1、Common agents of Vascular surgery,曾庆福 2012-06-10,Content,Anticoagulant drugs Antiplatelet agents Thrombolytics Drugs to improve the microcirculation Detumescence medications Antihypertensive drugs Vasopressors,Part I : Coagulation and Fibrinolysis,内凝途径 外凝途径,凝血活酶 生成期,纤维蛋白 生成期,aa,a a Ca2+ PF3,a a Ca2+
2、 PF3,3、凝血系统,3、凝血系统,凝血系统,凝血酶生成期,12个经典因子I-XIII,除（Ca+）外，均为蛋白质，且大多数由肝脏产生II、VII、IX、X 合成均依赖于Vitk，称为Vitk依赖因子,凝血系统,血管损伤暴露血管内皮下胶原血小板激活 （粘附、聚集、释放）血小板止血栓血凝块形成,血管收缩,凝血系统 激活,纤维蛋白 形成,2、血小板,血小板功能和作用,FXIIa, FII,纤溶酶原激活剂 t-PA u-PA,纤溶酶,纤溶酶原,纤溶酶原激活过程,外激活,内激活,纤维蛋白溶解系统,溶栓药SK和UK,纤维蛋白 单体,交联 纤维蛋白,纤维 蛋白原,纤维蛋白溶解系统,第二部分,原理与方法
3、XII因子活化剂 Ca+ + 磷脂（代替PF3）启动血浆内原性凝血途径观察血浆凝固时间（normal:32-43s，正常对照10s为延长。),血浆,XII因子活化剂,Ca+ + 磷脂（代替PF3）,活化的部分凝血活酶时间 （Activated Partial Thromboplastin Time, APTT）,APTT,APTT延长见于： 内源性途径的凝血因子缺陷（、 ） ：血友病A、B，因子XI缺乏症 共同途径凝血因子缺陷：如FV、FX、凝血酶原、纤维蛋白原 严重肝病、DIC 循环中抗凝物质增多 普通肝素应用的首选监测指标使APTT延长1.5-2.5倍。（肝素通过AT抑制因子, , ，,
4、，内凝和共同途径),APTT缩短见于 高凝状态（脑血栓、心梗、DIC高凝期）,临床意义,血浆凝血酶原时间 （Prothrombin Time; PT）,原理与方法 血浆+ Ca+TF血浆凝固 通过外源性凝血系统Normal:11-13s;应有正常对照，超过对照3s为延长,血浆,TF（兔脑粉）,Ca+,PT,PT延长: 遗传性 VII缺乏 遗传性共同途径因子I、II、V、X、缺乏 Vitk缺乏症、严重肝病 纤溶亢进（如DIC后期） 循环中抗凝物质增加，如 SLE 口服抗凝剂首选监测指标：PT延长 23倍，（PTR = PTp/PTc, 2-3） （INR: 国际标准化比值 = PTRISI,正常
5、：1.0+/-0.1；口服抗凝： 2-3) PT缩短：高凝状态,临床意义,血浆纤维蛋白原(Fibrinogen),原理 凝血酶比浊法 , 双缩脲法 正常值 2-4克/L 临床意义,FIB,降低： DIC 纤溶亢进严重肝病、低纤维蛋白原血症,增高： 病理性高凝状态,血栓性疾病，急性炎症、手术创伤(急性时相反应蛋白）、恶性肿瘤等 生理性：部分正常老人，妊娠晚期,血浆纤维蛋白（原）降解产物 Fibrin Degradation Products, FDP,原理、方法：“抗原抗体”反应（乳胶凝集法）临床意义：FDP见于DIC/原发性纤溶等,FDP,血浆D二聚体（D-Dimer,D-D),原理：抗原抗体
6、反应； 方法：乳胶凝集法 意义：交联的纤维蛋白的特异性标志 阳性DIC（继发性纤溶亢进） 血栓形成 原发性纤溶：阴性,D-D,抗凝药物,适应症预防和治疗周围血管血栓闭塞性疾病急性肺动脉栓塞、急性心肌梗死、脑动脉血栓形成或栓塞及DIC视网膜血管血栓闭塞性疾病禁忌症 出血性疾病或有出血倾向者、Vit-K和Vit-C缺乏者，肝肾功能严重不全或恶病质者 高血压病或脑淤血者 溃疡病出血或肺部疾病咯血者 DIC已过渡到纤维蛋白溶解亢进阶段 妊娠初3月或末3周，产后及哺乳期慎用 除非有绝对适应症，大手术后应慎用,高度硫酸化的葡糖胺聚糖，MW 300030000 来源于动物组织，如肺、肝和小肠肥大细胞 不能通
