1、脊 索瘤是一种低度至中度恶性的肿瘤 ，具有复发和潜在的转移倾向 ，病人预后较差 。脊索瘤治疗主要依赖于手术切除及术后辅助放疗 ，传统化疗对脊索瘤治疗不敏感 。本文主要对目前脊索瘤研究领域的潜在化疗靶点进行文献复习 ，总结文献报道的脊索瘤细胞系及动物模型研究 ，对脊索瘤后续研究奠定基础 。1 脊索瘤的临床特征脊索瘤是一种罕见的骨组织起源肿瘤 ，发病率约为 0.08/10 万1，亚洲人群发病率略为偏低 ，约为0.04/10 万2。脊索瘤占所有原发骨肿瘤 4%，占原发脊柱肿瘤 20%1-3。脊索瘤通常位于人体中轴骨质和颅底区域 ，其中骶尾区 、颅底区域 、脊椎区域各占1/3，非中轴线部位的脊索瘤十分
2、罕见1-3。脊索瘤有散发性和家族性起病 ，散发病例性别差异不明显 ，好发于 4050 岁的人群 ；随着影像学技术发展 ，目前儿童发病率逐渐增多 ，且颅底区域的脊索瘤病人有低龄化趋势1-3。脊索瘤具有慢性侵袭性生长的特点 ，术后常常复发 ，对放化疗缺乏敏感性 ，治疗棘手1-5，病人术后生活质量明显降低6，经治疗后脊索瘤的平均生存期为 7.7 年 ，5 年和 10 年生存率分别为 72%和 48%1。病人年龄 （40 岁 ）、全切除手术 、肿瘤较小者和病理类型 （软骨样型脊索瘤 ） 是预后较好的相关因素 。放射治疗目前尚无一致意见 ，不同放射治疗可能对病人的无疾病进展期有帮助 。放射治疗能在一定程
3、度帮助控制术后病灶生长 ，但缺乏敏感性 ，放疗与总体生存时间不相关3-4。北京天坛医院神经外科总结 106 例颅底区域脊索瘤病例资料 ，分析发现手术治疗能有效提高病人的无疾病进展期及总体生存时间 ，尤其是原发的全切除病人 ，该组病例 10年的总体生存率达到 59.5%5，7。2 脊索瘤的靶向治疗2.1 络氨酸激酶受体 （receptor tyrosine kinases，RTK） 分子靶向治疗是肿瘤治疗的一个新方向 ，相对于传统化疗 ，靶向治疗药物对特定分子或信号通道进行抑制 ，以达到抑制肿瘤生长 ，促进肿瘤细胞凋亡的作用 。络氨酸激酶是一类调控细胞增殖 、分化 、生长和凋亡的细胞信号分子 ，
4、脊索瘤对 RTK 有着不同程度表达 。临床报道对脊索瘤病人进行 RTK 抑制剂化疗 ，可使肿瘤出现停滞生长 、甚至肿瘤缩小等疗效8。伊马替尼 、尼洛替尼 、舒尼替尼等 ，均能特异性抑制血小板源性生长因子受体 和 （platelet-derived growth factor receptors-、，PDGFR-、），临床实验发现伊马替尼对恶性胃肠道肿瘤等具有良好疗效8-10。脊索瘤基础实验发现 ：PDGFR- 表达明显上调 ，PDGFR- 表达见于 77%原发脊索瘤 ，在97%复发脊索瘤有表达 ，高表达 PDGFR- 者预后较差9。目前多项研究正在进行这些药物的临床实验 ，一项 期临床研究利用
5、伊马替尼铂治疗 PDGFR-或 PDGF- （platelet-derived growth factor-） 表达阳性的脊索瘤 ，病人在 6 个月治疗期间呈现中等程度的抗肿瘤疗效 ，该研究发现 84%病人肿瘤不再进展 ，16%病人肿瘤缩小8。PDGFR-/PDGF- 下 游 mTOR 信 号 通 道（PI3K-Akt-mTOR），雷帕霉素靶蛋白异常激活 ，是脊索瘤靶向治疗的潜在靶点之一11-12。儿童病人中可发现结节硬化综合征病人合并脊索瘤 ，结节硬化综合征对 mTOR 抑制剂雷帕霉素治疗敏感13。在散发脊索瘤中 ，mTOR 信号通道激活比较普遍 ，基因分析常常发现抑癌基因缺失 ，这些抑癌基
