隐球菌性脑膜炎诊治专家共识.doc

1、隐 球 菌 性 脑 膜 炎 诊 治 专 家 共 识感 控 新 青 年 5 月 14 日来 源 丨 中 华 内 科 杂 志 2018 年 5 月 第 57 卷 第 5 期作 者 丨 刘 正 印 王 贵 强 朱 利 平 吕 晓 菊 章 强 强 俞 云 松 周 志 慧 刘 焱 斌 蔡 卫 平李 若 瑜 张 文 宏 张 福 杰 吴 昊 徐 英 春 卢 洪 洲 李 太 生代 表 中 华 医 学 会 感 染 病 学 分 会隐 球 菌 性 脑 膜 炎 诊 治 专 家 共 识引 言2000 年 ， 美 国 感 染 病 学 会 (Infectious Diseases Society of America， I

2、DSA)首 次 发表 了 “隐 球 菌 病 治 疗 的 实 践 指 南 ”1， 2010 年 更 新 为 “隐 球 菌 病 治 疗 临 床 实 践 指 南 ， 美国 感 染 病 学 会 2010 更 新 ”2， 该 指 南 经 过 多 年 临 床 应 用 ， 确 实 发 挥 了 规 范 隐 球 菌 感染 治 疗 的 作 用 ； 但 是 在 我 国 临 床 实 施 过 程 中 ， 的 确 发 现 有 很 多 不 适 用 于 中 国 的 内 容 。 我国 2010 年 由 中 国 真 菌 学 杂 志 编 辑 委 员 会 发 布 的 “隐 球 菌 感 染 专 家 共 识 ”3， 并 无专 门 针 对

3、 隐 球 菌 性 脑 膜 炎 诊 治 的 共 识 或 指 南 供 临 床 医 生 参 考 ， 另 外 国 内 隐 球 菌 性 脑 膜 炎的 诊 治 也 存 在 一 些 不 规 范 之 处 。 为 此 中 华 医 学 会 感 染 病 学 分 会 组 织 全 国 有 关 专 家 一 起 制订 了 本 “隐 球 菌 性 脑 膜 炎 诊 治 专 家 共 识 ”。隐 球 菌 性 脑 膜 炎 既 可 发 生 于 艾 滋 病 （ AIDS） 和 其 他 免 疫 功 能 低 下 人 群 ， 也 可 发 生 在 免疫 功 能 正 常 者 ， 它 是 AIDS 患 者 主 要 机 会 性 感 染 和 常 见 死

4、亡 原 因 之 一 ， 随 着 人 类 免 疫缺 陷 病 毒 （ HIV） 感 染 的 流 行 ， 隐 球 菌 病 发 病 呈 显 著 增 加 趋 势 ， 据 报 道 约 6% 10%的 AIDS 患 者 会 合 并 隐 球 菌 感 染 ， 在 美 国 AIDS 高 发 城 市 旧 金 山 、 亚 特 兰 大 等 地 ， 隐球 菌 病 的 发 病 率 约 为 5/100 000， 其 中 1/5 出 现 中 枢 神 经 系 统 （ CNS） 受 累 。 近 年随 着 高 效 抗 逆 转 录 病 毒 治 疗 的 应 用 ， AIDS 相 关 隐 球 菌 性 脑 膜 炎 的 发 病 率 已 显 著

5、 下 降 ；但 值 得 关 注 的 是 ， 欧 美 、 澳 洲 、 南 亚 等 地 的 流 行 病 学 数 据 显 示 ， 在 非 AIDS 相 关 隐 球菌 性 脑 膜 炎 患 者 中 ， 多 数 患 者 有 免 疫 功 能 低 下 基 础 疾 病 ， 仅 7% 32%患 者 免 疫 功 能正 常 4-8； 而 我 国 内 地 、 香 港 、 台 湾 地 区 ， 以 及 新 加 坡 华 裔 患 者 的 数 据 显 示 ， 高 达50% 77%隐 球 菌 性 脑 膜 炎 患 者 为 免 疫 功 能 正 常 者 9-13。 新 近 研 究 结 果 显 示 ， 所 谓“免 疫 功 能 正 常 ”患

