1、中国临床神经科学 2015 年第 23 卷第4 期 439 X d : h 4蒋雨平(复旦大学附属华山医院神经科 200040)关键词 帕金森病 ； 普拉克索缓释片 ； 治疗摘要 经过多年的临床应用，盐酸普拉克索改善帕金森病运动、抑郁症状和预防运动并发症的疗效及其安全性已获得广泛认可。普拉克索缓释片与普拉克索速释片具有相同活性成分；普拉克索缓释片临床疗效和安全性与普拉克索速释片相当，且长期有效。缓释技术可保证每天 1 次给药，血药浓度平稳， 24 h 提供平稳持续的多巴胺能刺激，且不易漏服，极大地提高了依从性。超过 80% 的患者可由普拉克索速释片隔夜成功转换为普拉克索缓释片，且绝大多数无需剂
2、量调整。普拉克索缓释片的上市，为帕金森病患者提供了优化治疗的新选择。文中对普拉克索缓释片的临床应用做一综述。Pramipexole Sustained-release: A New Option to Optimize Parkinsons Disease Treatment JIANG Yu-ping Department of Neurology, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, ChinaKEY WORDS Parkinsons disease; pramipexole sustained-release; tre
3、atmentABSTRACT After years of clinical practice, the efficacy and safety of pramipexole dihydrochloride on controlling motor symptoms, improving Parkinsons disease (PD) depression, and preventing motor complications has been widely recognized. Compared with pramipexole IR (immediate release), pramip
4、exole SR (sustained-release) has the same active ingredient with comparable clinical efficacy and safety, providing long-term benefit. The sustained-release form ensure daily administration with steady plasma concentrations, providing continuous dopaminergic stimulation for 24 hours. Moreover, once
5、daily administration leads to more convenience, resulting in better compliance. More than 80% patients could be successfully switched over night from pramipexole IR to pramipexole SR, without dosage adjustment for most patients. The launch of pramipexole SR provides a new optimized treatment option
6、for PD patients. The clinical application of pramipexole SR was reviewed.文章编号 1008-0678(2015)04-0439-06 中图分类号 R742.5 文献标识码 A作者简介 蒋雨平, 男 (1942-),教授, 博士生导师, 主要从事运动障碍性疾病的临床与基础研究。通讯作者 蒋雨平,E-mail:Chin J Clin Neurosci 2015, 23 (4), 439444帕金森病(Parkinson s disease， PD)是一种常见的中枢神经系统变性疾病，临床表现主要包括震颤、运动迟缓、肌僵直、姿势
7、异常等运动症状。此外，PD患者在运动症状出现前或出现后，往往伴随抑郁等多种非运动症状1。流行病学调查显示，中国65岁以上人群总体患病率为1 700/10万2。自 20世纪60年代末以来，左旋多巴被认为是PD治疗的“金标准”，但长期左旋多巴治疗会出现运动并疾病的新认识和新治疗中国临床神经科学 2015 年第 23 卷第 4 期 440发症( 如症状波动和异动症) 。通常其发生率在治疗1 年后约为3%， 6年后约为41%， 9年后约为70%3。目前认为，运动并发症的发生可能与左旋多巴的药动学特征相关 (如吸收不规则、半衰期短) ，即间断、不连续的脉冲样多巴胺能刺激可能是运动并发症发生的主要原因4。
