1、紫杉醇脂质体临床应用进展鲁治文 ，钱章君（宜兴市人民医院 ，江苏 宜兴）摘要 ：紫杉醇 （）是肿瘤治疗中非常重要的一类广谱化疗药物 ，具有聚合和稳定微管的作用 ，致使快速分裂的肿瘤细胞在有丝分裂阶段 （晚）被牢牢固定 ，使癌细胞复制受阻断而死亡 。传统紫杉醇注射液使用的药物载体是聚氧乙烯蓖麻油 （），本品容易导致多种毒副作用 ，甚至产生致命的过敏反应 ，降低了其在临床使用的安全性 。近年来 ，以脂质体为药物载体的研究受到广泛的关注 。由南京绿叶思科药业公司生产的全球唯一的紫杉醇脂质体 （力扑素 ）近几年在临床上得到了广泛的应用 ，就其在肿瘤领域的应用作一综述 。关键词 ：紫杉醇 ；脂质体中图分
2、类号 ： 文献标识码 ： 文章编号 ：（）收稿日期 ：作者简介 ：鲁治文 （），男 ，江苏省宜兴市人民医院主治医师 ，研究方向为呼吸道肿瘤疾病 。 紫杉醇紫杉醇 （，商品名 ：）是从太平洋红豆杉树皮中发现的一种具有抗肿瘤活性的天然成分 ，年 和 用核磁共振技术和单晶 衍射确定了紫杉醇的化学结构 ，为复杂的二萜类化合物 ，具有带含氧四环的紫杉烷环及酯侧链 ，并证明其为抗肿瘤作用的有效成分 。但是由于紫杉醇在树皮中的含量很低 ，且结构复杂难以分离提取 ，不易合成 ，基本不溶于水 ，导致给药困难 ，使研究工作进展缓慢 。直到 年 报道了紫杉醇具有独特的促进微管蛋白聚合 ，使微管不易解聚的机制后 ，才
3、使人们再次对其在临床的应用产生兴趣 。年开始 期临床试验，年美国 批准上市，商品名为。现已广泛用于卵巢癌 、乳腺癌 、非小细胞肺癌等多种癌症的治疗 。紫杉醇作为注射用化学药物 ，其临床应用的主要障碍是由于水溶性极差 （不足 ）所致的药物转运问 题。现行紫杉醇注射剂中常通过加入浓度为的聚氧乙烯蓖麻油（ ）来协助转运 。由于紫杉醇的临床治疗剂量相对较大 （一般为 ），患者须忍受高浓度 ，但 可致严重过敏反应 ，即使紫杉醇给药前预先服用地塞米松和 受体阻滞药 ，仍有一部分患者发生不同程度的过敏反应。因此 ，开发研究紫杉醇新剂型 ，如注射用微乳 、聚合物微粒（微囊 、微球等 ）、纳米胶束 、脂质体 、
4、磁性微球制剂等已成为一个热点 。其中脂质体具有两亲性 ，毒性低 ，是一种较为 ， ， ， ， ，（）： ， ， ， ，（），李小磊 ，宋文杰 ，陈 战 ，等 沉默 基因对人肝癌细胞株 侵袭迁移能力的影响 世界华人消化杂志 ，（）： ， ， ， ，（）： ， ， ， ： ，（）： ， ， ， ，（）：廖维甲 ，梅铭惠 ，覃理灵 ，等 短发夹 对肝癌细胞细胞间粘附分子基因表达的影响 中国实验诊断学 ，（）：檀英霞 ，刘志玄 ，李素波 ，等 干扰对肝素酶在肝癌细胞中表达及其肿瘤生长抑制的作用 世界华人消化杂志 ，（）：蒋冬贵 ，夏昆 ，刘劫 ，等 体外干扰肝癌 细胞基因的表达第四军医大学学报，（）：
5、张岩 ，胡美玉 ，陈碧华 ，等 膜细胞骨架联接分子 对肝癌细胞系生长和侵袭能力的影响 中华肝脏病杂志 ，（）：（责任编辑 ：余婷 ）理想的药物载体 。 紫杉醇脂质体脂质体 （）是由磷脂和胆固醇组成的具有类似生物膜的双分子层结构 。年 ，英国学者 和将磷脂分散在水中进行电镜观察时发现了脂质体，年英国 等将脂质体用作药物载体，采用特殊技术将药物包埋在直径为微米至纳米级的脂质微粒中 。脂质微粒外膜的磷脂或胆固醇具有两亲性 ，可使水难溶性物质增溶 。相比于其他载体 ，脂质体具有以下优点 ：组织相容性与细胞亲和性 ；降低药物毒性 ；可形成缓释效果 ；提高药物的稳定性 。由江苏省药物研究所 、江苏省脂质体
