1、综 述 基金项目 :“十二五 ”国家科技支撑计划支撑项目 ( 编号 : 2013BAI06B04Y023054)通讯作者 : 赵可新 Tel: ( 0316) 2073878 E-mail: 2393410176 qq com模型研究方法在药物经济学中的应用概述赵可新 李岑 张睿 王倩 石蕊 任艳平 ( 中国石油天然气集团公司中心医院药学部 河北廊坊 065000)摘 要 目的 : 概述国内外药物经济学研究中应用到的模型研究方法 ， 为我国药物经济学研究提供参考 。方法 : 以近年来国内外发表的文献为依据 ， 进行分析 、整理和归纳 。结果 : 概述各研究模型在药物经济学中的应用方法及注意事项
2、 ， 为我国进行药物经济学研究提供一定的理论及案例支持 。结论 : 各模型研究方法所针对的研究范围及研究方向各不相同 ， 通过对文献进行综述 ， 讲述了各模型的具体应用方法 ， 为我国开展高质量的药物经济学研究提供参考 。关键词 模型研究方法 ; 决策树模型 ; 马尔可夫模型 ; 蒙特卡洛模拟 ; 离散事件模拟 ; 系统动力学模型 ; 药物经济学中图分类号 : F4077 文献标识码 : A 文章编号 : 1008-049X( 2015) 09-1561-04Application of Model esearch Method in PharmacoecomomicsZhao Kexin，
3、Li Cen， Zhang ui， Wang Qian， Shi ui， en Yanping ( CNPC Central Hospital， Hebei Langfang 065000， China)ABSTACT Objective: To review the model research methods applied in pharmacoecomomics at home and abroad to provide refer-ence for the study of pharmacoecomomics in China Methods: The papers publishe
4、d in China and abroad in recent years were ana-lyzed， reorganized and summarized esults: The application method and matters needing attention of every model were reviewed， andthe results could provide theoretical and example support for the study of pharmacoecomomics in our country Conclusion: The s
5、tudyfield and direction of the models are various The paper elucidated the application method of every model through literature review，which can provide reference for the high quality study of pharmacoecomomics in our countryKEY WODS Model research method; Decision tree model; Markov model; Monte Ca
6、rlo simulation; Discrete event simulation;System dynamics model; Pharmacoecomomics药物经济学是以卫生经济学为基础发展起来的一个学科 ， 我国的药物经济学历史可以追溯到 20 世纪 90 年代初 1， 它将经济学的基本原理 、方法和分析技术运用于临床治疗过程 ， 从而合理分配和使用有限的卫生资源和医疗经费 ， 使药物安全 、有效 、经济地为患者服务 。开展药物经济学研究大致包括十个步骤 2， 3: 明确要解决的药物经济学问题 ; 确立研究观点 ; 确立用于比较的治疗方案及结果 ;选用正确的药物经济学分析方法 ; 根
