1、多种方法在评价开角型青光眼病情进展中的应用郑亚洁 高鹰 （北京大学第一医院 北京 100034）摘要 在我国,开角型青光眼发病率的逐年增加,日益受到眼科工作者的重视.评估开角型青光眼患者的病情进展方法众多,主要分为功能评价和结构评价.本文就这两类评价方法进行综述.关键词 开角型青光眼，病情评估，共焦激光眼底断层扫描仪，光学相干断层成像，功能核磁Disease progression evaluation of open-angle glaucomaZHENG Ya-jie , GAO Ying (Peking University First Hospital, Beijing 100034,
2、 China)AbstractThe incidence rate of open-angle glaucoma has been stepping up year after year in China, which caught abundant attention of ophthalmologists. There are various methods to evaluate the disease progression of an open-angle glaucoma patient. Those methods can be divided into two classes:
3、 functional assessment and structural assessment. We survey these two classes of methods in this paper. Keywords Open-angle glaucoma, severity evaluation, HRT, OCT, FMRI原发性青光眼分为原发开角型青光眼及原发闭角型青光眼两大类.闭角型青光眼可根据其房角关闭的范围评价其病情进展.而开角型青光眼病情是否进展,则较难判断.以往的临床工作中,主要根据视野的进展作为其功能评价,以眼底视盘及神经纤维层的改变作为其结构评价.然而,由于这两种测
4、量手段的测量误差较大,可重复性较差,很大程度上增加了判断开角型青光眼病情进展的难度.近年来,随着 HRT(海德堡视网膜断层扫描仪 Heideberg Retina Tomograph，HRT）,OCT (相干光断层成像 Optical Coherence Tomography,OCT)等光学仪器的发展,对于视盘和神经纤维层的测量越来越精确,可重复性也越来越高,在临床工作中,越来越多的被运用于开角型青光眼的病情进展评价.另外,由于发现原发性开角型青光眼的发病机制可能与中枢神经相关,因此 f-MRI(功能性磁共振成像技术 functional Magnetic Resonance Imaging，
5、f-MRI）未来也有望成为评价青光眼进展的新方法.1 功能评价 1.1 视野缺损的分级评估 1视野检查一直是青光眼患者随访的一项主要检查指标。视野的分级能够很好的评价青光眼进展期的不同阶段。1.1.1 形态分级 Aulhorn 等 2 将动态视野检测的青光眼视野缺损分为五级(表 1)：此法简便、临床可用性强、无需进行复杂的统计学分析，但较为粗略，难以发现细小的改变，适合用于进展较快或较长时间的随访评价。表 11 级 视野仅出现相对缺损2 级 视野出现点状、片状暗点或弓形绝对暗点，不与生理盲点相连3 级 与生理盲点相连的弓形绝对暗点，伴或不伴有鼻侧向周边扩展4 级 环形暗点或半环状暗点伴残存中央
6、视岛5 级 中央视岛丢失，仅残留颞侧视野1.1.2 利用 MD(平均缺损 Mean Deviation,MD)及 CPSD(校正模式标准差 corrected pattern standard deviation，CPSD)数值进行分级 Hodapp 等 3 的 H-P-A 视野分级方法是根据 Humphrey 视野计 30-2 全阈值检测程序的模式偏差概率图，将视野缺损分为 3 级。MD 值越大，P-5 dB 但不超过-8 dB 且 CPSD12 dB，再加 1 分。(2)半视野缺损中有 35 个缺损位点，加 1 分；612 个位点，加 2 分；1320 个位点，加 3 分；若多于 20 个
