致细胞增殖加快 、生长因子依赖性减弱 、凋亡受抑 、细胞外基质与基质细胞的相互作用受到干扰 ，从而引起细胞的恶性转化 ：激活 RAS-MAPK 通路 ，使前体细胞异常过度增殖 ；通过 STAT 激活下游分子转录活性 ；通过 PI3K/Akt通路抑制细胞凋亡 ；通过细胞骨架蛋白磷酸化 ，降低 CML前体细胞与骨髓基质细胞和细胞外基质的黏附性 ，促使大量异常未成熟细胞释放入外周血6-8。此外 ，P210 蛋白不仅是 CML发病最重要的原因 ，也参与疾病由 CP 向 AP 或 BC 的进展以及
14、对各类 TKIs 的耐药 。2 治疗进展在特异性酪氨酸蛋白激酶抑制剂 （TKI）应用于临床之前 ，CML 的治疗方法主要以羟基脲 、 干扰素及化疗 、脾脏放疗为主 。 此类传统治疗方案疗效差 、副作用大 ，且不能从根本上消除致病的 Bcr-Abl 基因 ，因而无法使患者获得遗传学或分子生物学缓解 。 异基因造血干细胞移植被认为是有望治愈CML 的唯一方法 ，但是 ，受到年龄与合适供体的限制 ，且移植相关并发症发生率高 、死亡风险大 ，因而只有小部分患者能做异基因造血干细胞移植 。 为了提高 CML 患者的治疗效果及改善长期生存状况 ，必须寻找一种特异性针对其致病机制 、具有更低毒副作用的治疗药
15、物 。研究已经证实了 Bcr-Abl融合基因编码的 P210 蛋白是导致 CML 发生 、病程进展的根本 ，针对 P210 蛋白的靶向药物 TKI 使 CML 的治疗获得重大突破 。 与传统的治疗方案相比 ，TKI 直接针对表达 P210 蛋白的恶性细胞 ，对正常细胞不具有杀伤抑制作用 ，因而特异性强 、副作用少 。2.1 伊马替尼中文商品名为格列卫 ，是一种 2-苯基氨基嘧啶类化合物 。 伊马替尼是第一个人工合成的针对肿瘤发生机制的靶向抗癌药物 。 格列卫于 2001 年在美国获准上市 ，作为首个针对P210 蛋白的 TKI，成为治疗 CML 的一线药物 。 伊马替尼的作用机制 ：通过竞争性
16、抑制 ATP 及底物蛋白与 P210 酪氨酸激酶催化中心区域的结合 ，阻止 P210 蛋白及其底物的酪氨酸激酶活化 ，抑制 PTK 活性 ，因而干扰了 CML 细胞生存所依赖的信号传导通路9。伊马替尼能使初诊 CML 患者获得较高的血液学 、 细胞遗传学及分子生物学缓解率 ，延缓疾病的进展 ，并具有良好的耐受性 ，明显提高患者的生活和生存质量 。 2006 年一项多中心大样本的临床研究 （IRIS）回顾性分析总结了伊马替尼治疗 533 例 CP-CML 患者的疗效10。 在接受治疗 12 个月 ，获得显著细胞遗传学缓解 （MCyR）及完全细胞遗传学缓解 （CCyR）的患者分别有 85%和 69
17、%。治疗 5 年后 ，获得 MCyR 和 CCyR的患者分别为 92%和 87%。对于干扰素治疗无效或不耐受的患者 ，经伊马替尼治疗后 ，分别有 95%和 41%的患者达到完全血液学缓解 （CHR）和 CCR。 患者的 5 年无事件生存率为83%。2008 年 IRIS 的研究表明 CP-CML 患者接受伊马替尼治疗 7 年后的无病生存率和总生存率分别达到 81%和 86%11。如上所述伊马替尼治疗 CP-CML 患者的疗效显著 ，但是仍有部分患者 ，特别是 AP 和 BC-CML 患者出现了原发性或继发性耐药 。 2006 年美国血液学年会公布的伊马替尼疗效判断标准如下 （用药剂量 400
18、mg/d），3 个月无血液学效应 、6 个月无细胞遗传学效应 、12 个月无 MCyR、18 个月无 CCR，判断为治疗失败 ；3 个月未获得 CHR、6 个月未微细胞遗传学缓解 、12 个月无 MCyR、18 个月无 CMR，判断为疗效欠佳12。继发性耐药 ：已获得的血液学 、细胞遗传学或分子生物学缓解被破坏 ，病程进展至 AP 或 BC13。原发性耐药的机制尚不明确 ，继发性耐药的发生机制主要有以下 3 条 ：伊马替尼依赖途径 ，如由 ABCB1 和 ABCG2转运子过度表达导致药物向细胞增多 ；由 OCT1 表达减弱导致药物向细胞内流入减少以及伊马替尼在血清被封闭14；Bcr-Abl 依