6、药物工程研究中心 、南京绿叶思科药业有限公司研究成功的注射用紫杉醇脂质体 （商品名 ：力扑素 ）于 年 批准上市 ，是国际上第一个 ，也是国内首个获准上市的紫杉醇脂质体剂型 。其药物载体由脂质体替代了传统的聚氧乙烯蓖麻油及无水乙醇复合溶媒 ，达到降低毒性 ，避免因溶媒引起的过敏反应 ，提高患者的顺应性和耐受性 。 临床应用紫杉醇脂质体的临床应用近几年来得到了广泛推广 ，研究结果表明紫杉醇脂质体治疗乳腺癌 、卵巢癌 、非小细胞肺癌等恶性肿瘤的疗效较好 ，而且对其他癌症包括头颈部癌 、宫颈癌也有较好的临床应用 。 非小细胞肺癌原发性支气管肺癌是最常见的恶性肿瘤 ，其中非小细胞肺癌 （）约占 ，紫杉
7、醇是一种新型广谱的抗肿瘤化疗药物 ，对非小细胞肺癌有较高的疗效 。王峰 、王启华等报道了紫杉醇脂质体与传统紫杉醇治疗非小细胞肺癌的临床观察 ，可评价疗效 例 ，与顺铂两 药 联 用 ，试验组总有效率 ，对照组总有效率，差异无统计学意义 （）。主要不良反应为血液学毒性 ，以白细胞减少最明显 （）。其它非血液学毒性不良反应方面 ，皮疹 、恶心呕吐和肌肉痛 ，试验组发生率低于对照组 ，差异有统计学意义 （）。表明紫杉醇脂质体联合顺铂治疗非小细胞肺癌和传统紫杉醇效果相当 ，但其溶媒所产生的皮疹 、恶心呕吐和肌肉痛等不良反应较传统紫杉醇少 。杨晓光 、赵峥等报道了非小细胞肺癌术后淋巴结转移应用紫杉醇脂质
8、体与传统紫杉醇化疗的临床近期疗效和不良反应 ，结果显示对于肺癌术后淋巴结转移患者 ，紫杉醇脂质体有效率较传统紫杉醇药物高 （），而且紫杉醇脂质体出现毒副反应者明显减少 （）。验证了紫杉醇脂质体具有淋巴系统的靶向性 ，对肺癌术后淋巴结转移具有较好的治疗效果 。而过敏反应 、胃肠道反应及神经毒性发生率低 ，药物安全性高 ，优势明显 ，具有良好的临床应用前景 。与香菇多糖联用 ，晚期非小细胞肺癌患者生存质量更高。林琳 ，哈敏文等报道的胸腔内灌注紫杉醇脂质体治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液 ，入组 例患者 ，经胸腔微创置管闭式引流放胸水后 ，给予紫杉醇脂质体 ，稀释后第 、天胸腔注入 ，治疗 个月后 ，评
9、价疗效及毒副作用 。结果紫杉醇脂质体组 、顺铂组胸腔积液控制有效率分别为、，完全缓解率分别为、，两组比较差异均有统计学意义 （）。紫杉醇脂质体组生存质量提高明显优于顺铂组 。结论紫杉醇脂质体经胸腔内注入治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液疗效 、生活质量优于顺铂 。紫杉醇脂质体在老年小细胞肺癌 （）上也有较好的疗效 ，岳峰 、贾涛等临床评价 ，与普通紫杉醇相较 ，紫杉醇脂质体在减少过敏反应方面有明显优势 ，不良反应发生率低 ，可相应增加化疗周期 ，提高肿瘤患者的疗效 ，是老年患者较好的一种选择。另外 ，紫杉醇脂质体联合卡铂二线治疗复发的 ，也显示出了好的疗效和安全性。 胃癌胃癌是我国恶性肿瘤发病率和病