8、多巴胺受体激动剂治疗 PDPD的持续性多巴胺能刺激(continuous dopamine stimulation)理念认为，初始治疗使用更持续的多巴胺能刺激，可以延迟和减少运动并发症的发生5。基于持续性多巴胺能刺激这一理念，考虑到长半衰期药物可能更趋近于预防运动并发症这一目标，于是长效的多巴胺受体激动剂受到了广泛关注6。麦角类多巴胺受体激动剂溴隐亭于20世纪70年代首先被引入临床用于治疗PD。由于麦角类多巴胺受体激动剂有导致心脏瓣膜纤维化等不良反应，溴隐亭、培高利特等多巴胺受体激动剂已退市。目前，包括普拉克索在内的多种非麦角类多巴胺受体激动剂已广泛用于治疗PD。多年的临床实践证实，多巴胺受体
9、激动剂改善PD症状的疗效确切；多项研究显示，多巴胺受体激动剂单药治疗可以减少左旋多巴长期治疗诱发的运动并发症7。2014年，一项分析Cochrane临床对照试验数据库、 Medline和 Embase数据库截止2013 年 1月前收录文献的Meta分析，最终纳入10项随机对照研究，比较了接受多巴胺受体激动剂单药起始治疗或左旋多巴单药起始治疗患者的异动症风险。结果表明，多巴胺受体激动剂单药起始治疗较左旋多巴单药起始治疗显著降低异动症风险(87%)，即便在随后的治疗中添加左旋多巴后，异动症风险仍显著低于左旋多巴单药起始组。由此建议早期PD患者使用多巴胺受体激动剂单药作起始治疗，并用足剂量以确保疗效
10、并延迟左旋多巴的使用8。2014年中国PD治疗指南( 第三版) 指出：目前大多推崇非麦角类多巴胺受体激动剂为首选，尤其适用于早发型PD患者病程初期。因为这类长半衰期制剂能避免对纹状体突触后膜的多巴胺受体产生“脉冲”样刺激，从而预防或减少运动并发症的发生1。普拉克索的药理学特点和临床应用普拉克索是一种非麦角类多巴胺受体激动剂，高选择性作用于D2和 D3受体，对D3受体的亲和力明显高于 D2受体。通过选择性地兴奋纹状体突触后膜D2、 D3受体，改善PD 患者的运动症状。普拉克索对多巴胺D1和 D5受体、 -肾上腺素能受体、 -肾上腺素能受体、乙酰胆碱受体和5-羟色胺受体均无作用9。普拉克索由德国勃
11、林格殷格翰 (Boehringer-Ingelheim)公司研发，盐酸普拉克索速释片(pramipexoledihy-drochloride immediate release tablets)于 1997年首先在美国上市。2007年，盐酸普拉克索片( 森福罗) 在中国上市。盐酸普拉克索片经过20年余的临床应用，其疗效及安全性得到了医生及患者的一致认可10。基于多项Class 证据，2013年欧洲EFNS指南对普拉克索控制运动症状和预防运动并发症的疗效均给予 A级推荐11。Poewe等12进行的一项多中心、双盲、平行对照研究，纳入早期PD 患者539例，随机103例给予安慰剂、223例给予普拉
12、克索缓释片(pramipexoledihydrochloridesustained-release tablets)或 213例给予普拉克索速释片，经 7周剂量递增期，普拉克索最大剂量达4.5 mgd-1，平均剂量2.9 mgd-1。治疗33周时，普拉克索速释片组的日常生活能力和运动功能(UPDRS + )评分较基线降低 8.7分，与安慰剂组 ( 1.2分 )比较差异有显著统计学意义( P90%，主要以原形从肾脏排泄，大约占给药剂量的 90%，肾清除率大约为400 mLmin-1，年轻人和老年图 1 普拉克索血药浓度曲线Tab 1 Pramipexole blood concentration
13、 curve人的消除半衰期为812 h9。普拉克索缓释片的疗效和安全性与普拉克索速释片相当普拉克索缓释片应用于早期PD患者 普拉克索缓释片的疗效和安全性，可比拟于普拉克索速释片，明显改善PD症状，可单独用于早期PD患者。Hauser等20进行的一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验，纳入259例早期PD患者，随机分为普拉克索缓释片组(106例 )、普拉克索速释片组(103例 )或安慰剂组(50例 )。治疗 18周时普拉克索缓释片组UPDRS + 评分较基线降低7.4分，普拉克索速释片组较基线降低7.5分，与安慰剂组比较，差异均有统计学意义( P0.01)。一项为期33周的多中心、随机、平行研究评估