19、赖途径 ，如 Bcr-Abl 基因扩增或表达增强 、Bcr-Abl 激酶区点突变 ；不依赖 Bcr-Abl 的途径 ，如基因组不稳定性 、处于静止休眠状态的白血病干细胞及其他信号传导通路的影响15，16。Bcr-Abl 激酶区基因点突变或基因表达增加导致的 P210 酪氨酸激酶活性增强是引起耐药的主要原因 。 目前已证实的点突变类型逐渐增多 ，可发生在 ATP 结合环 （P-环 ）、伊马替尼结合位点 、激活环 （A-环 ）、催化区 （C-环 ）。 在伊马替尼耐药患者中 ，发生在 P-环的突变 （如 M244V、G250E、Y253F/H 及 E255K/V 等 ）及 T315I（位于伊马替尼结
20、合区 ）占所有突变类型的 85%。此类点突变直接阻断或间接干扰药物与 P210 蛋白的结合 ，因而降低了患者对治疗的敏感性 ，并且赋予细胞更强的恶变潜能 ，预后较差17，18。一旦出现耐药 ，可以根据患者的耐受性 、激酶区点突变等分析 ，加大药物剂量 ，加用或改用其他化疗药物 ，或者改用第二代靶向 Bcr-Abl 酪氨酸激酶抑制剂 ，或者进行异基因造血干细胞移植 。 多项多中心临床研究已证实 ，第二代 TKI 治疗伊马替尼耐药患者具有良好的疗效 。 目前获准上市的第二代 TKIs 包括尼洛替尼和达沙替尼 。2.2 尼洛替尼尼洛替尼是一种新型的以氨基嘧啶为基础的伊马替尼的衍生物 ，能选择性抑制
21、P210 酪氨酸激酶的活性 。尼洛替尼的作用比伊马替尼强约 25 倍 ， 并且对多种伊马替尼耐药点突变仍有较高亲和力19，20。 ENESTnd 研究对比尼洛替尼和伊102012 年 9 月第 50 卷第 27 期CHINA MODERN DOCTOR 中国现代医生综 述 马替尼的疗效表明 ， 尼洛替尼组在 12 个月 、24 个月的 MMR率分别为 44%和 62%，CCR 率分别为 80%和 87%，而伊马替尼组 12 个月 、24 个月的 MMR 率分别为 22%和 37%，CCR 率分别为 65%和 77%21。 尼洛替尼疗效显著优于伊马替尼 。 多项 / 期临床试验证明该药对伊马替尼
22、耐药的各期 CML患者的 CHR 和 CCR 率分别为 11%80%和 8%22%22。 一项针对 220 例伊马替尼耐药 CP-CML 患者的研究表明 ，患者在接受尼洛替尼治疗 19 个月后的 MCyR、CCR 率分别为 56%和 41%，更为重要的是 ，超过 75%的患者在接受治疗 2 年后依然能维持 MCyR，疾病无进展生存率达到 50%60%23。 虽然尼洛替尼对大多数伊马替尼耐药的突变有效 ，但不能抑制T315I 突变及 Src 家族激酶 。 目前尼洛替尼的耐药机制尚不完全清楚 ，可能与新的 Bcr-Abl 激酶区基因点突变有关24。此外 ， 基因扩增 、Pgp 过度表达以及 Lyn
23、 激酶活化也可能参与引起尼洛替尼耐药的发生25。患者对尼洛替尼耐受性较好 ，不良事件发生率低 。 常见的不良反应主要是 34 级血液学毒性 ，包括血小板和中性粒细胞减少 ，胆红素 、转氨酶 、淀粉酶和脂肪酶升高 。 其他非血液学不良事件有胸腔积液 、心包积液 、肺水肿和左心室功能不全 。综上所述 ，尼洛替尼对于伊马替尼耐药的 CML 患者 ，疗效显著 ，能明显延长疾病进展时间 ，且患者具有很好的耐受性 。 因此 ，尼洛替尼于 2010 年 6 月被美国 FDA 正式批准为CML 的一线治疗用药 。2.3 达沙替尼达沙替尼是一个 Bcr-Abl 酪氨酸激酶和 Src 家族激酶的双向激酶抑制剂 ，