7、据分析结果确定所耗费用 ; 鉴定资源 ; 建立结果事件的发生概率 ; 应用决策分析 ; 进行费用折扣分析或敏感度分析或费用增量分析 ; 发表研究结果 。其中应用决策分析就是模型分析方法的主要应用部分 。模型研究方法是目前大多数国家推广的用于进行药物经济学研究的方法及手段 。其在金融工程学 ， 宏观经济学 ，生物医学 ， 计算物理学 ( 如粒子输运计算 、量子热力学计算 、空气动力学计算 、核工程 ) 等领域应用广泛 。目前模型研究方法中主要包括决策树模型 ( Decision tree model) 、马尔可夫模型 ( Markov model) 、蒙特卡洛模拟 ( Monte Carlo s
8、imula-tion) 、离散事件模拟 ( Discrete event simulation) 、系统动力学模型 ( System dynamics model) 等 。其中 ， 最常用的是决策树模型和马尔可夫模型 。在药物经济学研究中 ， 选择正确的模型研究方法是关键所在 ， 其将会影响整个研究的准确性和可信性 。近年来 ， 越来越多药学及医学工作者加入到药物经济学的研究中来 ， 体系逐渐形成 ， 但是我国的药物经济学研究仍处在初级阶段 ， 还有许多需要完善和学习的地方 。本文主要对各种模型分析方法进行综合的阐述及分析 ， 可对药物经济学研究提供一定的参考 。1 决策树模型 ( Decis
9、ion tree model)决策树模型是药物经济学研究中最常用的研究方法 ， 尤其适用于对短期的疗效效果的评价 。决策树模型是目前较成熟的决策分析模型之一 ， 在药物经济学研究中 ， 主要利用药物在治疗阶段的不同治疗效果和成本来构建决策树 ， 进而计算药物的成本 -效果 。一般由决策节点 ( 药物治疗方案 )及决策分支 ( 药物治疗方案所产生的可能结果及其概率 )组成 4。决策点是决策问题的出发点 ， 而状态点主要用于说明该方案所遇到的状态 。从状态点引出的线条表示可能发生的各种状态 ， 线旁一般注明各状态的编号 、内容 ， 此节点出发往哪条分支进行下去的可能性大小用概率表示 。一般结果点旁
10、标出该方案在该状态下的收益值 ( 或损耗值 ) 或费用 5。其基本框架见图 1。在近 5 年的国内外文献中 ， 应用决策树模型的研究比较常见 ， 涉及到很多临床学科治疗学方案的决策 ， 用药方案的确定等方向 。例如 ， 李文宾 6、刘真 7、沈小庆 4等均使用决策树模型分别对精神分裂症 、乳腺癌 、非淋菌性尿道炎 、多1651中国药师 2015 年第 18 卷第 9 期 China Pharmacist 2015， Vol18 No9图 1 决策树模型基本框架结构卵巢综合征以及新生儿败血症的治疗方案进行了经济学评价 ; 此外 ， 也有利用该模型对比多种药物疗效的文献报道 8， 9; 也可借助此
11、法对中药的配伍禁忌进行对比分析 ， 以获得最佳的配伍使用方法 10。决策树模型的主要优点在于易于理解和实现 ， 同时 ， 其能够更直接地体现数据 ， 对于决策树 ， 数据的准备往往是简单的 ， 而且能够同时处理数据型和常规型属性 ， 在相对短的时间内能够对大型数据源做出可行且效果良好的结果 ， 模型的可信度高 11。其缺点也是显而易见的 ， 对于连续性的变量比较难分析 。当分支类别太多时 ， 错误可能就会增加得比较快 。并且整个模型计算比较单一 ， 不适合于比较复杂的治疗及诊断方法 。2 马尔可夫模型 ( Markov model)马尔可夫模型是以其发明者俄国数学家 Markov 的名字命名建
12、立的一种分析随机过程的方法 。在一个系统的状态转化过程中 ， 第 n 次转化获得的状态常决定于前 1 次 ( 第 n1 次 ) 试验的结果 。对于一个系统 ， 由一个状态转移到另一个状态的转化过程中 ， 存在着状态转化概率 ， 并且这种转化概率可以依据其紧接的前一状态推算出来 ， 而与该系统的原始状态和此次转移前的过程无关 12。一系列的 Markov过程成为 Markov 链 。马尔可夫模型于 20 世纪 80 年代用于医学领域 ， 目前已成为药物经济学评价中最常用的方法之一 ， 前景广阔 。国内利用马尔可夫模型进行药物经济学评价虽然相比于国外起步较晚 ， 但发展速度不断加快 ， 差距日渐缩