7、过浆膜和胎盘，口服或直肠给药无效，皮下或肌肉注射易于吸收，静脉给药效果最快，但如雾化吸入可产生轻微抗凝血作用达14ds 抗凝血作用10mins内达高峰，半衰期为1h，3-4hs后消失 主要经肝脏分解后，通过肾脏排除 用来抗凝和抗血栓。有效抑制因子、 、 a和因子活性，阻碍活性凝血活酶形成；灭活凝血酶，增强AT-活性；干扰纤维蛋白原水解，刺激内皮细胞释放血浆素原活化素促进纤溶活性；降低血液粘滞度，改善血流。 临床有效预防和治疗栓塞，保持导管通畅,概述,用 法,皮下或静脉给药，剂量要求个体化。给药方案 活动性深静脉血栓、肺栓塞：负荷量5000-10000U，维持量500-600U/kg，24h，使
8、aPTT为对照值的1.52.5倍，持续410d（即血栓固定在血管壁，被内皮组织覆盖的时间） 血液透析：首剂50-80U/kg透析前10min静注，以后500-1000U/h 体外循环：300U/kg 维持外周静脉导管通畅：100u/mL，q6或q8h冲击疗程不宜过长，预防用：5-7天。治疗用：7-10天，长期抗凝宜过渡到口服抗凝药。血透用：透析结束前30min停药。用药期间应密切监测APTT和INR，调整aPTT使达5580s,INR2.03.0。,特殊病人剂量问题,肾衰病人不需调整剂量 血、腹透者不需调剂量，因肝素不被透出且t1/2不变 老人不需调剂量，但监测出血指征、避免抑制PLT功能 对
9、肥胖者有争议，有认为胖人血浆肝素水平，t1/2，应调剂量 孕期使用是安全的，因大分子不易过胎盘，但3m，且15000u/d，孕38w后仍需用有增加产后出血的危险 不经乳汁分泌,慎用于,因肝素来源于动物，所以应慎用于有过敏史者 肾病、肝病、经期高血压、有内置导管的病人 如给孕妇长期皮下注射肝素也应小心 有些统计学数据表明60岁以上的老人出血并发症的风险要大 糖尿病或肾功能不全者对肝素诱导的醛甾酮过少症和高血钾更敏感，故用药时务必监测血钾 慢性酒精中毒者 日剂量22500u者应避免有创损伤 硬膜外麻醉或脊髓穿刺者,肝素不良反应血液系统-1,DIC、出血，主要位点在肠道、皮肤和生殖泌尿道，出血发生率
10、为1.5%20%（尽管常规发生率报告为5%10%） 单独监测凝血时间不能确保预防出血 停药可减少出血，紧急情况可用新鲜全血或新鲜冻血浆对抗（提供凝血因子） 静注1硫酸鱼精蛋白中和,肝素不良反应血液系统-2,免疫介导的肝素引起的血小板减少HIT为13%，而非免疫介导的肝素相关的血小板减少HAT近10%Shalansky SJ, Verma AK 19(8):1011-1012 因为这些并发症在开始治疗的最初几天并不常见，急性静脉栓塞或肺栓塞病人用肝素只是几天，然后就改为口服抗凝剂，这样就可预防90%以上因肝素引起的血小板减少或血栓形成,肝素、LMWH不良反应CNS1,FDA曾警告临床医生如果因肝
11、素（包括低分子肝素或肝素样物质）产品引发的脊柱内出血（硬膜外麻醉或蛛网膜下腔麻醉、脊髓穿刺时），可有脊椎血肿和永久性麻痹（瘫痪）的潜在危险 Anon: Health advisory for certain anticoagulant drugs (low molecular weight heparins and heparinoids)，http:/www.fda.gov/bbs/topics/ANSWERS/ANS00839.html (cited 12/18/97),肝素、LMWH不良反应CNS2,合并症的风险可在下述情况下增加 脊椎管内置管以给止痛药 合用其它影响凝血机制的药物如非甾