7、位点，加 4 分。(3)若半侧视野中缺损位点一半以上阈值降低28 dB，加 5 分；24 dB，加 4 分；20 dB，加 3 分；16 dB，加 2 分；12 dB，加 1 分；每个半侧视野最多加 5 分。(4)若半侧视野没有 1 簇缺损位点，但包括至少 2 个相邻位点，且其中 1 点阈值降低12 dB，加 1 分。表 31 级 正常视野（0 分）2 级 轻微视野缺损（15 分）3 级 中等视野缺损（611 分）4 级 严重视野缺损（1217 分）5 级 绝对期视野缺损（1820 分）周边位点变异较大，而中央位点变异较小，周边位点至少降低 9dB 才有意义，而旁中央区降低 5dB 即有意义。
8、如果在连续 3 次视野检查中，均出现与单次基线视野相比4 分的降低，则定义为 AGIS 视野缺损有进展。1.2 视野的进展评估 61.2.1 临床评估方法 7, 8 1)在基线暗点范围内两个或者两个以上的暗点缺损加深=10dB; 2)暗点扩大：两个或两个以上加深=10dB 的位点与基线暗点相连；3)出现新的暗点：基线暗点范围内或者与基线暗点相邻的两个及更多位点出现缺损，其模式偏差概率 P 值=1%;或者视野中心 10内之前正常的位点敏感度下降=10dB。以上这些改变，在同一位点至少有一种改变在以后两次或三次连续随访视野结果中均出现，才能判断为青光眼视野恶化；如果在两次连续随访视野结果中出现，则
9、认为青光眼可能进展；如果在连续三次连续随访视野结果中均出现，则认为青光眼极可能进展。1.2.2 青光眼治疗初始合作研究（CIGTS） 9, 10 该方法的计分方式是在Humphrey 视野计总体偏差概率图上，根据缺损位点的 P 值进行评分，P5的位点计为 1 分；P2为 2 分；P1为 3 分；P05为 4 分；若仅有一个单独的缺损位点，其相邻位点中没有 2 个以上缺损位点(P5)，则计为 0 分。该方法根据视野的全部 52 个点计算分数，从 0 分至 208 分，然后把所得分数分别除以 104，即得出 0 分(无视野缺损)至 20 分(所有位点都有缺损)。CIGTS可用于视野随访，与2次基线
10、视野平均值相比，连续3次随访检查中恶化3分则判定为视野进展。1.2.3 EMGT 评分法 11 基于青光眼改变概率图(glaucoma change probability maps，GCPMs)。在每个检测位点，当视野出现恶化(P005)时，GCPMs 都会出现提示。与基线视野相比较，出现恶化的位点用黑三角表示。在两次连续随访检查中，出现 3 个或更多的位点恶化定义为可疑 EMGT 视野缺损进展。至少 3 个位点在 3 次连续随访中同一位置均出现显著恶化的提示定义为视野缺损进展。Heijl 12 等发现 EMGT 评分法能较早发现视野缺损进展，但特异性低于 AGIS 和 CIGTS 评分标准
11、。1.2.4 逐点线性回归分析(PLR) 该分析法将所有随访的视野检测结果进行每个位点的阈值对比分析，观察视野图中每个位点损害是否随时间而加重。De Moraes 13 认为采用位于同一神经纤维束的 2 点出现改变作为标准，能够较好地检出特异性的视野缺损进展，而丢失率采用 1dB年作为标准较好。Nouri-Mahdavi 等14 将最严格的 PLR 标准与 AGIS 进行对比研究，认为采用 GHT-2 点标准的PLR 分析法对视野缺损改善的评估好于 AGIS 法。英国 Moorfields 眼科研究所研制了 PLR 线性回归分析软件(Progressor)，可通过电脑进行 PLR 的繁琐计算，
12、为临床应用 PLR 分析法提供了可能，但 Progressor 为收费软件。1.2.5 青光眼改变概率分析(GCP) 该分析方法基于总体偏差图，机器自动选定患者最初的两次视野检测结果的平均值作为基线，然后将随访结果与基线视野检测结果进行逐点对比计算，得出与基线视野检测结果的差异。如果差异显示 P5就定义为视野缺损有改变。Nouri-Mahdavi 等 15 对 156 例随访 8 年以上的患者进行 PLR、GCP 及 AGIS法的比较研究，显示 PLR、GCPA、AGIS 法评估视野损害进展的百分率分别为35、3l及 22，PLR 法与 GCP 法的评估结果具有较高的一致性，GCP 法发现并确