13、小 ， 评价方案逐步实现正规化 。检索近 5 年国内外文献 ， 利用马尔可夫模型进行药物经济学研究的文献有 100 余篇 。马尔可夫模型一般用于评价治疗时间较长的长期成本和效益 ， 通过循环计算更好地应用于慢性疾病的研究 。根据具体研究的内容 ， 一般将其分为几个不同的健康状态 ， 通过为各个状态在一定时间内相互间的转换概率模拟疾病的进程和结局 ， 从而估计出疾病发展的结果与费用 13。一般的药物经济学评价中 ， 马尔可夫模型通常是一组互斥的但又是完备的状态组成 。转移率是指不同的治疗方案或者治疗手段都是不确定的 ， 根据健康状态的转移存在一个转移概率 ，并且随着不同治疗周期而转移 。同一周期
14、内 ， 从一种状态转变为其他状态 ( 包括原来的状态 ) 的转移概率之和必须等于 1 14。其模型的基本框架见图 2。在目前的研究中 ， 应用马尔可夫模型进行研究的文献占大多数 ， 其模型有简有繁 。文献 15 34中均采用设置对照组或者多种药物对比的方式进行分析比较 ， 并且根据模型的具图 2 马尔可夫模型基本框架体情况决定运行时间的长短 ， 从而得到最优的药物品种或者治疗方案 。并且从文献所引用文献可见 ， 国外研究者对此模型的使用及掌握程度较之国内明显水平较高 ， 模型的复杂程度以及研究的深度也比国内论文更胜一筹 。尽管马尔可夫模型能对药物或治疗方案的经济性进行有效分析 ， 但同时也存在
15、一定的缺点 。马尔可夫模型的假定状态必须要将所研究的内容从连续性的转为离散性的 ， 从而得到互相排斥的不同状态进行分析 。如果该病的发展转归是连续的 ， 在做状态假设时状态之间有交集 ， 不但模型拟合效果不好 ， 更重要的是转换概率难以从文献中查找 ， 使研究陷入困境 。所以状态的划分直接关系到模型的评价效果的好坏 31。此外 ， 该模型的另一个局限性是分析所用参数的准确性和可得性 ， 特别是转换概率的估计有赖于设计完善的流行病学研究和临床试验 ， 如果没有相应的研究结果提供准确的转换概率 ， 分析的可靠性就无法保证 11。3 蒙特卡洛模拟 ( Monte Carlo simulation)蒙
16、特卡洛模拟又称统计模拟法 、随机抽样技术 ， 是一种随机模拟方法 ， 以概率和统计理论方法为基础的一种计算方法 ， 是使用随机数 ( 或更常见的伪随机数 ) 来解决很多计算问题的方法 。将所求解的问题同一定的概率模型相联系 ， 用电子计算机实现统计模拟或抽样 ， 以获得问题的近似解 。为象征性地表明这一方法的概率统计特征 ， 故借用赌城蒙特卡洛命名 。它主要通过计算机进行模拟模型中各参数 ， 然后通过模拟多次随机抽样试验 ， 统计出某事件发生的百分比 。试验次数越多 ， 该百分比越接近真实事件的发生率 。与马尔可夫模型不同的是 ， 蒙特卡洛模拟中 ， 每个患者始于健康状态 ， 在每一循环结束时
17、 ， 产生一个随机数和转移概率 ， 同时确定患者在下一循环的健康状态 。因此 ， 蒙特卡洛模拟可以确定大量患者个体的成本和产出以及某一时间点的某一个体在过程间的随机转换 ， 并且通常会进行数千遍 。目前 ， 国内文献中近 5 年应用了该模型的研究主要偏向于抗菌药 ， 涉及到四环素类 32、碳青霉烯类 33、糖肽类 35以及青霉素类 36， 通过蒙特卡洛模拟 ， 根据药动学和药效学模型 ， 通过预测并比较不同给药方案的中靶概率或累积反应分数 ， 为用药再评价和进一步调整提供更为科学和客观的依据 ， 给临床优化抗菌药的治疗方案提供新的研究方法 。而对于外文文献 ， 一些学者进行了细胞免疫学 37、