10、死率最高的肿瘤之一 ，传统方案以氟尿嘧啶 、顺铂或阿霉素为主 。近年来研究发现紫杉类药物应用于胃癌的化疗疗效也较好 ，紫杉类中以紫杉醇脂质体为佳 ，戚麟 ，高天慧等通过周疗法比较紫杉醇脂质体与普通紫杉醇治疗胃癌的效果 ，结果表明紫杉醇脂质体联合方案与紫杉醇普通剂型的联合方案相比疗效相似 ，但毒副作用明显减少 ，值得在胃癌晚期中推广应用 。陈晓锋 ，张志远等采用 方案 （紫杉醇脂质体 顺铂 ）一线治疗例晚期胃癌，观察其疗效 ，例患者 完 成 个周期以上化疗并可评价疗效 ，总 有 效 率。中位无进展生存时间个月，中位总生存时间个月，年生存率 。主要的级血液学毒性白细胞减少发生率为 ，显著地低于 中
11、 方案 （多西紫杉醇 顺铂 ）的。说明脂质体紫杉醇联合顺铂及氟尿嘧啶一线治疗晚期胃癌疗效肯定 ，毒副反应轻 ，对患者生活质量改善明显 。另有报道 方案 （紫杉醇脂质体 奥沙利铂 卡培他滨 ）新辅助化疗对于胃癌的应用也具有较高的疗效与安全性 。王金泗 ，林孟波等入组 例胃癌患者 ，采用 方案有效率为 。疾病控制率为 。紫杉醇脂质体可与多种化疗药物联合组成治疗胃癌的联合化疗方案 ，对初治和复治胃癌都有较高的有效率 。随着肿瘤患者的增多 ，现也优选出适合门诊使用的 方案 ：紫杉醇脂质体 ，（输注）、；希罗达 ， ，每周重复。 卵巢癌卵巢癌是女性生殖器官常见的肿瘤 ，为妇科三大恶性肿瘤之一 ，预后最差
12、 。卵巢癌的一线化疗是以铂类为基础的联合化疗 ，卡铂联合紫杉醇化疗是卵巢癌的标准治疗方案 ，紫杉醇脂质体联合卡铂可以作为治疗卵巢癌的一种新的 、安全 、有效的方法 。卢佳 、芦芸等系统评价了紫杉醇脂质体联合卡铂治疗卵巢癌的疗效和安全性 ，结果显示脂质体不影响紫杉醇的作用 ，不良反应方面 ，紫杉醇脂质体联合卡铂在降低肌肉关节痛 、周围神经毒性 、恶心 、呕吐 、面部潮红及皮疹的发生率上有明显优势 。在二线治疗复发卵巢癌中 ，紫杉醇脂质体联合奈达铂的疗效不错 ，童本定采用此方案临床治疗 例复发性卵巢癌 ，所有患者均接受过卵巢癌细胞减灭术 ，术后均接受过以铂类为主的化疗方案 （紫杉醇或多西紫杉醇联合
13、顺铂或卡铂 ）个疗程 。例患者均可评价疗效 ，其中完全缓解 例 ，部分缓解 例 ，稳定 例 ，进展 例 ，总有效率为。认为紫杉醇脂质体联合奈达铂是治疗复发性卵巢癌的有效方案 。 乳腺癌乳腺癌是目前威胁女性健康的主要恶性肿瘤之一 ，一般采用手术治疗加术后放化疗治疗 。随着医疗技术和人们对生存质量要求的提高 ，缩小手术范围或保乳手术成为新的治疗方向 ，临床化疗以新辅助 、辅助和姑息治疗为主 。紫杉类作为联合用药方案常与蒽环类药物联用 ，耿丽 、陈小兵等报道紫杉醇脂质体 表阿霉素辅助化疗方案与紫杉醇 表阿霉素方案比较 ，前者临床有效率高于后者 （），毒副反应轻 （），对乳腺癌患者行术前辅助化疗有很好
14、的控制效果 。杨世斌 ，肖龙斌等也临床观察了乳腺癌根治术后应用紫杉醇脂质体行辅助化疗效果 ，入组 例乳腺癌根治术后患者 ，试验组应用紫杉醇脂质体（）进行化疗 ，对照组应用传统紫杉醇 （）进行化疗 。结果 例患者均可评价疗效 ，全组患者中完全缓解 （）例 ，占 ；部分缓解 （）例 ，占 ，总有效率 。主要不良反应为骨髓抑制 、消化道症状 、脱发 、肌肉关节酸痛等 ，无严重超敏反应 ，试验组过敏反应较对照组明显减低 （）。说明对于复治患者 ，紫杉醇脂质体有效率较传统紫杉醇药物高 ，而且紫杉醇脂质体出现过敏反应者明显减少 。 食管癌食管癌是中国常见的消化系统恶性肿瘤之一 ，是消化系统肿瘤中预后较差的
