1、茶 多酚是茶叶中的天然多酚类化合物 ， 约占茶叶干重的 1836 。 国外对茶多酚有较多的研究1-5， 结果都表明茶多酚具有较强的生物活性和药理作用 ， 如茶多酚在保护肝细胞6、 减肥7、 改善体成分和骨质量8及抗抑郁9等方面都具有显著疗效 ； 而壳聚糖与绿茶茶多酚的复合物有促进皮肤切口愈合的作用10。 茶多酚的主要成分是儿茶素类化合物 ， 约占茶多酚总量的 70 80 ， 主要含有儿茶素 （C）、 表儿茶素 （EC）、 表儿茶素没食子酸酯（ECG）、 表没食子酸儿茶素 （EGC）以及表没食子儿茶素没食子酸酯 （EGCG）等多种活性物质 ， 其中含量最高的单体 EGCG（约占儿茶素总量的 50
2、 60 ）。许多学者也对此做了较多的研究11-16。 Isbrucker等17-19对 EGCG 做了较系统的安全性研究 ， 包括遗传毒性 、 皮肤毒性 、 急性毒性 、 短期毒性 、 致畸性和 生 殖 毒 性 。 EGCG 易 氧 化 ， 许 多 学 者 对 保 持EGCG 活性做了相关研究 ， 如采用一种喷雾干燥的新工艺来保持单分散性 EGCG 微粒的抗氧化活性20； Avi Shpigelman 等21则利用热变性的 -乳球蛋白作为纳米聚合物胶囊来保护 EGCG 活性并控制其在胃肠道中的释放 ； Satomi Onoue 等22则开发了一种载有 EGCG 的微粒 ， 这种微粒具有肠道粘附
3、剂的性质并也具有稳定 EGCG 结构的作用 。 另外 ，在 EGCG 衍生物方面也做了一些研究 ， 如脂溶性的 EGCG 衍生物等23-24。 EGCG 作为一种抗癌药物具有巨大的开发前景 。 如果能进一步弄清 EGCG 的抗癌机制 ， 则更有利于 EGCG 的抗癌药物开发 。1应用EGCG研究消化系统的抗癌机制1.1 口腔癌梁钢等25-26在 EGCG 对口腔癌的作用方面做了较多的研究 。 EGCG 能够增强长春新碱 （VCR）对人口腔表皮样癌耐药细胞株 KBV200 裸鼠移植瘤的杀伤作用 ， 其逆转 KBV200 多药耐药的机制可能是通过下调 Bcl-2 蛋白 ， 上调 Bax 蛋白的表达
4、 ， 从而诱导耐药肿瘤细胞凋亡25。 当 Bcl-2 高表达 ， 凋亡指数低 ， 低表达或不表达 ， 凋亡指数高 ； 而 Bax 则相反 。 另外 ， EGCG 的抗癌作用机制可能还与降低多药耐药基因 （MDR1）mRNA 与跨膜转运蛋白 （P-gp）的表达有关26， P-gp 的表达水平降低 ， 减弱了其药物外排功能 ， 从而使抗癌药物在耐药细胞内积热带作物学报 2013， 34（4）： 789-793Chinese Journal of Tropical Crops收稿日期 2013-01-08 修回日期 2013-03-18基金项目 茶叶品质化学 、 茶学研究进展 研究生课程教学质量研究
5、 （自选类 ）。作者简介 陈敏星 （1986 年 ）， 男 ， 硕士研究生 ； 研究方向 ： 茶叶加工与品质检验 。 通讯作者 ： 郭雅玲 ， E-mail: 。基于茶叶EGCG的抗癌机制研究进展陈敏星 ， 郭雅玲*福建农林大学园艺学院， 福建福州 350002摘 要 目前 ， 表没食子儿茶素没食子酸酯 （EGCG）因其对人体具有广泛而显著的抗癌作用 ， 而引起人们的重视 。 笔者对人体几种常见的癌症进行归类 ， 将近几年来 EGCG 对这几种癌症的抗癌机制方面的研究进行阐述 ，为 EGCG 的药物开发提供理论依据 。关键词 茶叶 ； 茶多酚 ； 表没食子儿茶素没食子酸酯 ； 抗癌机制中图分类
6、号 S571.1 文献标识码 AResearch Progress on the Antitcancer Mechanism of EGCGCHEN Minxing, GUO YalingCollege of Horticulture, Fujian Agriculture and Forestry University， Fuzhou, Fujian 350002, ChinaAbstract EGCG, one monomer of tea polyphenols, has arisen more recognition because of its wide and obviousant