14、了普拉克索缓释片早期单药治疗的疗效和安全性12。研究纳入早期未接受左旋多巴或多巴胺受体激动剂治疗的患者，随机分为普拉克索缓释片组(223例 )、普拉克索速释片组(213例 )及安慰剂组(103例 )。缓释片组和速释片组UPDRS + 评分分别较基线降低8.2分、8.7分，与安慰剂组比较，差异有统计学意义；缓释片组和速释片组比较，疗效相当。在上述33周双盲研究的基础上，继而进行了长达80周的长期开放研究，评估了普拉克索缓释片长期治疗的疗效21。在早期PD患者中，治疗113 周后( 双盲33周 +开放80周 )，普拉克索缓释片组、普拉克索速释片中国临床神经科学 2015 年第 23 卷第 4 期
15、442组 UPDRS + 评分分别较双盲研究基线降低6.6分、6,3分。在早期PD患者中，普拉克索缓释片治疗长期有效。Rascol等22进行的一项随机、双盲、双模拟的平行对照临床试验，评估了早期PD患者由普拉克索速释片转换为普拉克索缓释片的可行性。纳入已接受稳定剂量普拉克索速释片组治疗的156例早期PD患者普拉克索Hoehn-Yoehn(H-Y)分级13级，按2:1的比例随机进入双盲研究，即普拉克索速释片组隔夜转换为普拉克索缓释片组(104例 )和普拉克索速释片组隔夜转换为普拉克索速释片组(52例，假转换对照组) 。首要终点为治疗第9 周时成功转换的患者比例。成功转换定义为与基线比较UPDRS
16、 + 评分恶化不超过15%，且无药物相关的不良反应所致停药。结果表明，第9 周时，普拉克索速释片组隔夜转换为普拉克索缓释片组和普拉克索速释片组隔夜转换为普拉克索速释片组的转换治疗成功率分别为84.5%和 94.2%；在84.5%的由普拉克索速释片组隔夜成功转换为普拉克索缓释片组的患者中，大部分(83%)患者维持原剂量。转换后，普拉克索缓释片组及普拉克索速释片组的平均剂量分别为2.75 mgd-1和 2.83 mgd-1，与基线相比 (2.63/2.74 mgd-1)，差异无统计学意义。该研究证实，已使用普拉克索速释片治疗的早期PD患者可隔夜转换为普拉克索缓释片，且治疗剂量基本无需调整。普拉克索
17、缓释片应用于晚期PD 患者 在晚期PD患者中，普拉克索缓释片显著改善晚期PD患者的运动症状和关期时间，疗效与普拉克索速释片相当。一项多中心、随机、平行研究评估了普拉克索缓释片治疗晚期PD的疗效和安全性，研究纳入507例晚期PD患者已接受稳定剂量的左旋多巴治疗，随机分为普拉克索缓释片组 (161例 )、普拉克索速释片组(172例 )和安慰剂组 (174例 )，治疗18周，普拉克索缓释片组UPDRS + 评分较基线降低11 分，速释片组较基线降低 12.8分，与安慰剂组比较，差异均有统计学意义 (P0.000 1)；普拉克索缓释片组关期时间减少2.1 h，普拉克索速释片组关期时间减少2.5 h，与
18、安慰剂组比较，差异均有统计学意义( P0.000 1)23。Hauser等21进行的长期开放研究，也评估了晚期PD患者普拉克索缓释片长期治疗的有效性和耐受性。结果表明，治疗113 周后( 双盲33周 +开放80周 )，普拉克索缓释片组、普拉克索速释片组 UPDRS + 评分分别较双盲研究基线降低11.5 分、9.1 分。可见普拉克索缓释片治疗晚期PD患者长期有效。Schapira等24进行的一项双盲、双模拟研究，评估了晚期PD患者由普拉克索速释片转换为普拉克索缓释片的可行性。517例晚期PD患者( 开期H-Y分级24级 )按 1:1:1比例随机分为普拉克索速释片组、普拉克索缓释片组和安慰剂组，
19、完成18周的双盲、双模拟研究后，随后进入32周的开放研究，普拉克索速释片隔夜转换为普拉克索缓释片，普拉克索缓释片隔夜转换为普拉克索缓释片( 假转换对照组) ，安慰剂组开始普拉克索缓释片治疗。不经剂量调整，转换1 周后评估转换成功率。结果表明，普拉克索速释片隔夜转换为普拉克索缓释片组和普拉克索缓释片隔夜转换为普拉克索缓释片组转换治疗成功率分别为86.2%和 83.8%。由普拉克索速释片组隔夜转换为普拉克索缓释片组，剂量增加0.15 mgd-1；由普拉克索缓释片隔夜转换为普拉克索缓释片组，剂量增加0.10 mgd-1；普拉克索速释片隔夜转换为普拉克索缓释片组82.4%的患者，普拉克索缓释片隔夜转换
20、为普拉克索缓释片组78.6%的患者，无需调整左旋多巴剂量。该研究提示，绝大多数晚期PD患者可不经剂量调整，由速释片隔夜成功转换为缓释片。安全性 由国内20家医院共同参与的一项随机、双盲、双模拟、平行对照研究，评估比较了普拉克索缓释片和普拉克索速释片治疗中国PD患者的疗效及安全性25。该研究纳入“开”期改良H-Y分级24级的PD患者。随机分为接受普拉克索缓释片234例和普拉克索速释片239例，治疗18周，研究包括两个阶段：滴定期 (7周 )和维持期 (11周 )。主要终点结果显示，治疗18周，普拉克索缓释片和普拉克索速释片组的UPDRS + 评分较基线的校正后变化均值( 标准差) 分别为 13.