15、肿瘤之一 ，早期即可发生淋巴结和远处脏器的转移 。很多食管癌患者来就诊时已属晚期 ，不能行手术治疗 ，预后较差 。对于晚期的转移食管癌 ，联合化疗是一种重要的治疗方法 。以往常用顺铂与 氟脲嘧啶联合化疗 ，有效率 。近几年来 ，多种新药 （包括紫杉醇 、多西紫杉醇 、伊立替康 、吉西他滨等 ）试用于食管癌的化疗 ，其中紫杉醇被认为是治疗食管癌最有效的药物之一 ，国内外研究表明 ，单药紫杉醇对食管癌就有一定的疗效，而紫杉醇脂质体因其临床效果较好且不良反应小而得到广大临床医务工作者关注 。岳峰 ，贾涛报道的 方案治疗食管癌 ，入组 例晚期食管癌患者 ，实验组试验组 例给予紫杉醇脂质体 静脉滴注 ，
16、第 、天 ，对照组 例给予紫杉醇 ，其余药物用法相同 ，结果实验组有效率 ，对照组有效率 ，差异无统计学意义 ，但不良反应实验组远低于对照组 ，有统计学意义 。说明紫杉醇脂质体在减少过敏反应方面要优于普通紫杉醇 。紫杉醇脂质体不良反应发生率低 ，因而可相应增加化疗周期 ，提高肿瘤患者的疗效 ，是晚期食管癌患者较好的一种选择 。周娟 ，黄小红等采用 方案 （紫杉醇脂质体 顺铂 ）化疗 ，取得了较好的疗效 ，总有效率。另外紫杉醇脂质体联合奈达铂治疗晚期食管癌疗效确切 ，不良反应较轻 ，值得在临床上对此开展进一步的研究。 宫颈癌宫颈癌 （）是女性最常见的生殖系统恶性肿瘤 。近年来 ，随着化疗药物和方
17、案的改进 ，化疗作为手术或放疗的辅助治疗手段逐渐应用于临床 ，紫杉醇类联合铂类方案 （方案 ）是临床常用的化疗方案 。吴坤 、陈姗姗等使用 方案比较了注射用紫杉醇脂质体与传统紫杉醇注射液在巨块型宫颈癌新辅助化疗中的近期疗效及毒副作用 。结果治疗组和对照组总有效率分别为 、（）；手术后病理检查治疗组淋巴转移例（），对照组淋巴转移例（）（）。两组在血液学毒性方面差异无显著性 ；在非血液学毒性方面 ，治疗组皮疹和周围神经炎发生率均明显低于对照组 （或 ），表明紫杉醇脂质体联合卡铂为中晚期宫颈癌患者提供了有效 、低毒的新辅助化疗方案 ，可为患者赢得手术机会 ，改善预后 ；其疗效优于紫杉醇 ，在皮疹和周
18、围神经炎毒性方面明显低于紫杉醇 。另外 ，紫杉醇脂质体联合顺铂在中晚期宫颈癌以及宫颈癌的同步放化疗中均取得较好疗效 ，安全性高。紫杉醇脂质体还可以用来治疗头颈部肿瘤 、鼻咽癌 、膀胱癌 、淋巴瘤等 ，于瑞莲 、杨兰等观察紫杉醇脂质体联合顺铂治疗晚期鼻咽癌的疗效和不良反应 ，治疗组采用紫杉醇脂质体 静滴 顺铂 静滴 ，对照组采用亚叶酸钙 静滴 氟尿嘧啶 静脉推注 氟尿嘧啶 微泵持续 顺铂 静滴 ，结果 ：试验组 （）和对照组 （）总有效率分别为 和 ，两组、度白细胞减少发生率相近 ，但口腔黏膜炎的发生率试验组明显低于对照组 （），说明紫杉醇脂质体联合顺铂治疗晚期鼻咽癌近期疗效较好 ，不良反应较轻
19、 。紫杉醇脂质体用于膀胱癌 、淋巴瘤目前报道的病例数虽不多 ，但从其初步疗效来看非常具有前景 。由上述多项临床观察与研究结果可以看出 ，就疗效而言 ，紫杉醇脂质体和普通紫杉醇没有明显差异 。但就毒性反应而言 ，紫杉醇脂质体方案明显优于紫杉醇方案 。周剂量紫杉醇脂质体方案较适合在门诊使用 ，尤其对于一般情况欠佳的肿瘤患者 ，力扑素有显著优势 。 结语紫杉醇脂质体 （力扑素 ）是用卵磷脂等将紫杉醇进行包裹 ，提高药物的水溶性 ，从而减轻其毒副反应 ，特别是过敏反应的发生 。由于制剂的改变 ，过敏反应和剂量限制性毒性之一的周围神经病变发生率大大减少 ，使得患者的耐受量有较大幅度的提高 。等报道了一项