24、其中 Src 激酶家族参与了 Bcr-Abl 介导的发病机制 ，并且激活非 Bcr-Abl 激酶依赖的耐药途径 。 与伊马替尼不同的是 ， 达沙替尼与活化和非活化形式的 P210 蛋白均能结合 ， 因此能够克服许多 ABL 激酶区点突变导致的耐药 。 此外 ，达沙替尼同时可以抑制其他多种可能参与介导伊马替尼耐药的酪氨酸激酶家族 ，如 Src、Lck、PDGFR-26。临床前的体外实验显示 ， 其作用约为伊马替尼的 300 倍以上 ，且能克服除 T315I 突变以外的 21 种突变27。一项针对达沙替尼治疗 84 例伊马替尼耐药或不耐受的各期 CML 和 Ph+ALL 的研究表明 ，CP-CML
25、 患者获得 CHR、MCR 率分别为 92%和 45%，AP/BC-CML 和 Ph+ALL 患者的MHR 和 MCR 率分别为 70%和 25%。 在 12 个月的中期随访中分别有 95%和 82%的 CP-CML 和 AP-CML 患者维持缓解28。START-C 项目评估了 288 例伊马替尼耐药患者接受达沙替尼的疗效 ，在 15 个月的中期随访中 CHR 和 MCyR 率分别为87%和 56%， 疾病无进展生存率为 90%29。 对于许多伊马替尼耐药的患者 ，达沙替尼可以作为一种二线治疗药物 。虽然多个临床机构的研究结果均表明 ，是否存在点突变并不影响达沙替尼治疗伊马替尼耐药 CML
26、患者的 CHR 和MCyR 率 。 但是 ，有些新发现的点突变可能引起达沙替尼耐药20，24。 达沙替尼治疗 CP-CML 患者的 MCyR、CCyR 率及疾病无进展生存率与点突变的类型有关 ，而 AP 或 BC-CML 患者的长期生存率则不受点突变类型的影响30。 达沙替尼的耐药机制尚不清楚 ，但可能与点突变无关 。达沙替尼最常见的副作用是 34 级骨髓抑制 ，非血液学不良事件包括胸腔积液 ，尤其在急变期更常见 。 恶心 、头痛 、皮疹 、腹泻 、表皮水肿和胃肠道出血 、转氨酶升高等不良反应程度较轻26。2.4 新的靶向药物（第三代 TKIs）如前所述 ， 第二代 TKIs 尼洛替尼和达沙替
27、尼的耐药与Bcr-Abl 激酶区点突变有关 ， 尤其不能克服 T315I 突变导致的耐药 。 第三代 TKIs 竞争结合 ATP 底物 ，其对 Bcr-Abl 激酶的抑制作用不受激酶区结构或活化形式的影响 ，因此能够逆转 T315I 所致的耐药 。 此外 ， 第三代 TKIs 不仅能靶向抑制Bcr-Abl 酪氨酸激酶 ， 还能作用于其他分子靶点 ， 如 Aurora激酶 、SFK、LYN 及 SRC 等 。目前处于临床试验阶段的几种主要 第 三 代 TKIs 有 Bosutinib、Ponatinib、INNO -406、XL228、AT9283、PHA-739358、KW-244920。综上
28、所述 ， 伊马替尼可以使 CML 患者获得良好的细胞遗传学甚至分子生物学缓解 ，但仍有部分患者出现耐药 。 第二代 TKIs 尼洛替尼及达沙替尼作用较伊马替尼更强 。 对于伊马替尼耐药的患者 ，尼洛替尼及达沙替尼是一种有效的治疗选择 。 此外 ，针对更多耐药途径的新型特异性分子靶向药物有望解决更多 CML 患者的耐药难题 。参考文献 1 Gunz FW. The epidemiology and genetics of the chronic leukaemiaJ.Clin Haematol，1977，6：3-21.2 Quintas-Cardama A，Cortes J. Molecular
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