1、虚拟结肠镜(CTC)及计算机辅助诊断(CAD)综述1.前言在发达的国家，结肠癌是癌症相关死亡的首要原因。结肠癌统计表明，在美国，2000年有 130,200 新病例被确诊，其中 56,300 人因此而死亡。在英国，1999 年新发现 35,600个病例，到 2001 年 16,170 人死亡于结肠癌。在爱尔兰，1998-2000 年期间有 2,720 例死于结肠癌，爱尔兰的医学统计表明，结肠癌是妇女癌症相关致死的第二大原因，是男子癌症相关致死的第三大原因。通常情况下，结肠癌是由息肉发展而来，息肉是有结肠软组织异常增长形成的，随着时间的推移息肉有可能发生癌变。息肉的生长过程是缓慢的（发生息肉癌变
2、可能需要数年），通过内窥镜早期检测和清除息肉已被证明能够有效的减少结肠癌死亡率1。传统结肠镜(conventional colonoscopy, CC)是目前公认的筛选和确诊结肠肿瘤的金标准，但因其是一种侵入性检查，病人常不易接受2。1994年Vining等3首先提出了仿真结肠镜检查技术，此后结肠成像(CT colonography, CTC)技术得到很快的发展。2. CTC的应用价值CTC可显示肠腔内壁和黏膜皱襞，可观察起源于结肠袋内、结肠半月襞近侧面和盲肠内侧壁上的病变（如息肉、肿瘤）等，能较全面地观察结肠肿瘤、息肉等病变的形状、大小及密度等形态特征，可显示结肠壁的厚度，鉴别起源于结肠壁内
3、、外的占位抑或外来压迫性肿块2，其应用价值可以从以下四个方面说明：(1)CTC 用于结肠息肉性病变的诊断以目前公认的CC为金标准，大多数关于结肠癌高危人群的研究显示对于检测直径10mm 的结肠息肉病变CTC具有较高的敏感性和特异性，与CC法相近似， 而对直径500HU。PEH的影响随着量的不同，厚度的不同，对比剂的发散密度的不同呈现极大的不同，即使在同一个结肠两个不同的区域。b.标记物会影响形状和纹理特征的计算。理想的情况下，标记物区域的体素应该是空气的。但是空气的CT值比软组织的还低，对比剂的CT值比软组织高，相对于被空气覆盖的软组织，被标记物覆盖的软组织是负图像区域,CT值的这种变化会改变
4、梯度和局部表面主曲率的方向。c.标记物和PEH给结肠提取带来困难。因为塌陷区域将结肠腔分成几个不连续的部分，有些甚至被分割很远。尽管可视区域和塌陷区域可以再连接在一起，但是一部分小肠会被包括进来。标记物的存在会使结肠的提取进一步复杂化，因为由于PEH使得结肠和小肠的薄壁变得不可见，这会导致结肠和小肠相互连接在一起。在残便标记的CTC中，结肠通常和小肠通过开通的回盲瓣连接在一起，通过在回盲瓣的标记物用来追踪结肠腔，会直达小肠。d.骨结构和对比剂有相似的CT值，由于PEH骨结构和对比剂相连，区分对比剂和骨结构成为一个难题。为了清除残便，最简单的办法就是采用阈值分割的方法清除残便。但是由于部分容积效
5、应的影响(PVE)，采用这种简单的方法会在空气和标记物之间形成一个薄层(ATB)，如图2 所示。为了减轻这个影响，Lakare18根据图像的剖面模式不同，来检测到这个薄层；Zail19利用形态学和线性滤波器来减轻这个影响；Chen20利用梯度信息；而以Liang21-24为首的研究团队则是利用统计学信息为 PVE 建模，假设每个体素都是由空气、标记物、肌肉、软组织组成，采用最大期望法(EM)估计出每种物质的含量；Serlie25-26则是用三种物质过渡模型区分空气、软组织和标记物；Ronbald27则是采用改进的区域生长和模糊连接来越过 ATB。为了校正标记物对周围组织的伪增强(PEH)，Ja