6、 者 可 能 存 在 潜 在 的 免 疫 遗 传 功 能 缺 陷 14-16， 由 此 可 见 ， 我 国 隐球 菌 性 脑 膜 炎 患 者 有 其 一 定 特 殊 性 。第 一 部 分 病 原 学 以 及 实 验 室 检 查隐 球 菌 性 脑 膜 炎 的 病 原 菌 为 隐 球 菌 ， 隐 球 菌 属 至 少 有 30 多 个 种 ， 其 中 具 有 致 病 性 的绝 大 多 数 为 新 型 隐 球 菌 和 格 特 隐 球 菌 （ 过 去 分 别 称 之 为 新 型 隐 球 菌 新 生 变 种 和 新 型隐 球 菌 格 特 变 种 ） ， 其 他 种 类 隐 球 菌 如 罗 伦 隐 球 菌

7、、 浅 白 隐 球 菌 等 偶 可 引 起 人 类 感 染 。格 特 隐 球 菌 虽 好 发 于 免 疫 功 能 正 常 人 群 ， 但 有 明 显 地 域 性 ， 主 要 在 热 带 、 亚 热 带 地 区 ，不 过 近 年 来 在 加 拿 大 和 美 国 北 部 地 区 也 有 发 生 。 我 国 则 以 新 型 隐 球 菌 感 染 为 主 ， 格特 隐 球 菌 少 见 。一 、 隐 球 菌 的 微 生 物 学 鉴 定隐 球 菌 的 鉴 定 主 要 分 为 经 典 的 真 菌 学 鉴 定 和 生 理 生 化 及 分 子 鉴 定 。 前 者 主 要 包 括 标 本 的墨 汁 染 色 涂 片

8、及 培 养 ， 是 快 速 鉴 定 新 型 隐 球 菌 的 重 要 方 法 之 一 。抽 取 35 ml 脑 脊 液 置 于 无 菌 试 管 ， 立 刻 送 检 。 不 推 荐 将 标 本 放 冰 箱 ， 因 低 温 可 能 影响 该 菌 的 活 力 ， 导 致 培 养 不 生 长 或 生 长 缓 慢 。1. 脑 脊 液 墨 汁 染 色 涂 片 ： 脑 脊 液 经 墨 汁 染 色 后 可 见 新 型 隐 球 菌 酵 母 细 胞 周 围 有 一 圈透 亮 的 厚 荚 膜 , 但 需 与 白 细 胞 和 脓 细 胞 的 假 荚 膜 鉴 别 ， 后 二 者 外 围 也 可 见 狭 窄 的 透 亮 折

9、光 圈 ， 但 边 缘 模 糊 ， 且 无 法 看 到 隐 球 菌 所 具 有 的 厚 壁 及 胞 内 反 光 颗 粒 。2. 脑 脊 液 的 隐 球 菌 培 养 ： 培 养 基 常 规 选 用 沙 氏 葡 萄 糖 琼 脂 斜 面 （ SDA） ， 无 菌 条 件下 接 种 2 管 ， 每 管 接 种 0.5 ml 脑 脊 液 ， 分 别 置 25 及 37 培 养 2 4 周 。 培 养 基中 不 应 加 放 线 菌 酮 ， 因 其 对 隐 球 菌 有 抑 制 作 用 。 一 般 未 经 抗 真 菌 治 疗 的 患 者 ， 其 脑 脊 液中 隐 球 菌 在 37 34 d 开 始 生 长 ，

10、 但 经 抗 真 菌 治 疗 后 的 患 者 ， 最 迟 可 在 3 周 开 始生 长 。 少 部 分 菌 株 在 37 不 生 长 ， 只 能 在 25 生 长 ， 但 并 不 代 表 其 不 具 有 侵 袭 力 。3. 新 型 隐 球 菌 的 菌 落 形 态 ： 新 型 隐 球 菌 在 SDA 上 25 及 37 培 养 24 d 可 见 菌落 生 长 ， 初 类 似 于 细 菌 的 菌 落 ， 湿 润 、 透 明 ， 颜 色 由 乳 白 、 奶 油 逐 渐 变 成 橘 黄 色 。 镜 检呈 圆 形 的 酵 母 细 胞 ， 常 带 有 厚 壁 ， 但 在 墨 汁 染 色 涂 片 下 荚 膜