6、因参与调节 PI3K-Akt-mTOR 信号通道12。基于上述证据 ，对伊马替尼铂不敏感的恶性脊索瘤病人 ，进行 mTOR抑制剂治疗 ，或者伊马替尼铂和雷帕霉素联合治脊索瘤的靶向治疗研究进展王 科 综述 张俊廷 审校【摘要 】 脊索瘤的基础研究提示络氨酸激酶信号通道等分子参与肿瘤细胞增殖及恶性转归 ，其中血小板源性生长因子（PDGFR）、雷帕霉素靶蛋白 （mTOR）、表皮生长因子 （EGFR）、brachyury 等分子的靶向治疗研究也在不断取得新的研究进展 。本文主要针对脊索瘤潜在的靶向治疗靶点 、细胞系和动物模型进行文献综述 。【关键词 】 脊索瘤 ； 靶向治疗 ； 细胞系 ； 模型 ，动
7、物中图分类号 ： R730.269 文献标志码 ： A doi： 10.11850/j.issn.1009-122X.2015.06.019基金项目 ： 国家自然科学基金项目 （编号 ：81101910），北京市自然科学基金项目 （编号 ：7142052）作者单位 ： 100050 首都医科大学附属北京天坛医院神经外科综 述 中国微侵袭神经外科杂志 2015 年 06 月 20 日 第 20 卷 第 6 期 Chin J Minim Invasive Neurosurg, VOL.20, NO.6, June 20, 2015286 疗 ，可能显示出中等程度抗肿瘤疗效12。表皮生长因子受体 （
8、epidermal growth factorreceptor，EGFR） 也是 RTK 之一 。EGFR 表达于胞膜 ，在脊索瘤表达率为 35%100%，复发脊索瘤较原发脊索瘤 EGFR 表达明显升高9，14。脊索瘤细胞系和动物模型实验证实利用 EGFR 抑制剂能有效抑制肿瘤增殖15。研究发现在 25 例高级别或转移脊索瘤病人中 ，22 例 EGFR 表达阳性 ；其中 18 例阳性表达者行 EGFR 特异性抑制剂拉帕替尼治疗的 期临床研究发现 ，该抑制剂具有中等程度抗肿瘤疗效 ，33.3%病人部分有效16。一般认为 ，针对不同 RTK，如 EGF、PDGFR 和 mTOR 等 ，多靶点抑制剂
9、联合化疗可能优于单种药物治疗 。STAT3 是一种胞质转录因子 ，属于 Janus 络氨酸激酶家族 （Janus tyrosine kinases, JAK） 和 （或 ）Src 家族 ，能被角蛋白和生长因子受体等激活而磷酸化 ，广泛参与细胞生长 、增殖和肿瘤侵袭等基因的调节 ，在很多人类肿瘤中均有表达17。研究发现 ：脊索瘤中 STAT3 表达阳性率较高 （80/89，89.9%）17，在细胞系中表达阳性 ，体外细胞系实验证实 STAT3抑制剂能明显抑制肿瘤细胞的增殖 ，而临床资料分析显示 STAT3 的表达水平与病人预后明显相关 ，高表达者预后较差17。因此 ，STAT3 可能是针对脊索瘤
10、的一种潜在的靶向治疗靶点 。2.2 针对 brachyury 蛋白的免疫治疗 brachyury基因是一个高度保守的基因 ，定位于 6q27，其蛋白表达参与转录调节 ，属于 T-box 转录因子家族18。基因分析结果也发现家族性与散发型脊索瘤中brachyury 基因多态性位点可能与脊索瘤发病相关 ，brachyury 基因突变在脊索瘤中常见18。脊索瘤中转录因子 brachyury 表达强阳性 ，大宗临床实验分析brachyury 蛋白在脊索瘤表达情况 。结果显示 ：中线区域脊索瘤 brachyury 阳性率为 75.6%100%，总体约 为 87%；非中线区域阳性率为 83.3%。因 此