6、nne Nappi17提出一种校正标记物伪增强的方法；Ronbald 28采用一种尺度不变的发散校正方法来分割标记物区域。图 2 空气-标记物边界(ATB) 图 3 结肠和小肠的位置关系由于包括空气的器官除了结肠，还有肺和胃；包含标记物的组织除了结肠，还有小肠。为了提取完整的结肠，必须去除肺和小肠,其位置关系如图 3 所示。去肺采用的准则29：a.肺上有很多的血管，在横断面上表现为很多的小圆洞；b.肺在解剖结构上是连续的，因而在相邻的层上有交叠，其交叠的程度可以用阈值 Tr 衡量。去小肠的准则有：a.小肠比结肠的长，比结肠细;b.在冠状面，结肠围绕在小肠的外面 ;为了提取完整的结肠，还可以通过
7、计算结肠的路径来去肺和小肠，与提取结肠的中心线很类似，只是不要求所有的点都在结肠的中心上。(2)疑似区域检测息肉通常为球形或帽状贴于肠壁，而皱襞呈延长的脊状结构，结肠壁为大的几乎扁平的杯状结构，可根据不同的形状特点区分息肉、皱襞和结肠壁，如图4。CTC-CAD问题的早期研究工作是Vining30开展的，他把息肉定义为结肠壁的异常增厚。随后的研究者利用曲率来检测息肉，Summers31在黏膜表面计算每一点的平均曲率，Yoshida and Nappi 32利用形状指数和曲率来找到最初的候选息肉。Kim 33采用的是海森矩阵的特征值。不是在体数据上计算曲率，Sundaram 34在代表结肠的网格上
8、直接进行几何处理。Van Ravesteijn 35在等式中计算第二主曲率，在网格上显式的或者在图像上隐式的识别息肉。Jerebko 36则是对结肠腔内突起对象分析曲率模式的对称性。其他的研究者演绎出解析形状模型来近似结肠的局部几何特性37，或者评估反投影表面法向量交叠的程度38-39。这些方法的几何假设前提是：息肉呈球状或者椭球状，褶皱呈细长或者圆柱状。但是实际的息肉和褶皱在形状上的不同是很微妙的，而且实际的息肉和褶皱与假设模型在尺寸和形状也有一定的不同。所以除了形状参数，研究者还对息肉的其他特征进行分析，比如有研究者对展开结肠的电子活检图像的纹理模式进行分析40，Greg 29除了分析形状
9、特征，还分析了灰度特征、纹理特征、体特征等。图4 息肉和褶皱的形状指数(3)息肉分类结肠CAD初始的应用时相当简单的机器学习算法分辨出病变模式和非病变模式。采用的分类器有线性判别分析（LDA）41，二次判别分析41，多层感知器（特别流行的人工神经网络(ANN)42以及支持向量机(SVM)43-44等。最近Dundar45 设计optimized cascade classifiers，采用与-或框架最小化目标函数。Suzuki 46扩展了Yoshida 的方法 47 采用大规模的人工神经网络来降低假阳率。Liu 48采用多种学习技术，包括扩散映射和局部线性嵌入进行降维，同时结合支持向量机。Tu
10、 49 设计 probabilistic boosting tree组成Adaboost分类器进行息肉自动检测，而不需要结肠分割。CAD检测息肉面临的挑战之一就在不降低敏感度的前提下，去假阳。研究表明12约45的假阳性结果是由于皱襞和结肠弯曲部形成的假肿瘤改变所致。形成假肿瘤改变的情况包括乙状结肠边缘锐利的皱襞、自结肠壁向腔内突出的皱襞、两个聚集的皱襞、结肠弯曲部的皱襞边缘以及结肠内未被展开的皱襞。另外，约20假阳性结果由残便造成，这也是读片者误诊的主要原因；约15假阳性结果是由残留在小肠和胃内的物质造成；约10由回盲瓣造成，可根据回盲瓣特征性的位置和特有的外观加以区分；其他假阳性发现还包括直
11、肠内的插管、运动伪影等。大量的假阳会混淆放射科医生解释图片，降低工作效率，是使其对CAD作为一个有用工具失去信心。因此在保持高敏感度的同时，去假阳很重要。目前已有很多去除假阳性的方法，总体可以分为三类50：一类基于特征分类器的方法；一类基于像素/体素机器学习的方法，另一类是基于非机器学习的方法。基于特征分类器的方法，是指在设计分类器的时候就考虑特征如何选，分类器如何设计来降低假阳。计算形状特征，如何形状指数、曲度都与曲率相关，传统的方法采用核方法，会产生一些不期望的高曲率，V.F. van Ravesteijn51采用水平集的方法对其重计算；Hongbin Zhu52采用Knutsson ma