7、itcancer effect on human. Several kinds of common cancer in human are classified and a summary of theresearch on the antitcancer mechanism of EGCG in recent years has been given to provide a theoretical basis forthe drug development of EGCG.Key words Tea； Tea polyphenols； EGCG； Antitcancer mechanism
8、doi 10.3969/j.issn.1000-2561.2013.04.037第 34 卷热带作物学报累 ， 可见 EGCG 很有可能成为抗癌辅助用药 。1.2 肝癌1.2.1 对肝癌细胞株 HepG2 的作用 EGCG 可能是通过干预 HIF-1/VEGF 信号转导通路来抑制肝癌细胞的生长27。 HIF-1 是一种转录因子 ， 它能通过 转 录 激 活 下 游 靶 基 因 血 管 内 皮 生 长 因 子（VEGF）， 而 VEGF 的大量表达又能促进癌细胞的迁移 。 在 EGCG 作用下 ， 与肝癌细胞凋亡有关的酶 半 胱 天 冬 酶 -3（Caspase-3）活 性 升 高 及 其mRN
9、A 的表达量也增高28。 在对肝癌细胞株 HepG2进行放疗过程中 ， 其联合不同剂量 （以放射剂量为2 Gy 时显著 ）放疗可能下调 HepG2 中 （端粒酶的催化亚单位和限速酶 ）hTERT 基因水平 ， 从而抑制端粒酶活性29， 因此 ， EGCG 有可能成为放疗辅助用药 。1.2.2 对肝癌细胞株 SMMC-7721 的作用 EGCG可影响肝癌 SMMC-7721 细胞 196 个基因 （132 个上调基因 ； 64 个下调基因 ）和 43个蛋白 （20个蛋白质表达下调 ； 23 个蛋白质表达上调 ）的表达 ， 从而达到诱导肝癌细胞凋亡的作用30。 EGCG 能上调抑癌基因 PUMA
10、的表达水平31和下调 VEGFmRNA 的表达32。 EGCG 还可抑制肝癌细胞 Akt 信号通路33达到抗癌作用 ， Akt 信号通路与细胞的生长 、 凋亡有关 。1.2.3 对其他肝癌细胞株的作用 EGCG 能引起人肝癌耐多药细胞 Bel-FU 基因表达的改变 （5个基因发生下调 ）对其具有一定的逆转作用34。 对人肝癌细胞 BEL-7404/ADR 的多药耐药性的逆转机制则可能与下调耐药基因 MDR1 的表达 ， 使其表达产物 P-gp 减少有关35。 EGCG 还能协同增强 5-氟尿嘧啶 （5-FU）抑制肝癌 BEL-7402 细胞生长36。1.3 胃癌1.3.1 对胃癌 BGC-82
11、3 细胞的作用 EGCG 能够通过诱导细胞凋亡来抑制胃癌细胞生长和增殖37。EGCG 还可通过活化线粒体信号传导途径38和 PI3K-AKT 信号通路39达到抗癌作用 。 PI3K-AKT 信号通路能够调节癌细胞的增殖和存活 ， 与其侵袭转移行为关系密切 。 EGCG 还能下调 VEGFmRNA 的表达 ，减少 VEGF 的分泌从而抑制胃癌细胞生长40。1.3.2 对胃癌 SGC-7901 细胞的作用 EGCG 能显著抑制人胃癌 SGC-7901 细胞的生长并诱导其凋亡41。 其作用机制可能与通过核转录因子 NF-B（p65）的下调 ， 促使调控细胞凋亡的基因家族中的Bax 与 Bcl-2 的