11、，brachyury 蛋白可认为是脊索瘤一种标志性蛋白 ，在其他正常组织或肿瘤中很少表达18-19。有研究尝试利用细胞免疫的方法 ，培育特异性针对 brachyury蛋白的 CD8+免疫细胞对肿瘤进行免疫治疗 ，其临床疗效仍有待观察20-21。总体而言 ，脊索瘤靶向化疗得益于分子病理学研究所取得的进展 ，RTK 及其下游信号通道机制是目前研究热点 ，其他信号通道如 Sonic Hedgehog（SHH）22、血管内皮生长因子 （vascular endothelialgrowth factor，VEGF）23，以及抑癌基因研究如 P53、PTEN、CDKN2A/2B、MGMT 启动子甲基化等
12、，在脊索瘤中的研究也从不同层面解释脊索瘤发生发展的机制 ，从而发现潜在的治疗靶点 。3 脊索瘤的细胞系研究细胞系实验是脊索瘤信号通道和靶向治疗药物研究的主要方法之一 。自 2001 年第 1 个脊索瘤细胞系 U-CH1 成功培育以来 ，其他几个细胞系也陆续获得培育和验证 ，如 CH22、EACH-1、CH8、GP60、JHC7、MUG-Chor1 等24-26。利用 brachyury 沉默技术 ，实验发现这个源自骶尾区脊索瘤的 JHC7 细胞系 brachyury 表达随之下降 ，导致肿瘤细胞生长停滞21，这与之前的 U-CH1 细胞系实验一致25。此外 ，MUG-Chor1 细胞系中也发现
13、在 6q27 位 点（brachyury 基因 ） 存在基因获得25。北京天坛医院神经外科联合北京市神经外科研究所 ，从颅底脊索瘤病人手术切除的脊索瘤组织中 ，成功培育出 1 株斜坡脊索瘤细胞系 HBC2 （在中国微生物菌种管理委员会普通微生物中心的收藏号为 CGMCC NO：5321）；该细胞系从颅底脊索瘤患者手术切除的脊索瘤组织中分离培养获得 ，具有脊索来源细胞的生物学特征 ：光学显微镜下呈条索状排列的空泡细胞 ，投射电子显微镜下胞浆中存在大量的空泡状结构 ，表达包括 brachyury、S100、Galectin-3、Fascin-1等多种脊索瘤蛋白标志物 。该细胞具有染色体为异倍体核型
14、的肿瘤特性 ：细胞周期各时相的百分率分别为 G1期 51.3%，S 期 23.6%，G2-M 期 25%，G2/G1期约等于 2，表现出肿瘤细胞增殖的特点 ，细胞注入裸鼠体内后具有成瘤能力 。利用细胞系对肿瘤进行体外药物试验和病理机制研究 ，能有效发现潜在的化疗靶点24-25。4 脊索瘤的动物模型异体移植动物模型能在体观察化疗药物的疗效 ，然而脊索瘤的动物模型建立研究较缓慢 。国际目前有两个颅底脊索瘤动物模型建立的报道（JHH-2009-011、SF8894）15，26-27，这两个动物模型肿瘤细胞均表达 brachyury 蛋白 ；由于肿瘤生长较缓慢 ，成瘤周期较长 ，建立模型难度较大15。
15、这种人肿瘤细胞的异种裸鼠模型能够有效获取脊索瘤细胞形态 、病理和细胞信号等信息 。同时 ，根据肿瘤组织中不同分子病理学特点 ，可对异种移植动物模型进行药物疗效分析 ，这将是探索脊索瘤靶向治疗的一种策略 。综上所述 ：RTK、brachyury 蛋白等可能是脊索瘤靶向治疗的研究方向 ，脊索瘤细胞系及异种移植中国微侵袭神经外科杂志 2015 年 06 月 20 日 第 20 卷 第 6 期 Chin J Minim Invasive Neurosurg, VOL.20, NO.6, June 20, 2015287 动 物模型的研究将为脊索瘤的研究提供良好的实验平台 ，脊索瘤化疗有望在不久将来得到
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