1、多晶型药物及其研究进展常伟强 2011 级研究生 1 班 学好 20110551832 年乌勒和列别克发现苯甲酰胺化合物的两种不同晶型，自此药物多晶型现象开始进入药学工作者的研究视野，国际上对晶型化学药物临床作用研究始于 20 世纪 50 年代，从 80 年代开始对个别药物采取了“药物晶型”的产品质量控制。我国对晶型药物研究起步较晚，20 世纪 90 年代中期对尼莫地平的研究才使药学工作者认识到药物晶型控制对药物临床疗效的重要作用。自此，国内研究人员给予了极大关注并做了一定有意义的工作。事实上，各类固体化合物的多晶型问题是普遍存在的，在有机化合物中大约 13 的样品存在多晶型问题。通过对美国药
2、典(20 版) 片剂样品统计，大约有 40的药物存在多晶型现象。中国药典(2000 版)共收载化学药品 1699 种，其中固体药物制剂约有 1336 种，有许多药物存在晶型问题。多晶型现象是影响固体药物质量和疗效的重要因素之一。1. 药物多晶型的概念及其形成原因晶体是组成物质的内部质点(分子、原子或离子)在三维空间呈周期性有序排列的固体物质，具有不同的晶态，其内部结构也有各种类型。结晶物质的内部结构称为晶型，同质多晶的不同晶型在于其分子(原子、离子)的排列有一定规律，形成的基础是物质微粒之间的相互作用。当满足各构型分子嵌合、堆积所需的晶格能时，可形成不同的晶型。同一晶体有两种以上晶型存在，即单
3、一化合物或单质结晶同时存在两种以上晶体结构的不同分子排列时，这种现象称为多晶型。晶癖是生长着的结晶因结晶条件（溶媒、杂质等）的影响，使分子不能均匀地达到各结晶面，从而产生不同的外形。同一晶系的结晶，外观可呈现不同的形状（晶态） ，而多晶型则是由于结晶内部构造的分子排列不同而产生 1 ，二者有本质的不同。另外，尽管溶媒化物与多晶型物也有区别，但同一药物的不同溶媒化物，也可表现出不同的熔点、溶解度，从而影响药物的生物利用度。对于多晶型物的分析鉴定方法（热分析法、X- 射线衍射法等）同样适用于溶媒化物的研究。因此许多文献将溶媒化物称为“假多晶型物” 2,3 。有机药物的晶体大多为分子晶体，当药物分子
4、中存在溶剂或水分子时，该药物存在多晶型现象的可能性就会增大，因为药物分子易与溶剂或水分子形成氢键，药物分子与不同的溶剂分子结合，就会形成不同的晶型。不含溶剂的药物也可能由于分子的对称排列规律不同而存在多晶型现象。药物结晶时的溶剂、温度、湿度等，制剂制备过程中的粉碎、混悬、压片等，都会影响到药物的晶型。如在红霉素结晶过程中异丙酮、正丁醇、乙醇等原溶剂对红霉素结晶晶习(晶体的生长习性 )及纯度均有影响 4 ,而以丙酮和乙醇的混合溶剂作为原溶剂时，则可较好地改善红霉素晶习并提高其纯度。2. 研究药物多晶型的意义不同晶型的同一药物在溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、外观以及生物有效性等方面有显著差异
5、，从而影响药物的稳定性、生物利用度及疗效的发挥。药物多晶型现象的研究已经成为日常控制药品生产及新药剂型确定前设计所不可缺少的重要组成部分。药物多晶型是固体药物的重要科学内涵。研究固体药物多晶型有利于控制药物在制备、贮存过程中晶型的稳定性;通过多晶型研究,可以发现有利于发挥药物作用的药用优势晶型, 可以改善药物的溶出速度和生物利用度,提高药物的治疗效果,减小药物毒性;根据晶型的特点确定制剂工艺,改善固体药物制剂的性能,可有效保证生产的批间药物等效性。药物多晶型的研究和认识,直接关系到固体口服药物制剂的质量 5-6。在我国,普遍存在的同一药物国产药与进口药之间疗效差异显著的主要原因之一,就是药物的