11、 一 般 不 如 在 直 接 镜 检 中 见 到的 宽 厚 。 无 菌 丝 或 子 囊 孢 子 ， 酵 母 细 胞 可 见 发 芽 。4.隐 球 菌 的 生 理 生 化 实 验 ： 生 理 生 化 实 验 也 是 鉴 定 隐 球 菌 的 一 个 重 要 方 面 ， 现 今 多 采用 商 品 化 鉴 定 系 统 ： API-20C Aux， ID32C 和 VITEK2 系 列 。 API-20C Aux 为 目 前常 用 的 酵 母 鉴 定 试 剂 ， 不 需 要 仪 器 ， 可 在 72 h 内 鉴 定 新 型 隐球 菌 。二 、 隐 球 菌 病 的 免 疫 学 诊 断 （ 血 清 学 试

12、验 ）临 床 上 最 常 用 的 为 隐 球 菌 荚 膜 抗 原 的 检 测 ， 其 方 法 有 乳 胶 凝 集 试 验 (latex agglutination test, LA)、 酶 联 免 疫 分 析 法 （ enzyme immunoassay, EIA） 及 侧 流 免疫 层 析 法 (lateral flow immunoassay, LFA)等 , 其 中 LFA 因 其 简 单 、 快 速 已 成 为 目 前国 内 临 床 上 诊 断 隐 球 菌 感 染 最 常 用 的 方 法 之 一 。1. LA： 可 以 检 测 血 清 、 脑 脊 液 、 胸 腔 积 液 及 肺 泡 灌

13、 洗 液 等 体 液 标 本 中 的 隐 球 菌 荚 膜 多糖 抗 原 ， 其 敏 感 性 和 特 异 性 均 高 于 墨 汁 染 色 和 真 菌 培 养 ， 99%中 枢 神 经 系 统 隐 球 菌感 染 者 为 阳 性 ， 90%非 中 枢 神 经 系 统 (肺 、 肾 )隐 球 菌 感 染 者 为 阳 性 。类 风 湿 因 子 阳 性 者 、 人 类 免 疫 缺 陷 病 毒 （ HIV） 感 染 者 、 结 核 性 脑 膜 炎 及 系 统 性 红 斑狼 疮 患 者 均 可 能 出 现 假 阳 性 反 应 17。 毛 孢 子 菌 属 感 染 患 者 LA 抗 原 滴 度 可 达 11 00

14、0， 其 余 假 阳 性 反 应 滴 度 一 般 不 超 过 18。 脑 脊 液 标 本 中 可 出 现 由 于 高 浓 度 的 荚 膜多 糖 抗 原 所 导 致 的 “前 带 现 象 ”（ 假 阴 性 ） ， 此 时 应 对 标 本 稀 释 后 重 新 测 定 。2. LFA18： 又 称 “金 标 法 ”“胶 体 金 免 疫 层 析 法 ”， 其 可 用 于 定 性 、 半 定 量 检 测 血 清 、脑 脊 液 、 中 段 尿 中 隐 球 菌 荚 膜 多 糖 抗 原 ， 操 作 简 单 、 报 告 快 速 ， 研 究 结 果 显 示 检 测 血液 标 本 敏 感 性 可 达 100%， 检

15、 测 尿 液 标 本 的 敏 感 性 也 可 达 70.7%92.0%。隐 球 菌 荚 膜 多 糖 抗 原 阳 性 提 示 隐 球 菌 感 染 ， 滴 度 的 高 低 提 示 疾 病 的 严 重 程 度 19。未 经 抗 真 菌 治 疗 的 患 者 脑 脊 液 或 血 清 阳 性 滴 度 达 14 往 往 提 示 新 型 隐 球 菌 感 染 ， 当大 于 18 时 提 示 其 病 情 在 发 展 或 病 情 活 动 ； 但 在 艾 滋 病 或 者 严 重 免 疫 抑 制 的 患 者 中 ，血 清 中 抗 原 滴 度 与 隐 球 菌 感 染 的 预 后 并 无 明 显 关 联 ， 但 脑 脊 液

16、 中 抗 原 滴 度 有 助 于 判 断HIV 感 染 的 隐 球 菌 脑 膜 炎 患 者 预 后 。 值 得 注 意 的 是 ， 由 于 死 亡 的 隐 球 菌 菌 体 仍 持 续 释 放荚 膜 多 糖 抗 原 ， 而 机 体 清 除 此 类 抗 原 相 对 较 慢 ， 即 使 在 有 效 治 疗 数 月 后 ， 患 者 体 液 多 次真 菌 涂 片 及 培 养 转 阴 后 ， 体 液 的 抗 原 检 测 仍 可 阳 性 ， 所 以 抗 原 检 测 是 否 转 阴 不 能 作 为 隐球 菌 病 是 否 治 愈 的 指 标 。三 、 隐 球 菌 的 药 敏 试 验隐 球 菌 的 药 敏 试 验