12、pping的方法进行估计。在分类器的设计上，设计的分类器有最优cascade分类器29,贝叶斯人工神经网络Bayesian neural network (BNN)17等。最近随着计算能力的显著提高，基于像素/体素的机器学习（PML）出现在医学图像分析中，它是直接利用像素/体素，而不是分割区域的特征，作为输入信息的。因此特征计算或者分割就不是必须的了。由于PML避免了不准确的特征计算和分割，在性能上潜在的要比基于特征的分类器高。其代表方法有大规模人工神经网络A massive-training artificial neural network (MTANN)53 ，将支持向量退化suppor
13、t vector regression (SVR)引入到大规模人工神经网络(MTANN)，又提出了大规模训练支持向量退化a massive-training SVR (MTSVR)54。基于非机器学习的方法有，55将俯卧位和仰卧位相对应降低假阳；56在结肠分割和候选息肉特征分析中采用以特征为指导的分析。还有一类研究者降低假阳某一特殊的类型。57采用3DMTANN区分息肉和直肠插管。直肠插管是引起假阳的一个主要原因。尽管直肠插管是显而易见的假阳，如果CAD不能识别如此明显的假阳，放射科医生会失去对CAD作为一个有用帮手的信心。58采用基于图像分割的方法去除由直肠插管引起的假阳，他们的方法是找到直
14、肠插管内的洞，外推这个轴，然后采用带条件的形态学膨胀方法分割出直肠插管。该方法能够标记出72%的直肠管，降低9.2%的假阳。59采用一种方法降低由于回盲瓣引起的假阳，它们的方法能够减少61%的由于会盲管引起的假阳。60则是利用全局形状模型来检测直肠插管。6.面临的挑战12,61(1) CT扫描参数 目前CAD程序中所应用的CT扫描参数适合读片者读取CTC数据检出息肉，但这种参数的设置对CAD可能并非最佳。对CAD而言，CT扫描参数可被调至最小放射剂量并采用最少的层数进行快速扫描。然而，低剂量曝光和低长轴分辨力可能会增加图像噪声，影响CAD检出水平。目前只有少量关于CT检查参数的设定对CAD检出
15、能力影响的研究。Shi62等采用与临床病例相似的层厚，通过对体模的研究发现层厚影响息肉检出能力：当使用薄层时，检出小于lO mm息肉敏感度明显提高；而对于息肉直径大于10mm的敏感度则无变化。(2)体位 对比同一患者仰卧位和俯卧位扫描图像非常重要，可区分息肉和残便，提高诊断的准确度。息肉无论仰卧还是俯卧位都停留在结肠的同一位置，而残便是可移动的。为使CAD能够发现这种移动，在仰卧位和俯卧位之间建立位置对应关系非常必要.结肠可大幅度变形，并且当体位变化时一部分结肠会发生移动，所以以结肠中心线为基准，可对仰卧位和俯卧位图像进行对比研究。(3)粪便标记和数字清洁肠道 通过口服钡剂或水溶性碘标记粪便和
16、残液后对其进行减影，可去除大部分被标记的残便和液体，但是因为减少肠道清洁准备将会残留大量粪便，部分可被很好地标记，部分可能不会完全被标记，因此电子清肠仍然是CAD研究的一个重要课题。考虑到服用泻药给病人带来的不适感及潜在的危害，已经有研究者开始研究不服用泻药进行电子清肠15,63。(4)减少假阳 目前 CAD 系统的高敏感度是以高假阳率为代价的，因此在保持高敏感度的同时，提高特异度是提高 CAD 性能一个及其重要的方面。另外提高检测小息肉的敏感度，也将引起越来越多研究者的注意。参考文献：1 Tarik A. Chowdhury, Paul F. Whelan, Senior Member, e
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