6、晶型问题 7。晶型药物管理是保证药物质量的重要措施。目前,我国药品研发和管理机构逐步认识到晶型药物的重要性,如在药品审评的很多环节均有对药物晶型的规定和要求 ,以确保药品质量。国际药物管理机构经过长期探索,形成了相对成熟的晶型药物管理规范,对固体药物晶型的要求更加科学和审慎, 如欧洲药典适用性证书(CertificateofSuitability, COS 或 CEP)中就对药物晶型做了特别规定:“如果申请是原料药的某种特定晶型,那么申请材料中应对检测方法和限度进行描述 ,以控制晶型纯度。这个检测项和限度要包括在证书中,并以子标题标出其晶型”, 充分体现了药物晶型研究的重要意义 8。3.药物多
7、晶型研究常用方法尽管不同晶型的药物其固态理化性质有绝对的差异，但由于仪器分辨率的限制，这些差异常常出现在分析范围的边缘，因此同时采用多种方法进行多晶型研究对于保证分析结果的可靠性具有重要意义。60 年代至今，晶型研究方法有：热载台显微镜检查法，热分析法（包括差热分析法、差示扫描量热法以及热重分析法） ，比色法，红外分光光度法，溶解度测定法，密度测定法（包括浮集法、比重计法及膨胀测量法） ，X-射线粉末衍射法以及 X-射线单晶衍射法等。近年发展起来的方法有：固态核磁共振法，漫反射红外分光光度法，近红外分光光度法，拉曼分光光度法，衍射测定计的区域检测器法以及一些传统方法的联用，(热载台红外分光光度
8、法，红外显微镜检查法及由固相到固相的转型)。此外还有如扫描隧道显微镜法、晶体蚀刻法、电子显微镜法及热气压测量法等等。在制药生产中广为使用的方法为显微镜法、红外分光光度法、差示扫描量热法、X-射线粉末衍射法以及溶解度和密度测量法等。上述分析手段中热分析法所需样品量少，方法简便、快速、灵敏、重现性好，在药物多晶型分析中较为常用。国际上公认的确证多晶型的最可靠方法是X 一射线单晶结构测定。它可以直接获得晶体的晶胞参数、空间群等分子的立体结构信息。应用 X 一射线衍射技术可对含有 C、0、H、N 、S 等原子的复杂有机物的晶体结构作出迅速精确的测定、准确计算相应粉晶图谱的理论计算值、绘出相应晶型的空间
9、结构图，是多晶研究领域的重要进展。在微观分子水平上阐明药物多晶型的构效关系，是该领域研究动向之一。通过衍射数据结合计算机分析软件可以直观地表现出多晶分子之间的结构差异是 X 一射线粉末衍射分析、红外光谱等方法的强有力的佐证。4.药物多晶型常用制备方法4.1 无定形常用制备方法在科学研究和工业生产中，无定型物质的制备工艺与晶态物质的制备方法有较大的不同，常用的方法主要有(1)骤冷处理通常将固体物质通过加热达到熔融状态，然后迅速降低熔融状态下药物的温度，通过骤冷的方法，可以得到无定型态物质。骤冷处理是制备无定型态常用的方法之一。(2)沉淀处理沉淀处理是制备无定型态药物的常用方法，该方法是通过向饱和
10、溶液中添加适量不溶的溶剂，使药物快速沉淀而获得无定型物质。与其他方法比较，该方法操作比较简便，成功率高，可适用于多种类型的化合物，也是常用的制备药物无定型态的主要方法之一。(3)冷冻干燥冷冻干燥法制备无定型态药物是通过低温条件下，快速去除物质溶液中的水分，并使药物分子不能实现有序排列而形成无定型态物质。有些药物在制备注射剂时，通过冷冻干燥的办法获得无定型态，在临床上更易于溶解和应用。(4)喷雾干燥喷雾干燥法是工业化生产中常用的技术方法，对于不同类型的多晶型药物，许多可以采用喷雾干燥法，快速去除有机溶剂，获得物质的无定型态。4.2 晶型药物的常用制备方法目前，用于固体化学药物晶型制备的方法包括有
11、溶剂结晶法、喷雾法、熔融法、压力转晶法等。溶液结晶法(含沉淀法)则是目前世界通用的制备化学药物晶型物质的主要方法之一;喷雾法属于制备无定型态药物的常用方法;熔融法、或压力转晶法则属于实验条件较为极端的晶型制备方法，常应用于转晶物质的方法学研究。(1)溶剂法常用的结晶溶剂选择原则主要是不能与结晶物质起化学反应;在较高温度区域能溶解大量结晶物质，而在室温或低温区域，只能溶解少量结晶物质;溶剂对杂质成分的溶解度非常大或非常小，前种情况杂质留于母液中，后种情况趁热过滤时杂质可被滤除掉;溶剂的沸点不宜过低或过高，当溶剂沸点过低时，制成溶液和冷却结晶两步操作温差较小，对结晶物溶解度改变不大，收率较低，而且