12、比值升高 ， 进而导致 Caspase-3 的活化而诱导细胞发生凋亡相关42。 NF-B 是由 5 种亚基 p50、 p52、 p65（RelA）、 RelB 和 c-Rel相互形成的同源或异源二聚体构成的复合体 ， 其中尤以p50 和 p65 二聚体最关键 。 NF-B 的持续活化能抑制癌细胞凋亡 。 EGCG 的作用机制也有可能与下调低氧诱导的 HIF-1 和 VEGF-AmRNA 的表达43或抑制 NF-B 活化有关44。 HIF-1 是在低氧条件下 ， 癌细胞所启动的调节反应的关键转录因子 ， 异源二聚体 HIF-1 的亚单位之一 ； 而 VEGF-A 则是HIF-1 的下游靶基因 。
13、1.3.3 对胃癌MGC-803 细胞的作用 EGCG 的抗癌机制与下调胃癌细胞 Cycline E 表达 、 降低 Rb磷酸化相关45。 Cyclin E 是细胞 G1 期检测点中的重要蛋白 ， 过度表达能缩短细胞 G1 期的时间 ， 加速其进程 ， 而 Rb 则是视网膜母细胞瘤基因编码的蛋白 ， 在细胞周期机制中起着重要作用 。 在高 、 低磷酸化的不同状态下 ， 能分别驱动和阻断细胞周期进行 。 因此 ， EGCG 能将胃癌 MGC-803 细胞阻滞于 G1 期 ， 从而抑制其增殖 。 EGCG 对胃癌细胞的抑制作用还可能与诱导 RECK 基因的表达有关46；RECK 基因是一种基质金属
14、蛋白酶 （水解细胞外基质 ， 有利于癌细胞的侵袭和转移 ）的新型抑制剂 ，能在转录后通过水平抑制其表达来达到抑制肿瘤的作用 。 EGCG 促进胃癌细胞凋亡还可能与细胞内活性氧 （ROS）产生的增加有关47。1.4 结肠癌EGCG 可明显抑制结肠癌 HT-29 细胞的生长 ，其可能机制与丝裂原活化蛋白激酶 （MAPKs）信号传导通路有关 ， 如 ERK 通路 ， EGCG 可抑制 EGFR和 ERK 蛋白的磷酸化水平 ， 达到干预 EGFR-ERK信号转导通路的目的48， 该途径受到干预时可抑制肿瘤发展 ； 还有 p38 通路 ， EGCG 通过抑制 p38 磷酸化而逆转肿瘤细胞 RECK 甲基
15、化49； EGCG 还可作用于结肠癌细胞株 HT-29 中的基质金属蛋白酶（MMPs）， 如 抑 制 其 中 的 MMP-9 蛋 白 及 MMP-9mRNA 表达的作用50， MMP-9 在基质金属蛋白酶家族中分子量最大 ， 能导致肿瘤细胞的浸润和转移 ；EGCG 还可下调 MMP-2 蛋白和 mRNA 的表达 ， 上调RECK 蛋白和 mRNA 的表达51。2应用EGCG研究呼吸系统的抗癌机制2.1 鼻咽癌2.1.1 提高鼻咽癌细胞株对放、 化疗的敏感 EGCG对鼻咽癌细胞具有放疗增敏作用 ， 此作用可能与抑制 survivin、 VEGF52和 NF-B53的表达水平有关 ；790- -第
16、 4 期也有可能与上调 Caspase-3mRNA 的表达水平有关54。 而在化疗方面 ， EGCG 能够协同塞来昔布抑制 鼻 咽 癌 细 胞 增 殖 且 能 协 同 协 调 环 氧 化 酶 -2（COX-2）的表达 ， 其对 COX-2 抑制剂的协同效应可做为鼻咽癌化疗潜在的辅助用药55。 EGCG 还能逆转鼻咽癌耐药细胞对紫杉醇 （TAX）的耐药性 ， 其机制可能与 P-gp 表达下调有关56。2.1.2 诱导鼻咽癌细胞株凋亡 EGCG 能明显抑制鼻咽癌细胞株 CNE-1 细胞生长 ， 并诱导其凋亡 ，其作用机制与 （锰超氧化物歧化酶 ）MnSODmRNA 的表达上调有关57。 MnSOD
17、 是一种位于线粒体基质中重 要 的 抗 氧 化 酶 ， 可 通 过 歧 化 反 应 保 护 细 胞 。EGCG 能抑制鼻咽癌细胞株 CNE-2 细胞增殖 、 促进其 凋亡 ， 可能 机制 则 为 上 调 MnSOD 表 达58。EGCG 可能通过抑制转录因子 NF-B 的表达和诱导 凋 亡 效 应 酶 caspase-3 的 活 化59或 通 过 下 调VEGF 和凋亡抑制因子 （survivin）蛋白的表达60来发挥其抑制鼻咽癌细胞增殖 、 诱导其凋亡的作用 。survivin 蛋白不但与肿瘤的凋亡有关 ， 还能提高肿瘤对放 、 化疗的耐受度 。2.2 肺癌EGCG 能促进肺癌 A549 细