12、体抗炎药、血小板抑制药或其它抗凝剂 创伤或再次硬膜外或脊柱穿刺 到1997年约有30份描述神经损伤的报告递交给FDA包括长期或永久性的麻痹，多数病人为进行矫正术的老年妇女,肝素不良反应内分泌和代谢,高血钾 醛固酮过少症 脂代谢异常 垂体出血 卟啉症 甲状腺激素水平升高Laji K, Rhidha B, John R et al: Abnormal serum free thyroid hormone levels due to heparin administration. Q J Med 2001; 94:471-473,肝素、克赛、法安明不良反应高血钾,sc给药后78%会出现，停药和给聚苯
13、乙烯磺酸钠并输液后血钾恢复正常，但再给药后又升高Orlando MP, Dillon ME, ODell MW: Heparin-induced hyperkalemia confirmed by drug rechallenge. Am J Phys Med Rehabil 2000; 79:93-96 建议用普通肝素或低分子肝素都要监测血钾 特别是慢性肾衰、DM或合用其它已知可造成高血钾的药时，钾会高于正常水平,肝素不良反应其它1,泌尿生殖系统：阴茎异常勃起、尿变橙色或红色 肝毒性 59的用牛肝素的病人和27%用猪肝素的病人会有酶水平（ALT、AST）升高，与男性和基线酶水平较高相关，80
14、%停药后酶水平恢复正常 36的病人乳酸脱氢酶不正常，但未见肝功受损 建议长期接受肝素治疗者应注意监测肝毒性症状,肝素不良反应其它2,眼睛：可能发生过敏性结膜炎 骨骼肌骨质疏松：治疗剂量的肝素可导致严重的骨质疏松，可能与肝素影响VitD和钙代谢或酶抑制有关。不可能预测骨质疏松，但低剂量相对安全些，鉴于“better safe than sorry“的态度建议在用肝素期间应每天补充12g钙和1500U的vitD,肝素过量,CCIS:过量用鱼精蛋白中和，注意剂量个体化。1 mg鱼精蛋白中和80-90u的肝素(lung)或 100115肝素(mucosal)。如是肝素注射后15 min鱼精蛋白必须减量
15、，避免静脉快速注射，因可能低血压、心动过缓、呼吸困难和温热感或皮肤潮红 撤药综合征为高凝状态 ChP:通常1mg鱼精蛋白能中和100U肝素，如注射肝素已过30min，鱼量减半。 过量的鱼精蛋白也有抗凝作用因其抑制凝血酶纤维蛋白原反应,妊娠用药,FDA认为妊娠药C类，澳大利亚也为C类 Brill-Edwards 建议对有栓塞史和验血不正常的孕妇可在产前选用肝素但要定期随访检查 Brill-Edwards P, Ginsberg JS, Gent M et al: Safety of withholding heparin in pregnant women with a history of v
16、enous thromboembolism; Recurrence of Clot in This Pregnancy Study Group. N Engl J Med 2000; 343:1439-1444,药物药物相互作用-1,前列地尔-出血危险 阿替普酶、瑞替普酶、链激酶、尿激酶-不主张并用因出血危险，过度出血，相加作用 抑肽酶-会延长凝血时间但作用机理不同 阿司匹林-出血危险，抑制血小板功能 华法林-相加作用 氯吡格雷-相加,出血危险，虽健康受试者未见相互作用报道但应监测出血情况，特别是GI出血,药物药物相互作用-2,头孢孟多、头孢哌酮、头孢哌酮舒巴坦、拉氧头孢-出血危险，抑制PLT
17、功能，减少凝血因子合成 合用地西泮、氯氮卓、奥沙西泮、罗拉西泮，会导致游离型西泮升高150%250% 右旋糖酐70，减低红细胞黏度，出血危险 红细胞生成素-肾衰病人要明显增加肝素量（从治疗前1071335 u/h到1558486 u/h 贫血完全纠正) 硝酸甘油-降低抗凝效果，临床可能需增加肝素量或调大肝素滴注速度,肝素钙和肝素钠临床差别,肝素钠和肝素钙在预防静脉血栓方面是等效的，有分歧的争议只是在其生物利用度、淤斑形成和注射部位疼痛几方面 肝素钙比肝素钠略疼。尚需大量的研究来描述注射部位的副作用 ChP临床用药须知2002：肝素钙皮下注射疼痛刺激程度较肝素钠为轻,预防深静脉血栓时合用抗凝药和