13、定视野缺损进展最早，但特异性稍差；AGIS 和 CIGTS 法具有较高的特异性，但视野缺损进展的识别率较低；PLR 法则需要对所有的视野缺损进行比较，有很高的特异性，但必须有连续 68 次随访的视野检测结果才有意义，增加了临床使用的难度。1.2.6 视野进展指标分析(Glaucoma Progression Analysis,GPA) GPA 弥补了视野检查惯有的多变性，是一个被用于青光眼早期诊断试验和随访的新方法. GPA 做分析时至少需要 3 次视野检查结果，其中两次作为基线，另外一次作为随访结果。每一次随访检查结果都和两次基线检查的平均阈值进行比较。相较于基线视野，同一个位点在两次及两次
14、以上连续检查中出现缺损加重，GPA 可以做出“可能进展（Possible Progression)”或“极可能进展（Likely Progression)”的统计学判断。Arnalich-Montiel 等 16 对 93 例患者进行回顾性研究，认为 GPA 具有高度的特异性和敏感性，可辅助临床医师判断青光眼病情是否进展。但 GPA 仅能识别 3个以上的视野损害位点，对于中央 10 度内单个位点的局限性显著缺损会忽略。Chauhan 等 17 研究发现，相对使用每半年随访 1 次的视野结果，临床方法和GPA 使用 1 年随访一次的视野结果判断青光眼的进展一致性更好。最新的 GPA-II 分析法
15、在传统事件分析的基础上，加入了 VFI(Visual Field Index)的趋势分析和线性回归分析，将趋势分析和事件分析结合在一起进行优势互补，增加了其可靠性。2 结构评价 182.1 传统彩色眼底照相2.1.1 杯盘比分析法 杯盘比( cup disc ratio, C/D)作为临床常用的筛查指标已经历史悠久。C/ D 比值动态增大, 一般表示青光眼视神经损害的进展。但由于其测量值可重复性差,操作者间差异较大，人群间差异大,且易受其他眼病影响，故单纯用 C/ D 判断青光眼进展很容易漏诊和误诊。2.1.2 Shiose 分期法 19 与 Nesterov 分期法 20 这两种分期方法相似
16、,均是将青光眼进展分为 5 期。前者考虑了初始视杯的大小及形态,而后者主要以盘沿缺损为分期标准。2.1.3 Jonas 分期法 21 Jonas 等在较大样本的系列研究中发现, 正常盘沿由宽至窄依次为：颞下颞上鼻侧颞侧，将此称作“ISNT 法则”。以此法则为基础,Jonas 等将青光眼视神经损害分为 5 期。0 期盘沿宽度符合 ISNT 法则，5 期则各侧盘沿完全丧失。2.1.4 Quigley 分期法 22 与 RNFL 照片参照分级法 23 这两种分期法都是根据眼底彩照上神经纤维层的色泽及形态进行分期。前者将青光眼损害分为 4 期，而后者分为 25 期。两种分期法均主要针对弥漫性神经纤维层
17、缺损的病情进展评价，方法简单易学，但分期较为粗略，主观性较大，不适用于评价局部病变的进展。2.1.5 视盘旁萎缩斑 视盘旁萎缩可以被分为中央 区，和周边 a 区。青光眼视神经萎缩患者与正常人相比，两个区域都显著增大，以 区更常见。文献报道 24 区萎缩弧与青光眼的进展关系较为紧密,基线时有 区视盘旁萎缩弧的患者发生视野进展的几率明显增高，并且视野进展的速度也明显快Budde 等 25 的一项随访研究发现，萎缩带增加的现象在进展性青光眼中(6.2%)明显多于非进展性青光眼(0.8%)P0.001.但视盘旁萎缩增大在慢性开青患者中发生率较低,不是一个监测青光眼进展的好指标.2.1.6 视盘损伤可能
18、度分期法( disc damagelikelihood scale, DDLS) 26 DDLS分级法是在 C/D 基础上改进发展而来，是一种结合视盘直径的大小，对视盘盘沿宽度变化进行检测，评估视乳头损害情况的方法。首先测出辐射状最窄处的盘沿宽度, 测量盘沿宽度与同轴向的视盘直径的比值( rim disc ratio, R/D)。如果出现盘沿消失, R/D 为 0,这时需要测量消失盘沿的圆周度范围。在分期前要测量视盘大小, 其垂直径小于 1.50mm 为小视盘, 1.50 2.00mm 为中视盘, 大于 2.00mm 为大视盘。然后根据 R/D 数值的不同，分为 10 期。Bayer 等 27