12、低沸点溶剂操作也不方便;溶剂沸点过高，附着于晶体表面的溶剂不易除去。常用的结晶方法主要溶剂蒸发法、降温法、种晶法和溶剂扩散法等。其中后两种方法特别适用于实验室条件下的不同晶型固体化学药物制备。(2)喷雾法喷雾干燥方法又可细分为热喷雾法和冷喷雾法。.热喷雾法先将药物制成溶液状态，喷雾技术使含有药物的溶液以雾滴状态分散于热气流中，药物分子与热气体充分接触后在瞬间完成了传热和传质的过程，使溶剂迅速蒸发为气体，达到干燥的目的。冷喷雾法先将药物制成溶液状态，喷雾技术使含有药物的溶液以雾滴状态分散于冷气流中，溶液在与冷气体充分接触后，瞬间使溶剂迅速升华，达到干燥的目的。(3)熔融法熔融结晶法是指将固体药物
13、样品加热至熔点，待样品完全熔融成液体状态后使其冷却结晶的过程。分为恒温冷却法和梯度冷却法。恒温冷却法即将完全熔融成液体的药物样品置于恒定温度体系中冷却，静置结晶过程。梯度冷却法是将完全熔融成液体的药物样品置于梯度降温环境体系中冷却，静置结晶过程。(4)压力转晶法压力转晶法是指对某种晶型药物，通过施加一定的压力而获得另外晶型种类物质的转晶制备方法。该方法适用于对压力敏感的药物样品，其压力转晶制备一般要求在特殊的容器中完成。5.晶型药物与制剂的关系5.1 药物的多晶型现象对药物性状的影响药品的性状不仅仅是药物外观的直观描述，与药物的内在性质也有关系。如对粉末和结晶性粉末的描述，有的药物直观为晶体，
14、但在偏光显微镜下并不呈现双折射现象，也不生成相消干涉(灭点)和相长干涉；有的药物直观为粉末，而在偏光显微镜下却呈现双折射现象和消光位。因此，在对性状进行描述时，不能仅从外观进行判断，需要对药物的结晶性进行检查。5.2 药物的多晶型现象对药物水分的影响结晶型样品可因工艺条件不同形成含不同量结晶水的各种晶型，结晶水不同，所形成的结晶物的晶型就会不同，如：头孢唑林有五分子结晶水、一分子结晶水和无水物三种晶型物质；氨苄西林也有无水物结晶、一分子水结晶、三分子水结晶三种不同的晶型。同一药物含水量的变化可以从侧面反应晶型的变化。5.3 药物的多晶型现象对药物溶解度的影响晶体结构不同的化合物，由于其分子排列
15、有序性的差异，分别处于不同的能量状态，通常无定型的药物具有较大的位能，粒子间的结合强度较晶型小，总的单位表面自由能较大，粒子表面易水化，从而造成与结晶性药物溶解度的差异。如难溶于水的皮质类激素醋酸泼尼松及泼尼龙均存在多晶型现象，片剂溶出度试验发现两者的稳态与亚稳态片剂的溶出度存在显著差异。头孢孟多多晶型 结晶的溶解热为 1.92 kcalmol-1，脱溶剂 结晶溶解热为-1.0kcalmol -1，无定型(冻干品 )溶解热为 -4.4 kcalmol-1，无定型(喷雾干燥)溶解热为-3 4 kcalmol-1，这种溶解热的差异导致了不同晶型在溶解度方面存在差异，同时也可能使药物的稳定性发生变化
16、。盐酸林可霉素存在多晶型现象，以晶型为原料的胶囊溶出快于以晶型为原料的胶囊 9,10。5.4 药物的多晶型现象对药物抽针试验的影响药物晶体的粒度在临床应用上也是一个非常重要的问题。药物的晶型影响药物的粒度，混晶的药物或不同晶型的药物很有可能粒径不同，造成粒度分布不均一，影响药物的疗效和安全性。尤其是对一些混悬注射剂，如：注射用苄星青霉素、注射用普鲁卡因青霉素等混悬注射剂， 中国药典规定了抽针试验，即按规定制成水悬浮液，用装有 4.5 号或 5.5 号针头的注射器抽取，不得阻塞，这就对药物的粒径及粒度分步进行了严格的限制。另外，有的药物在水溶液中晶体会出现聚合现象。5.5 药物的多晶型现象对药效
