1、药物化学,第二章 药物设计的基本原理和方法 Basic Principles of Drug Design,本章主要内容,先导化合物的发现 先导化合的优化,NCE,药物设计,药物化学的根本任务是设计和发现新药。新药设计的目的是寻找高效、低毒的新化学实体(NCE). 药物设计方法学 60年代前 经典的药物设计方法阶段 60年代后 分子水平阶段(从细胞和分子水平认识疾病和药物作用机制),药物研发的四个阶段,靶分子的确定和选择 靶分子的优化 先导化合物的发现（Lead discovery） 先导化合物优化（Lead Optimization）,lead discovery,lead optimiza
2、tion,药物化学研究重点,先导化合物Lead compound,简称先导物(Lead)，又称原型物，是通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质。 有独特的结构 具有一定活性的化合物(缺陷) 是现代新药研究的出发点,A chemical structure or series of structures that show activity and selectivity in a pharmacological or biochemically relevant screen. The structure of the lead compound is then modified by
3、synthesis to amplify the desired activity and to minimize or eliminate the unwanted properties., 1. 先导化合物发现的方法和途径 Approaches for lead discovery,一、从天然产物活性成分中发现先导物,天然生物活性物质来源广泛 植物 微生物 动物（陆地） 海洋生物 矿物,目前临床应用的不少药物是直接从植物中提取到的。 可直接作为药物使用，同时又是良好的先导化合物，可发展多种合成和半合成类的药物。 天然生物活性物质的特点 新颖的结构类型（分子多样性） 独特的药理活性 资源有限
4、及地域性差异 有效成分含量很低 大多数结构复杂，作用强度不同,南美洲古柯叶,植物,普鲁卡因（Procaine）,可卡因（Cocaine）,从中药青蒿中分离抗疟有效成分 青蒿素（Artemisinin）为新型结构的倍半萜过氧化物 对耐疟原虫有极高的杀灭作用,植物,10,疗效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低,结构修饰，优化得到半合成的 多西他赛 （Taxotere）,植物,从红豆杉树皮中分离出的抗癌药 紫杉醇(含量0.07%),微生物,1929年，英国医生Fleming发现青霉素，从此揭开了青霉素研究的序幕。,动物,1965年，Ferreira从巴西毒蛇毒液中分离出九肽替普罗肽(谷-色-脯-精-脯
5、-谷-亮-脯-脯)，具有降血压作用，不能口服。 以此为先导物，发现了血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂卡托普利，开创了一类新的抗高血压药物。,海洋生物,海葵毒素是从海洋生物中分离出的一种剧毒物质， 肽类毒素，具有强心作用，有望成为新型心血管药物和抗癌化疗药物。,129个碳，64个手性中心，7个可异构双键,二、通过分子生物学途径发现先导化合物,以药物作用靶点的三维结构和生物化学作用机制为基础进行药物设计。 基于机理的药物设计(Mechanism-based drug design) 基于结构的药物设计(Structure-based drug design),H1受体拮抗剂类的抗过敏药 H2受体拮