19、 认为 ,1 期表示无损害, 2 期为可能无损害, 3 期为可能有损害,4 期为很可能有损害, 5 -10 期表示肯定损害, 这时必须进行有力和有效的治疗。在 POAG 研究中证实临床 DDLS 分级与视野，C/D 比率，OCT 检测视盘参数有明显的相关关系，DDLS 分级越高，视神经纤维损害越多，视功能损害越明显，且具有可重复性、可靠性且简单方便等特点。Bayer 等 27 研究 282 眼青光眼后发现 DDLS 分期与青光眼视野缺损程度( MD、PSD 值及 Hodapp-Parrish-Anderson 分级) 显著相关。操作者间一致性和可重复性均很好, 且便于详细记录和评估病情进展。H
20、ornova 等 28 也发现 DDLS与视野平均缺损值之间存在明显的负相关性。Abdul 等 29 研究证实在开角型青光眼的诊断中，DDLS 分级与 OCT 检查对视神经损害的评估具有一致性。Henderer 30 等连续 6 年检查 C/D 比率与 DDLS 分级对青光眼视神经损害评估研究证实，DDLS 评估视神经损害具备 71.4%度敏感性与 70.9%特异性，传统C/D 比率评价视盘损害没有考虑视盘直径差异，无法通过一条或两条子午线上视杯的改变来描述视盘盘沿的变。DDLS 分级系统弥补了传统 C/D 值评价青光眼视神经损害存在的不足。Bochmann 31 也认为操作者间一致性方面，D
21、DLS 优于杯盘比。DDLS 法的局限性是未考虑盘沿丢失部位,对存在颞侧视杯斜入的高度近视者不适用, 且此法较复杂, 实际应用有一定困难。2.2 OCT 及 HRT2.2.1 OCT 由于 OCT 具有较高的分辨率及可重复性，已成为检测青光眼进展的一个重要工具 32, 33。 第 4 代傅立叶域光学相干断层成像( Fourier domain OCT，FD-OCT) 与传统的SD-OCT 相比，在技术上产生了根本性的突破，在成像速度、分辨率方面带来了变革性的影响 34。Hwang 等 35 应用 cirrus HD SD-OCT 对 80 例青光眼患者及 80 例正常人进行 RNFL 厚度测量
22、发现，对各象限及各钟点 RNFL 厚度的测量具有很好的青光眼诊断能力。青光眼的视野缺损是视网膜视神经纤维束损害的结果，RNFL 越薄，盘沿越窄，视野损害越明显，且视野损害与 OCT 图像中 RNFL 变薄或缺损呈直接对应关系。上方颞侧弓形神经纤维束萎缩时，视野相应地出现下部鼻侧阶梯状暗点，单从视网膜神经纤维层异常即可估计视野的丢失。反过来通过视野缺损的位置，也可推测RNFL 萎缩的区域 36。 但是神经纤维层的缺损往往早于视野的缺损 37。 Wollstein 等 38 对 72 例正常人及 40 例青光眼患者进行 OCT 测量 RNFL 厚度及视野检查的研究发现，RNFL 损失约 17% 时
23、将会出现视野的缺损。因此，用 OCT检测 RNFL 厚度，可以更好的在青光眼早期评估病情的进展。Leung 等 39 对 37 例无视野损害的青光眼患者、119 例不同时期青光眼患者及 55 例正常对照组进行 RNFL 厚度检测及视野检查发现，随着青光眼病程的进展，RNFL 厚度逐渐变薄，表明 OCT 测量 RNFL 厚度在监测青光眼发展的进程中发挥着重要作用。近年来，随着 OCT 技术的发展，软件的升级，OCT 新开发的神经节细胞复合体( ganglion cell complex，GCC) 扫描程序已经开始应用于眼科临床。有研究表明 40， 在常规视野出现异常改变前有 30% 50%的 R
24、GC 已经丢失，RGC 存在于内丛状层、节细胞层、神经纤维层三层结构之中，此三层结构被称为 GCC，它随着 RGC 的死亡而变薄。OCT 因其快速、无创、易操作、高分辨率及重复性好等特点，有望成为青光眼进展随访的新利器。但对于确定进展的评价指标仍有待进一步商榷。2.2.2 HRT HRT2 II用于分析的视盘地形图参数包括：视盘面积(disc area，DA)、视杯面积(cup area，CA)、视杯视盘面积(cupdisc alBa ratio， CDAR)、RA、视乳头轮廓线高度变化(heisht variation contour，HVC)值、视杯容积(cup volume，cv)、RV