21、81(0.665)和 13.05(0.643)。第18周的UPDRS + 评分应答率，普拉克索缓释片组(71.9%)略微高于普拉克索速释片组 (63.5%)，但差异无统计学意义。普拉克索缓释片组不良反应发生率为68.8%，普拉克索速释片组为73.6%，大部分为轻度不良反应，严重不良反应发生率低( 普拉克索缓释片组2.1%，普拉克索速释片组3.8%)。普拉克索缓释片组和普拉克索速释片组最常见的3 种药物相关不良反应为嗜睡、头晕和呕吐。可见，对于中国 PD患者普拉克索缓释片疗效相当于普拉克索速释片，且两者的安全性相似。一项CALM-PD研究14显示嗜睡往往发生在普拉克索加量阶段，通过缓慢加量，嗜睡
22、症状会逐渐耐受而减轻。每天 1次给药的依从性和患者偏好度研究研究表明，超过50%的 PD患者服用至少2 种抗PD中国临床神经科学 2015 年第 23 卷第4 期 443药物，更因伴发疾病或PD非运动症状，需服用其他多种药物。抗PD药物通常每天服用34次，晚期患者甚至多达610剂26；普遍存在多药、多剂量服用导致的依从性欠佳，严重影响疗效27,28。一项欧洲大型多中心研究28，纳入5 个国家8 个中心共112 例 PD患者，监测4 周，评估患者服药依从性，结果表明，每天1 次用药方案，患者依从性显著提高 (P0.000 1)。另一项研究纳入接受普拉克索每天3 次或安慰剂治疗且完成双盲研究的早期
23、和晚期PD患者，进入各自开放延长期研究。评估早期患者和晚期患者对每天服药1次和服药3 次的偏好程度。结果表明，相较于普拉克索速释片，94.4%的患者偏好普拉克索缓释片治疗，仅2.7%的患者倾向于普拉克索速释片(tid)， 2.9%的患者认为使用普拉克索速释片和普拉克索缓释片剂型没有差别29。普拉克索缓释片带来更多临床获益Rascol等22进行的早期PD患者由普拉克索速释片隔夜转换为普拉克索缓释片临床研究，同时比较了转换后UPDRS + 评分的变化。结果表明：在治疗9周成功转换的患者中，普拉克索缓释片组调整后的UPDRS + 评分较基线减少2.9分，显著优于普拉克索速释片组( 0.8分)， P=
24、0.003。日本一项开放研究30纳入29例原发性PD患者(H-Y分级 14级 )，评估由普拉克索速释片转换为普拉克索缓释片的疗效性和安全性。结果表明：由普拉克索速释片隔夜转换为普拉克索缓释片后，治疗 4周运动功能评分 (UPDRS )由基线 15.3分显著降至 13.9分，治疗 8周继续降至12.2分，差异有统计学意义( P0.001)；平均日剂量无明显增加( 基线：普拉克索速释片2.22 mgd-1；治疗9周：普拉克索缓释片 2.31 mgd-1)，且无严重不良反应发生。普拉克索缓释片每天1 次，可改善患者的依从性，从而带来疗效的进一步改善。普拉克索缓释片的治疗地位PD的药物治疗不仅需要关注
25、运动症状，非运动症状及运动并发症的防治同样至关重要。PD药物治疗依从性不佳普遍存在，严重影响疗效。世界卫生组织已将依从性定义为影响治疗效果的最重要的独立可控因素。多巴胺受体激动剂是目前国内外PD治疗指南推荐的一线治疗药物1,11。尤其已有大量临床证据证实普拉克索改善运动症状、PD抑郁和预防运动并发症的疗效，欧洲神经病学会联盟(EFNS)和国际运动障碍学会(MDS)都给予了高度推崇11,16。普拉克索缓释片与普拉克索速释片具有相同活性成分，两者仅在释放药物的方式上有所不同。药物本身并没有本质改变，即它们有相同的受体靶点和等同的受体结合力，临床研究证实普拉克索缓释片疗效和安全性相当于普拉克索速释片
26、。而普拉克索缓释片每天 1次给药，血药浓度更平稳，不仅可以提供24 h平稳持续的多巴胺能刺激，作用持久，而且提高了治疗依从性。普拉克索临床疗效和缓释技术的结合，为PD的治疗带来了新的曙光。小 结普拉克索缓释片治疗PD的临床特点：口服给药，每天1次。血药浓度平稳，提供24 h平稳持续的多巴胺能刺激。18周、33周的短期临床研究证实，早期单药或联合治疗的疗效和安全性与普拉克索速释片相当。113周的长期临床研究证实，早期和晚期PD患者可持久获益，安全性与普拉克索速释片相似。绝大多数患者可从普拉克索速释片隔夜等剂量成功转换为普拉克索缓释片。每天1次，不易漏服，显著提高依从性。综上所述，盐酸普拉克索缓释
27、片疗效可比拟于普拉克索速释片，且长期有效，安全性与速释片相当。每天1 次服用明显增加了患者和护理人员的便利性，提高患者的依从性。此外，已使用普拉克索速释片治疗的患者可隔夜等剂量转换普拉克索缓释片。普拉克索缓释片的上市为PD治疗提供了优化的新选择。参考文献中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组 . 中国帕金森病治疗指南( 第三版)J. 中华神经科杂志,2014,47:28-433Zhang ZX, Roman GC, Hong Z, et al. Parkinsons disease in China: prevalence in Beijing, Xian, and ShanghaiJ.
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