6、抗剂类抗溃疡药物， 如西咪替丁（Cimetidine），用于溃疡病的治疗。,西咪替丁（Cimetidine）,基于机理的药物设计,组胺,西咪替丁,基于结构的药物设计,配体与受体相互作用的本质是分子识别。 分子识别是由于两个分子的多个特定的原子或基团性质的互补性和空间的适配所驱动的，这种特异性的本质是双方的互补性。 药物与受体的分子识别和相互作用，大都形成非共价键作用，与维持机体的生物大分子的空间结构的键合力在本质上是相似的(氢键、静电引力和疏水作用)。 药物和受体分子构象变化，诱导契合。,基于结构的药物设计,血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂,1929年青霉素的发现 异丙肾上腺素：-受体激动剂，
7、结构改造，发现 -受体阻断剂-普萘洛尔，第一个心血管药物。,三、通过随机机遇发现先导化合物,异丙肾上腺素 -受体激动剂,3,4-二氯肾上腺素 部分-受体激动剂,丙萘洛儿 -受体阻断剂（致癌）,普萘洛儿 -受体阻断剂,结构改造,四、从代谢产物中发现先导化合物,药物进入体内后发生的代谢过程实质上是药物在体内发生的化学转化过程。 代谢失活：体内代谢的结果主要是产物降低或失去活性，排出体外 代谢活化：有些药物却发生代谢产物活化或产生其它新的作用，转化为保留活性、毒副作用小的代谢物，这样的代谢产物可成为新的先导化合物。 代谢产物可成为新的先导物化合物 甚至直接得到比原来药物更好的药物 选择其活化形式，避
8、免代谢失活或毒化的结构 研究药物代谢过程和发现活性代谢物是寻找先导化合物的途径之一。,百浪多息（Prontosil）,50多种磺胺类抗菌药,五、从临床药物的副作用或者老药新用途中 发现新药,药物对机体有多种药理作用 用于治疗的称治疗作用 其他的作用通常称为毒副作用药物的毒副作用可能对另一种疾病有治疗作用 可从已知药物的毒副作用出发找到新药 或将毒副作用与治疗作用分开而获得新药,异烟肼(Isoniazid)：抗结核药物，服用后出现情绪高涨(结核病人体征不相符) 抑制单胺氧化酶 抗抑郁先导化合物 异丙烟肼类抗抑郁药。,异烟肼的抗抑郁副作用,异丙嗪的镇静“副作用”,异丙嗪(Promethazine)
9、是抗过敏药，研究其构效关系时发现，将支链的异丙基用直链的丙基替代时，抗过敏作用下降，而精神抑制副作用增强，由此启发找到了新的先导化合物氯丙嗪，开发出吩噻嗪类抗精神病药物。,异丙嗪(抗过敏药),氯丙嗪(安定),吩噻嗪类抗精神病药物,六、从药物合成的中间体中发现先导化合物,异烟醛与硫代氨基脲缩合得到目的物，将合成过程的中间体异烟肼同时进行药理活性实验时，发现异烟肼的抗结核活性超过目的物，故放弃目的物的研究，将异烟肼推上临床。,一些药物合成的中间体，由于与目的化合物结构上有相似性，经过筛选也可发现先导化合物。如早期在寻找抗结核药物时，Fox设计合成硫代缩氨脲的衍生物，其合成路线如下：,抗肿瘤药物安西
10、他滨(环胞苷)的发现,阿糖胞苷（ Cytarabie）是干扰DNA合成的抗肿瘤药物，其合成是以D-阿拉伯糖为起始原料，经多步反应生成环胞苷，再用氨水开环得到的。后来发现其中间环胞苷不仅具有抗肿瘤作用，且副作用轻，在体内代谢速度比阿糖胞苷慢，故作用时间长，可用于各种白血病的治疗。,利用计算机辅助药物筛选的方法称为虚拟筛选(Virtual screening)。 用一系列“基于知识的滤片”对虚拟库“筛选”，以“浓缩”出能够满足预定标准的化合物。 这些滤片包括类药性(drug like)、药代动力学性质、毒性、知识产权问题以及与受体的互补性或与配体的相似性等，是通过数据库搜寻和计算化学实现的。,七、
11、通过计算机辅助药物筛选寻找先导化合物,类药性,Lipinski归纳的“类药5规则”(Rule of Five)，概括了类药的最低标准: 相对分子质量在500以下； 计算的脂水分配系数(正辛醇-水系统)ClogP值小于5； 氢键的给体不超过5个:X-H(OH、NH2、RNH) 氢键的接受体不超过10个:带孤对电子的N、O、F、S 可旋转键的数量不超过10个。(删去),ADMET,ADMET (药物的吸收、分配、代谢、排泄和毒性)药物动力学方法是当代药物设计和药物筛选中十分重要的方法。 A：吸收 Absorption D：分配 Distribution M：代谢 Metabolism E ：排泄