20、期临床研究结果显示脂质体紫杉醇在 剂量强度时仍能很好地耐受 ，显著高于普通紫杉醇推荐的 的常规剂量 。而另一项期临床研究结果也显示紫杉醇脂质体的最大耐受剂量 （）为，在此剂量水平观察到的周围神经病变与普通紫杉醇 剂量水平时发生的周围神经病变相当 ，并推荐提高紫杉醇脂质体至 剂量水平以期进一步提高疗效。近年来的研究还显示脂质体包被的紫杉醇能改变肿瘤微循环 ，有抗血管生成的作用 。因而紫杉醇脂质体 （力扑素 ）在临床得到了较广泛的应用并取得了较好的效果 。参考文献 ： ， ， ， ， ，（）： ， ， ，（）：梁敬钰 国外紫杉醇研究进展 生物工程进展 ，（）： ， ， ，（）： ， ， ， ，（）
21、：刘斌 紫杉醇新剂型紫杉醇脂质体 （力扑素 ）临床应用观察中国医院用药评价与分析，（）：宋恕平 ，梁军 ，苗志敏 中国临床肿瘤教育专辑 青岛 ：中国海洋出版社 ，：王峰 ，王启华 ，楚荷莹 ，等 紫杉醇脂质体与传统紫杉醇治疗非小细胞肺癌临床观察 中国实用医刊 ，（）：杨晓光 ，赵峥 ，苏春勇 ，等 应用紫杉醇脂质体治疗非小细胞肺癌术后淋巴结转移的临床观察 临床荟萃 ，（）：岳峰 ，贾涛 香菇多糖注射液配合紫杉醇脂质体化疗方案对晚期非小细胞肺癌疗效的观察 实用心脑肺血管杂志 ，（）：林琳 ，哈敏文 ，苏春勇 ，等 胸腔内灌注紫杉醇脂质体治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液 山东医药 ，（）：岳峰 ，贾涛
22、 紫杉醇脂质体与紫杉醇治疗老年小细胞肺癌的疗效对比分析 实用心脑肺血管病杂志 ，（）：彭小东 ，钟小军 紫杉醇脂质体联合卡铂二线治疗复发的小细胞肺癌临床观察 实用医院临床杂志 ，（）：戚麟 ，高天慧 ，刘明月 ，等 紫杉醇脂质体与普通紫杉醇治疗胃癌疗效比较 山东医药 ，（）：陈晓锋 ，张志远 ，孙婧 ，等 脂质体紫杉醇联合顺铂及氟尿嘧啶一线治疗 例晚期胃癌的临床研究 肿瘤学杂志 ，（）： ， ， ， ： ，（）：王金泗 ，林孟波 ，薛芳沁 ，等 方案新辅助化疗在进展期胃癌中的临床应用 福建医药杂志 ，（）：卢佳 ，芦芸 ，杨永秀 ，等 紫杉醇脂质体联合卡铂治疗卵巢癌疗效及安全性的系统评价 中国
23、循证医学杂志 ，（）：童本定 紫杉醇脂质体联合奈达铂治疗复发性卵巢癌 例的疗效观察 药学与临床研究 ，（）：耿丽 ，陈小兵 紫杉醇脂质体与紫杉醇新辅助化疗对乳腺癌的影响及机制 山东医药 ，（）：杨世斌 ，肖龙斌 ，吴文辉 ，等 乳腺癌根治术后应用紫杉醇脂质体行辅助化疗的临床观察 中国现代医药杂志 ，（）： ， ， ， ，（）：岳峰 ，贾涛 紫杉醇脂质体与紫杉醇治疗晚期食管癌的疗效研究 实用心脑肺血管病杂志 ，（）：周娟 ，黄小红 ，郭建雄 ，等 紫杉醇脂质体联合顺铂 、氟脲嘧啶治疗晚期食管癌 实用临床医药杂志 ，（）：罗金红 ，周俊 ，林昀 ，等 紫杉醇脂质体联合奈达铂治疗晚期食管癌的临床观察 肿瘤 ，（）：吴坤 ，陈姗姗 ，温明玲 ，等 紫杉醇脂质体与紫杉醇在巨块型宫颈癌新辅助化疗中的临床对照研究 医药导报 ，（）：何海 ，徐建平 ，黎清 ，等 紫杉醇脂质体联合顺铂治疗局部晚期宫颈癌近期疗效观察 广东医学 ，（）：仲立新 ，张莉 ，万里新 ，等 紫杉醇脂质体联合顺铂同步放化疗治疗中晚期宫颈癌疗效观察 肿瘤基础与临床 ，（）：于瑞莲 ，杨兰 ，兰海涛 ，等 紫杉醇脂质体联合顺铂治疗晚期鼻咽癌的临床观察 西部医学 ，（）： ， ， （） ，（）： ， ， ， ，（）：（责任编辑 ：余婷 ）