18、胞的凋亡并抑制其肿瘤血管生长61。 EGCG 对肺癌 A549 细胞增殖的抑 制作用还可 能与 survivin 表达的 降低 有 关62。EGCG 能提高肺癌耐药细胞株 A549/DDP 对顺铂的敏感性 ， 其作用机制可能与降低谷胱甘肽 -S-转移酶 （GST-）、 survivin 蛋白表达有关63。 GST- 以催化谷胱甘肽与一些易对机体造成损害外源化学物结合的反应 ， 达到解毒作用 。3应用EGCG研究生殖系统的抗癌机制3.1 前列腺癌EGCG 与某些金属离子共同作用能够明显抑制前列腺癌细胞生长 。 如 Zn2+可以通过上调 EGCG（67 kD 层粘连蛋白受体 ）67LR 来增强 E
19、GCG 对前列腺癌 PC-3 细胞的抗癌作用 ； EGCG 和 Zn2+可抑制 PC-3 细胞的迁移率及 MMP-9 的活性 ， 80mol/L EGCG+80 mol/L Zn2+处理时效果显著64。 而 EGCG 与 Cd2+二者相互作用能诱导前列腺癌细胞 PC-3 细胞的凋亡及降低其膜的流动性 ， 80 mol/L EGCG+20 mol/LCd2+处理时效果显著65。 EGCG 还能通过阻滞前列腺 癌 细 胞 PC-3 的 增 殖 周 期 来 抑 制 其 生 长66；EGCG 可将其增殖周期阻滞于 G0G1 期67。3.2 宫颈癌Masatoshi Yokoyama 等68的 研 究
20、结 果 表 明EGCG 的抗癌机制可能与 EGCG 在宫颈病变早期诱导细胞凋亡及抑制端粒酶活性有关 。 而 EGCG 与化疗药物 （DDP）顺铂共同作用效果明显 。 其抗癌机制可能是通过抑制 NF-B 的活化和 CyclinD1 的表达69； CyclinD1 是一种细胞周期调节因子 ， 其过度表达是多种人类原发性肿瘤的特征 ， 可见 ， EGCG很有可能成为一种有效的化疗辅助用药 。 EGCG 对人乳头瘤病毒 （HPV）呈阳性表达的人宫颈癌 CaSki细胞 （HPV16 呈阳性表达 ）与 HeLa细胞 （HPV18 呈阳性表达 ） 的生长具有明显的抑制作用 ， 可能与下调 HPV 病毒致癌基
21、因 E6、 雌激素受体 （ER）及芳香化酶蛋白的表达量 、 上调雌激素受体 （ER）的蛋白表达量有关70。 芳香 化酶属于细 胞色素P450 的一种复合酶 ， 是雌激素合成的关键酶 。4结语综上所述 ， EGCG 对人体具有较广泛的抗癌作用 。 一般日常喝茶量很难达到上述试验研究时的EGCG 浓度效应 。 因此 ， 除消化道外 ， 通过喝茶笔者所述 EGCG 发挥的抗癌效果是有限的 。 然而 ，作为一种抗癌药物 ， EGCG 具有很大的开发空间 。尽管目前其抗癌机制复杂且各种研究结果仍然不尽相同 ， 但随着研究水平的深入 ， EGCG 抗癌机制正逐渐由原先的诱导癌细胞的凋亡 、 阻滞其周期和抑
22、制其增殖等方面 ， 转向与细胞凋亡有关的酶类及其mRNA 的表达和一些信号传导通路等分子机制方面发展 。 不久的将来通过各方面的研究 ， EGCG 的抗癌作用机制将会更系统 ， 促使一些疑难问题逐渐清晰 ， 并且随着 EGCG 提纯制备工艺及分子结构改造技术进一步加强 ， 其抗癌效果及在人体内的生物利用率也会进一步提高 ， 并且结合其在临床上的研究 ， EGCG 作为一种有效的治疗癌症的药物 ， 潜力可观 。 通过茶叶 EGCG 抗癌机制的研究 ， 也将有助于业界开展品质功能化的茶树育种和产品研发与应用 。参考文献1 Qin X Y， Cheng Y，Yu L C. Potential pro
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