17、 主 要 采 用 美 国 临 床 和 实 验 室 标 准 协 会 （ CLSI） M27-A3 的 方 案 ，但 CLSI 目 前 尚 没 有 制 定 抗 真 菌 药 对 隐 球 菌 的 相 关 折 点 标 准 ， 现 主 要 参 照 念 珠 菌 的 相 关折 点 ： 氟 康 唑 864 mg/L， 伊 曲 康 唑 及 伏 立 康 唑 1 mg/L； 两 性 霉 素 B2 mg/L均 判 定 为 耐 药 20。四 、 隐 球 菌 病 的 组 织 病 理 学组 织 病 理 学 检 查 对 隐 球 菌 病 的 诊 断 具 有 重 要 意 义 ， 在 病 变 组 织 中 发 现 隐 球 菌 成 分

18、是诊 断 的 金 标 准 ， 其 基 本 病 理 变 化 早 期 呈 弥 漫 性 浸 润 渗 出 性 病 变 ， 晚 期 形 成 肉 芽 肿 ， 可 以发 现 隐 球 菌 的 菌 体 及 荚 膜 。 常 见 的 组 织 标 本 有 肺 组 织 、 淋 巴 结 、 皮 肤 及 消 化 道 组 织 等 。目 前 认 为 六 胺 银 （ GMS） 法 显 示 的 新 型 隐 球 菌 最 为 清 晰 ， 其 他 依 次 是 过 碘 酸 无 色 品 红（ PAS） 法 、 阿 尔 辛 蓝 (AB)及 苏 木 素 伊 红 (HE)法 。 黏 蛋 白 卡 红 法 可 更 清 晰 地 显 示 荚 膜成 分 。

19、第 二 部 分 隐 球 菌 性 脑 膜 炎 的 临 床 表 现非 HIV 感 染 患 者 隐 球 菌 性 脑 膜 脑 炎 的 临 床 表 现 多 种 多 样 。 大 部 分 患 者 呈 慢 性 发 病 ， 在诊 断 前 已 有 症 状 可 长 达 数 月 ， 常 见 临 床 表 现 为 亚 急 性 或 慢 性 脑 膜 脑 炎 的 症 状 和 体 征 ； 约50%的 患 者 可 见 发 热 21-22， 典 型 情 况 下 ， 24 周 出 现 头 痛 、 嗜 睡 、 人 格 改 变 与 记忆 丧 失 。 对 于 实 体 器 官 移 植 受 体 ， 约 2.8%的 患 者 可 出 现 隐 球 菌

20、 感 染 23-24， 从 移植 到 疾 病 发 作 的 中 位 时 间 为 21 个 月 ； 68%的 患 者 发 生 于 移 植 后 1 年 以 上 。 经 证 实 ，52%61%的 隐 球 菌 感 染 患 者 有 CNS 受 累 和 播 散 性 感 染 23-24， 伴 新 型 隐 球 菌 病 的移 植 受 体 中 约 25%有 真 菌 血 症 23-26。 由 于 患 者 多 有 精 神 以 及 神 经 性 损 害 的 表 现 ，且 病 理 学 也 证 实 往 往 有 脑 实 质 损 害 ， 故 称 之 为 隐 球 菌 性 脑 膜 脑 炎 更 为 合 适 。 临 床 主 要表 现 包

21、括 发 热 （ 低 热 和 中 等 度 发 热 ） 、 渐 进 性 头 痛 、 精 神 和 神 经 症 状 （ 精 神 错 乱 、 易 激动 、 定 向 力 障 碍 、 行 为 改 变 、 嗜 睡 等 ） 27-28。 颅 内 压 增 高 往 往 比 较 明 显 ， 头 痛 、恶 心 呕 吐 较 剧 烈 ； 病 情 进 展 可 能 累 及 脑 神 经 （ 动 眼 神 经 、 外 展 神 经 、 视 神 经 等 ） ， 出 现脑 神 经 麻 痹 (表 现 为 听 觉 异 常 或 失 聪 、 复 试 或 视 力 模 糊 、 眼 球 外 展 受 限 等 )和 视 乳 头 水肿 ， 脑 实 质 受 累