18、抗血小板药,一般来说，已形成静脉血栓者抗凝治疗至少要3m（口服华或有些时候用肝素）。而多次复发的和/或一直处于DVT高危状态的则需终身用药 NIH咨询会建议采用小剂量肝素、调整剂量的肝素、右旋糖酐和华法林来预防VT和PE 结论:明显证据证明对复发的DVT合用抗血小板药和抗凝药是合理的，但并没有足够的数据证明这一给药方案在预防DVT和PE方面亦是充分有效的,ACCP有关静脉栓塞预防和治疗的建议预防静脉血栓,不建议用阿司匹林，因有更有效的药物 理想的预防周期到底多长尚不确定，但建议至少510天 出院病人用低分子肝素更安全些,ACCP有关静脉栓塞预防和治疗的建议血栓的治疗,患DVT和PE者可用LMW
19、H、或iv或sc给调剂量的普通肝素 LMWH比普通肝素优在易使用 采用LMWH或普通肝素的治疗应至少连续5d（大面积PE或严重的髂股栓塞要10d），然后与po抗凝药重叠45d 口服抗凝药至少应用3m，调整INR在23，不耐受口服者可用LMWH或普通肝素 第一次发生髂股栓塞的治疗至少要6m；复发的或高危因素者（如癌症等）要用12m或更长；如是复发C或S蛋白缺乏则可能需长期用药；系统性腓静脉栓塞治疗612w,华法林-概述,人工合成香豆素类衍生物，口服抗凝药物。 机制为与依赖VitK因子拮抗，从而抑制凝血酶形成。 本品体外无效，体内需待已合成的凝血因子耗竭后才能发挥作用，故用药早期与肝素并用。 经肾
20、脏代谢。 口服后吸收迅速，90min血浆水平达高峰，半衰期35-45h，作用时间可长达4-5天，抗血栓形成则需6d起效。停药后抗凝作用仍持续45d，因与VitK依赖性凝血因子II、VII、IX和X的再合成相关。,治疗用途,房颤 治疗和预防深静脉血栓 预防心脏瓣膜置换术后栓塞 心梗 预防肺栓塞 （还用于心脏搭桥、先天性抗凝血酶III、蛋白C或S缺乏；预防高危、不动病人如老年矫形外科术后栓塞）,治疗和预防深静脉血栓,包括与DVT相关的肺栓塞、或因手术、肿瘤发展成DVT/PE 预防已形成的栓塞的播散 对没栓塞危险因子的病人，治疗期可少于3m 对初次DVT建议用华法林36m，复发的可更长些 治疗时：先
21、iv肝素稳定后始重叠po华法林两药重叠数天使华法林真正起效一旦PT值稳定在对照值的1.31.5倍(INR 23)则停肝素 治疗时间须参照病人情况变化如发生栓塞的数量、情况、用药的效益风险比定,抗凝治疗指南明确诊断后肝素,小壶给肝素80u/kg，并维持iv输注18u/kg 6h时查APTT，应使APTT保持在治疗所需范围内 每日查血小板数 于d1开始重叠华法林5mg，并按INR调整剂量 至少在合并用药45d后或连续2d INR2.0时停肝素 用华法林抗凝至少3m，INR保持在2.03.0,抗凝治疗指南明确诊断后低分子肝素,每12h皮下给LMWH 1mg/kg，或每24h皮下给LMWH 1.5mg
22、/kg 于d1开始重叠华法林5mg，并按INR调整剂量 在35日间考虑查血小板数 至少在合并用药45d后或连续2d INR2.0时停LMWH 用华法林抗凝至少3m，INR保持在2.03.0,禁忌证,泌尿生殖系统和胃肠道损伤、肝病、脑血管意外、手术、创伤、恶性高血压、视网膜病 食道静脉曲张 先兆流产、子痫、子痫前期、孕早期 近期脑、眼或脊髓手术、创伤 动脉瘤 脊柱穿刺、近期腰麻,感染性心内膜炎或急性心包炎、心包渗出 先天性凝血因子缺乏（血友病）或获得性凝血因子缺乏（肝病、阻塞性黄疸） 血小板减少、恶液质 缺乏化验条件或无人监管的老人、精神病、酗酒者或不合作的病人,副作用,主要是出血，最常见鼻忸、