18、抗菌药治疗 38、以及恶性肿瘤 39的治疗方案研究 。从理论上来说 ， 蒙特卡洛模拟需要大量的试验 。试验次数越多 ， 所得到的结果才越精确 。计算机技术的发展 ， 使得2651www zgys org 综 述蒙特卡洛方法在最近 10 年得到快速地普及 。现代的蒙特卡洛模拟 ， 已经不必亲自动手做试验 ， 而是借助计算机的高速运转能力 ， 使得原本费时费力的试验过程 ， 变成了快速和轻而易举的事情 ， 因而也在药物经济学中得到了越来越广泛的应用 。4 离散事件模拟 ( Discrete event simulation)所谓离散事件 ， 是指事件的发生是间或的而非连续的 ，呈现基于一定概率的
19、“发生 ”或 “不发生 ”的状况 。离散事件模拟方法在系统仿真领域有着广泛的应用 ， 由于疾病的发生治疗过程是以各事件的发生 、持续和消失为基础的 ， 因而随着药物经济学的发展 ， 该模型逐渐在药物评价中获得了应用 。离散事件模拟 ( DES) 大体可分为三个重要部分 。首先是确立主体 ， 大多数情况下指的是患者 。在整个模拟开始前 ， 要明确说明所有影响疾病进程和干预疗效的因素 ( 如性别 、年龄 、治疗史等 ) 。第二部分是事件 ， 即在整个模拟过程中需要说明所有可能发生的事件 ， 如不良反应 、改变给药剂量 、并发症等 。这样就很好地扩展了马尔可夫模型中的 “转移 ”问题 ， 因为在患者
20、的整个疾病进展过程中某一事件的发生并不意味着患者生命状态的变化 。最后是时间 ， 在运行模拟的时候要明确记录时间 ， 由此分析人员可以根据需要用相关数据准确地计算各时间段 ， 如患者的治疗时间 ( 可能影响不良反应 ) 、治疗时间 ( 影响成本 ) 、症状出现时间 、患者的生存期 ( 可以进行适当地调整 ) 等 。运行离散事件模拟的步骤与其他大多数模型方法类似 ， 主要是利用一些模拟软件设计模拟过程 ， 然后根据所记录的时间进行分析 。离散事件模拟的应用范围很广 ， 大部分可以用 Markov模型的事件都可以使用该模型 ， 并且它不需要固定的状态和周期 ， 可以更灵活地处理现实中的问题 。同时
21、 ， DES 可以自动进行概率敏感度分析 ， 进而分析模型的有效性 ， 这点使用马尔可夫模型很难做到 。虽然 DES 模拟相比较于马尔可夫模型有很大的优势 ， 但是应用普及率远不及马尔可夫模型 ，原因在于 DES 需要大量且高质量的临床数据支持来得到各个离散事件发生的时间概率密度函数 ， 缺乏适应模型的显示数据常成为限制使用的最大障碍 40。查阅近 5 年的相关文献 ， 仅有几篇外文文献 41 43利用了该模拟手段 ， 国内相关研究较少 ， 可见该方法的在药物经济学方面的应用在我国仅处在起步阶段 。5 系统动力学模型 ( System dynamics model)系统动力模型目前在药物经济学
22、研究中的普及程度远远低于以上几种模型 ， 该模型主要适用于个体之间相互作用比较重要的事件 。系统动力学是一种建模的概念 ， 它将完整的决策系统打破成为较小的子系统 。它有助于缩短决策过程 ， 增加行为的合理性 ， 减少人为错误 ， 同时提高可靠性和有效性 ， 提供灵敏度分析的潜力和重复性 44， 45。总体来说 ， 这种模型的应用及普及还有待于进一步完善 。6 小结药物经济学研究方法在不断的提升和完善 ， 药物经济学评价也越来越规范和科学 。虽然药物经济学研究方法还在不断的探索中 ， 但并不妨碍药物经济学评价的应用 。通过应用发现问题 ， 也将反过来促进方法的研究 。药物经济学作为一门新兴的边
23、缘学科 ， 起步较晚 ， 但其作为药品领域内促进“物有所值 ， 物尽其用 ”的重要措施 ， 正在世界范围内蓬勃发展 。积极开展药物治疗的药物经济学研究 ， 增强临床用药的费用效果意识 ， 必将为合理控制医药费用的过速增长起到积极的作用 。参 考 文 献1 张钧 ， 郭震洲 ， 王立强 ， 等 药物经济学概述及在我国运用的几点设想 J 中国药房 ， 1993， 4( 5) : 111-1132 Sanchez LA Expanding the role of pharmacists in pharmacoeconom-ics: Why and how? J Pharmacoeconomics，
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