25、、平均视杯深度(mean cup depth，MCD)、最大视杯深度(maximum cup depth，MxCD)、视杯形态测量(cup shape measure，CSM)、平均视网膜神经纤维厚度(mean retina nerve fiberlayer thickness，mRNFLT)、视网膜神经纤维层截面面积(retina nerve fiber layer cross section areaRNFLA)。Lee等 41 报道HRT 的盘沿面积、平均视神经纤维层厚度、视杯面积和MD正相关，其中相关性最显著的是在盘沿面积和MD之间(r=06172)。但Ford等 42 的研究认为 ,
26、 HRT的两个分析函数LDF1和LDF2受视盘大小影响较大,大视盘时,诊断的敏感度增加,特意度降低。HRT3的青光眼可能性评分GPS (glaucoma probability score) 43 是采用人工智能技术，将所测得的整个视杯的三维形态和周边视网膜神经纤维层状况与标准数据库中所建立的早期青光眼和正常视乳头立体模型进行对比，提示受检眼归于早期青光眼人群的可能性，同样通过柱状图和判别标示让医生直观了解患者青光眼可能性评分情况。GPS注重杯盘的整体3D形态分析，不依赖于使用者给出的轮廓线，三维结构评估客观，因为它不受操作者主观因素的影响，有望取代人工阅读彩色立体眼底照相。此外,HRT3增加
27、了随访功能,即:1.TCA-地形图变化概率分析:HRT3具有智能血管对位技术，可以将患者基线检查和随诊检查精确主动对位，并一一对比同一位置前后变化情况，分析患者视盘及视神经纤维层受损情况. 2.立体参数变化随访:视乳头的立体参数数值定量描述青光眼进展，标准化的立体参数数值能自动计算并显示随时间的变化趋势。3 新技术展望功能磁共振成像(f-MRI)包括弥散张量成像（Diffusion Tensor Imaging DTI）、血氧水平依赖的功能性磁共振成像（blood oxygen level dependent fMRI，BOLD-fMRI）、磁共振波谱法（Magnetic Resonance
28、Spectroscopy, MRS）、氧抽取率（Oxygen Extraction Fraction, OEF）、 动脉自旋标记技术ASL(arterial spin labeling)等检查序列。Garaci 等 44 16 例 POAG 及 10 例正常对照者行 DTI 检查，发现 POAG 患者视神经及视放射 FA 值明显降低，MD 值明显升高，并且视神经 FA 值及 MD 值的改变与POAG 患者视野缺损的临床分期呈显著相关性，提示 DTI 检查可为 POAG 病情进展的观察提供一个新方法。Engelhorn 45 等对 50 例青光眼及 50 例正常对照者行DTI 检查，发现 44%
29、的青光眼患者视放射体积明显减小，并且与青光眼眼部检查的视神经萎缩程度分级相关Chan KC46 运用 MRS 序列研究还发现高眼压大鼠视皮层中胆碱含量降低 ，谷氨酸盐含量升高。 Weinreb 等 47, 48 对 6 例单眼 POAG 患者进行 BOLD-fMRI 研究。他们发现BOLD 信号的波幅值与视野检测双眼 PSD 差值相关。同时，BOLD 信号与视网膜神经纤维厚度具有相关性。王宁利等 49 进行了相关研究，发现受青光眼影响视敏感受损越重者 BOLD 信号越弱，同时也发现 BOLD 信号与视野检测 PSD 结果呈负相关。fMRI 因其能够检测原发性开角型青光眼中枢神经的病变，对于青光
30、眼病情的进展评估有一定的价值，然而对于大多数患者，fMRI 检查价格昂贵，检查时间长，干扰因素多，目前还不适合在临床工作中广泛开展。参考文献1 赵灿，袁援生，钟华. 青光眼视野缺损分级方法J. 中华实验眼科杂志, 2013,31:292-297.2 Aulhorn E, Karmeyer H. Frequency distribution in early glaucomatous visual field defectsJ. Doc Ophthalmol Proc Ser, 1997,14:75-83.3 Hodapp E Parrish RK, Anderson DR. Clinical
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