17、学的影响不同晶型的晶胞内分子在空间构型、构象与排列不同，使其溶解性存在显著差异，导致制剂在体内有不同的溶出速率，直接影响制剂在体内的吸收、分布、排泄和代谢，最终因其生物利用度不同而导致临床药效的差异。阿莫西林的四种多晶型分别为含三分子、二分子、一分子水和不含水。体外溶出试验结果依次为：三水合物 95.5，一水合物 83.5，无水物 67.6，二水合物15.8；体内试验(尿药数据 )显示的排泄快慢顺序与体外溶出快慢顺序相同。西咪替丁多晶型中，以 A 型疗效最好。磺胺二甲嘧啶型和型晶体的溶解速率有显著差异，制成混悬液给大鼠灌胃，结果型较型吸收好。原因是不同晶型的溶解差异给制剂的溶出度和生物利用度造
18、成了差别11。无味氯霉素共有A，B，C,3 种晶型及无定型，我国 1975 年以前生产的无味氯霉素原料、片剂、胶囊都为无效的 A 型，后经改进生产工艺才生产出有生物活性的 B 型，并在质量标准中增加了非活性晶型的限度。尽管药物多晶型影响药物的外观、硬度、热稳定性、溶出速率和生物利用度及药效等，但有些药物结晶状态反而不如非晶型疗效好。如醋酸麦迪霉素晶体经喷雾干燥法转化成非晶型(无定型) 后，水溶性极大地增强，口服易吸收，疗效高，无苦味，便于制成口服制剂 12。多晶型药物的生物利用度也未必一定存在显著性差异，如 H2受体阻断药法莫替丁有两种晶型，A 型稳定，熔点略高于B 型，溶解度和溶出速率较 B
19、 型小。可是对两种晶型的抗胃溃疡作用和在人体内的生物利用度进行了比较研究，结果表明二者无显著性差异。5.6 多晶型现象对药物稳定性的影响药物的晶型受环境因素影响(如温度、湿度、放置时间等)可以相互转变，如果晶格遭到破坏，晶型就会发生改变，从而改变药物本身的稳定性。如：2000年全国评价性抽验品种一注射用头孢哌酮钠，即有结晶性和无定型之分，以典型的结晶性样品和无定型样品各 3 批，进行加速试验，结果无定型粉末 10 d 含量下降 10，而结晶性样品则下降 5。另外，药物的不同晶型之间是可以转换的，随着晶型的转换，稳定性也是在发生变化的。如结晶水的失去会就导致晶型的变化，头孢拉定二水结晶是一种引湿
20、性小、化学稳定性好的结晶，其理论含水量为 9.34，但当经过某种方式处理，其含水量降为 8.35时，稳定性显著降低。因此，对于存在不同晶型的药物，在稳定性考察中增加对晶型的研究显得比较重要。6.药物多晶型质量控制研究进展药物由于晶型不同而导致制剂质量、疗效差异，有的甚至带来毒副作用，因此各国药典开始对一些药物的多晶型进行质量控制。如卡马西平，中、美、英三国药典都通过 IR 标准图谱对其晶型做了限定。IR 不仅可用作药品的定性鉴别，还能对多晶型定量。中国药典用 IR 对甲苯咪唑混晶体中晶型 A1定量控制，要求 A1的含量百分比不得大于 10%，多国药典已开始列入 XRD 标准图谱以控制某些药品的
21、晶型。参考文献1 刘崇悌. 药物的晶型改变与晶癖以及它们对药品质量及临床药效的重要影响J. 国外医学.药学分册, 1980, 4: 2072 Sohn YT. The effects of pseudopolymorphism on the relativebioavailability of amoxicillin J. Yakhak Hoechi, 1995, 39(4):4383 Caira MR, Pienaar EW, Loetter AP. Polymorphism andpseudopolymorphism of the antibacterial nitrofurantoinJ
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