22、 可 出 现 运 动 、 感 觉 障 碍 ， 脑 功 能 障 碍 ， 癫 痫 发 作 和 痴 呆 等 临 床 表 现 。 查体 可 有 脑 膜 刺 激 征 。 CNS 感 染 可 同 时 伴 发 肺 部 或 其 他 部 位 播 散 性 感 染 ， 但 大 多 数 不伴 有 其 他 感 染 的 临 床 表 现 。与 非 HIV/AIDS 的 隐 球 菌 性 脑 膜 炎 患 者 相 比 ， HIV 感 染 患 者 隐 球 菌 性 脑 膜 炎 的 临 床 症状 无 明 显 差 异 ， 但 HIV 患 者 症 状 持 续 时 间 较 非 HIV 感 染 者 长 ， 且 更 不 典 型 29。第 三 部

23、 分 隐 球 菌 性 脑 膜 炎 的 诊 断 与 治 疗 原 则由 于 隐 球 菌 性 脑 膜 炎 的 亚 急 性 发 作 及 非 特 异 性 表 现 ， 因 此 及 时 诊 断 可 能 会 有 困 难 。 对 于任 何 伴 有 发 热 、 头 痛 以 及 CNS 相 关 体 征 或 症 状 的 免 疫 功 能 受 损 患 者 ， 或 表 现 出 亚 急 性或 慢 性 脑 膜 炎 的 免 疫 功 能 正 常 个 体 ， 均 应 考 虑 新 型 隐 球 菌 性 脑 膜 炎 的 可 能 。 进 一 步 行 腰椎 穿 刺 检 查 ， 若 存 在 神 经 系 统 定 位 体 征 、 视 乳 头 水 肿

24、 或 精 神 状 态 受 损 的 情 况 下 ， 应 行 放射 影 像 学 检 查 。 通 过 脑 脊 液 培 养 、 印 度 墨 汁 染 色 和 /或 隐 球 菌 抗 原 检 测 来 对 脑 脊 液 仔细 评 估 应 能 明 确 诊 断 。近 年 来 对 于 包 括 免 疫 功 能 正 常 患 者 在 内 的 非 HIV/AIDS 相 关 隐 球 菌 性 脑 膜 炎 治 疗 仍 存在 一 定 的 争 议 。 IDSA 在 2010 年 重 新 修 订 的 隐 球 菌 病 治 疗 指 南 中 推 荐 参 照HIV/AIDS 相 关 隐 球 菌 性 脑 膜 炎 的 治 疗 方 案 ， 即 诱 导

25、 期 首 选 两 性 霉 素 B（ 0.7 1.0 mgkg-1d-1） 联 合 氟 胞 嘧 啶 (100 mgkg-1d-1)， 疗 程 在 4 周 以 上 ， 病 情 稳 定 后 改用 氟 康 唑 治 疗 2。 可 是 早 在 1979 年 和 1987 年 ， Bennett 等 4和 Dismukes 等 5分 别 开 展 以 低 剂 量 两 性 霉 素 B（ 0.3 mgkg-1d-1） 联 合 氟 胞 嘧 啶 治 疗 非 AIDS 相 关隐 球 菌 性 脑 膜 炎 的 前 瞻 性 研 究 ， 结 果 显 示 治 疗 6 周 的 有 效 率 分 别 可 达 66%和 85%。在 20

26、01 年 开 展 的 一 项 大 规 模 多 中 心 的 回 顾 性 研 究 中 ， 绝 大 多 数 非 HIV/AIDS 隐 球 菌性 脑 膜 炎 患 者 采 用 低 剂 量 两 性 霉 素 B(35cmH2O； （ 2） 伴 视 力 、 听 力及 其 他 颅 神 经 损 害 症 状 ； （ 3） 不 能 耐 受 脱 水 药 物 的 副 作 用 。一 般 而 言 ， 当 患 者 还 不 具 备 VPS 条 件 时 ， 可 用 腰 大 池 置 管 引 流 、 脑 室 外 引 流 进 行 过 渡性 治 疗 56， 一 旦 条 件 成 熟 ， VPS 对 隐 球 菌 性 脑 膜 炎 患 者 颅 内 高 压 的 疗 效 是 肯 定 的 。