23、牙龈出血、咯血、皮肤瘀斑、青肿碰伤、血尿、经血过多、便血、伤口及溃疡处出血不易停等，严重头痛 据报告，出血的可能性为2%48%,合用可增强抗凝作用的药物1,因与血浆蛋白竞争结合，使游离华法林增加的药物如阿司匹林、水合氯醛、磺胺类药、非甾体抗炎药对乙酰氨基酚、吲哚美辛等,合用可能增强抗凝作用的药物2,抑制肝微粒体酶，或竞争P450酶减少华法林代谢的药物抗生素：甲硝唑、阿奇霉素、克拉霉素、红霉素；氯霉素、多西环素、酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、咪康唑； 抑酸药物：奥美拉唑;西咪替丁、雷尼替丁；抗心律失常药如胺碘酮、奎尼丁、普罗帕酮；抗病毒药地拉韦啶、沙奎那韦、左旋咪唑；抗肿瘤药如环磷酰胺、异环磷酰胺、
24、甲氨蝶啉、5-FU、阿霉素等,合用可增强抗凝作用的药物3,抑制血小板功能、减少凝血因子合成、促进抗凝剂与受体亲和的药物，如大剂量阿司匹林、水杨酸类；头孢替坦、头孢孟多、头孢哌酮、头孢哌酮舒巴坦、头孢唑啉或拉氧头孢等头孢类抗生素；达那唑、睾酮、甲睾酮、司坦唑醇、替勃龙、氟他胺；甲状腺素、奎宁等,合用可增强抗凝作用的药物4,存在相加作用的药物如肝素、低分子肝素、噻氯匹定、比伐卢定、链激酶、尿激酶、阿昔单抗、阿替普酶、阿加曲班,合用可降低抗凝作用的药物,降低口服药物吸收的药物合用，如硫糖铝 产生拮抗作用的如维生素K 增加凝血因子合成而降效的：免疫抑制剂如硫唑嘌呤、巯嘌呤 为酶诱导剂而加速华法林代谢的
25、利福平、抗肿瘤药氨鲁米特、米托坦、波生坦；卡马西平等 机理不详的：口服避孕药和雌激素、灰黄霉素、抗病毒药利托那韦、螺内酯、环孢素、苯巴比妥、司可巴比妥、氯丙嗪、柳氮磺吡啶,药物食物相互作用,含VitK量高的食物或可能促进小肠吸收VK的食物会拮抗华法林的抗凝作用 建议不要有大量的饮食变化，特别是含VitK高的食物应避免或注意监测INR 机理是改变吸收，直接拮抗华法林,华法林治疗总原则,在无凝血酶原测定的条件下，切不可滥用 不同患者对本品反应不一，用量须个体化 依据PT/INR而调整用量 预防高危术后静脉血栓形成：INR 1.52.5； 治疗静脉血栓形成：INR 2.02.5； 心瓣膜置换术：IN
26、R 2.03.6,抗血小板药物,适应症 深静脉血栓形成、动脉搭桥术后继发血栓形成、心脏瓣膜术后血栓栓塞、TIA、冠心病。副作用少，对抗凝或溶栓禁忌者，可选用该药。,抗血小板药,抑制血小板代谢：阿司匹林、潘生丁等； 干扰ADP介导血小板活化：噻氯匹定（抵克力得）、氯吡格雷（波力维）； 血小板Gpb/a受体阻断药：阿昔单抗,阿司匹林,作用：抑制环氧化酶PGI2、TXA2合成受抑，阻止血小板聚集和释放反应；提高cAMP水平，降低血小板黏附性和聚集性；减少凝血酶形成，间接抑制血小板聚集。 适应症：预防血栓形成和栓塞性疾病。 用法：成人1mg/kg/d即可，325mg/d用于急性心梗、不稳定心绞痛、脑血
27、栓等。 副作用：长期服用对消化道有刺激性，严重可致消化道出血，溃疡病者慎用。,噻氯匹定、氯吡格雷,作用：不可逆抑制ADP诱导的血小板聚集，对胶原、花生四烯酸引起的血小板聚集也有一定程度抑制作用，还可抑制血小板粘附。 适应症：防治动脉血栓栓塞性疾病（如缺血性心脏病、脑血管病等）；改善慢性闭塞性脉管炎、闭塞性动脉硬化患者的临床症状，对糖尿病微血管病变也有一定防治作用。 用法：噻氯匹定250mgbid、氯吡格雷75mgqd，24h起效，7天作用达峰，停药4-8天抗血小板作用和出血时间恢复。 副作用：粒细胞等血细胞减少、腹泻、皮肤过敏反应等，应监测WBC记数及分类。,溶血栓药物,尿激酶 人体组织型纤溶酶原激活物（t-PA） 东菱克栓酶,尿激酶,作用机制：直接水解激活纤维蛋白原，分别从内部和表面溶解。 剂量至今无统一标准。日本采用小剂量，5000-10000u,总量50万u。欧美大剂量，首次15-25万u，1h内滴入，维持量10万-50万u/h。 尿激酶后，最好用抗凝药物维持，预防新血栓形成。 副作用为出血，但发生率较低。,