12、Excretion T： 毒性 Toxcity,八、通过其他方法得到先导化合物,组合化学是利用一些基本的小分子单元如氨基酸、单核苷酸、单糖及各种有机小分子化合物通过化学或生物合成的方法，系统地反复以共价键装配成不同的组合，构建结构多样性的化合物库。 组合化学能高效、大批量地合成化合物，配合高通量筛选，大大加速了先导化合物的发现速度。,1.组合化学,分子水平和细胞水平的实验方法(筛选模型)是实现高通量筛选药物筛选的技术基础。 高通量筛选的特点 快速-每天筛选数万药次 微量-筛选样品需要量为微克级 灵敏-准确判断筛选样品的活性和选择性(自动化操作系统) 经济-筛选费用低,高通量筛选,2反义寡核苷酸
13、,反义寡核苷酸（ Antisenseoligo nucleotides，ASON）是发现先导化合物的新途径之一。,Izant等人于1984年首次提出反义寡核苷酸技术，该技术是根据核酸间碱基互补原理，利用一小段外源性的人工或生物合成的特异互补RNA或DNA片断，与靶细胞中的mRNA或DNA通过碱基互补结合，通过这种寡核苷酸键抑制或封闭其基因的表达。与反义寡核苷酸相似的是反义DNA，是用一小段人工会成的约823碱基组成的脱氧核苷酸单链，与靶mRNA形成碱基配对的DNA-mRNA 杂交链，从而封闭某一特定基因片段。,反义核酸,碱基配对是反义核酸作用的基础,mRNA,抑制mRNA剪接,这种可与DNA或
14、信使RNA结合的互补链称作反义寡核苷酸。 能够与DNA 或信使RNA发生特异性结合，分别阻断核酸的转录或翻译功能，阻止与病理过程相关的核酸或蛋白质的生物合成。,反义寡核苷酸（Antisense oligonucleotides）,反义寡核苷酸（Antisense oligonucleotides）,反义寡核苷酸的分子大小是设计的重要环节。 12-25个碱基范围，15-20较佳，超过25难以通过细胞膜 反义寡核苷酸作为药物的条件 制备方法简便、经济 具有一定的稳定性 具有较强的细胞通透性 能在靶细胞内保持一定的浓度 能在靶细胞内特点位点作用 不与其他生物大分子作用,3综合技术平台,目前最快速的发
15、现先导化合物的途径是被各国称为综合技术平台的方法， 简单说就是用液相串联质谱（ LC MSMS）作为化合物的分离和分析结构的工具，与药理学、组合化学的高通量筛选、计算机辅助设计、分子生物学、受体（酶）学，及化学基因组学等学科结合起来，可迅速而大量地确定具有不同活性药物的基本母核（scaffold），作为先导化合物。,化学基因组学是近年发展的基因组与药物设计相交叉的学科，基本思路是基于靶标活性部位的抑制剂的设计及合成。目前，随着人类基因组的研究，大量的疾病相关基因被发现，使得药物作用的靶标分子急剧增加，为药物设计开辟了广阔前景。, 2. 先导化合物的优化 Lead Optimization,对先
16、导化合物进行合理的结构修饰，这种过程和方法称为先导化合物的优化 。 传统药物化学的优化方法 烷基链或环结构改造 生物电子等排 前药 软药 硬药 孪药 现代药物化学的优化方法 计算机辅助药物设计(CADD) 3D定量构效关系(3D-QSAR),先导化合物的优化,一、烷基链或环的结构改造,对先导物优化最简单的方法是对化合物烷基链作局部的结构改造，得到先导物的衍生物或类似物。 1.同系物,同系化原理，通过对同系物增加或减少饱和碳原子数，改变分子的大小来优化先导化合物。 对单烷基，同系物的设计方法是： R-X R-CH2-X R-CH2-CH2-X 对环烷烃化合物，同系物的设计方法是：,一、烷基链或环
17、的结构改造,1.同系物,在同系物的设计中，增加1个到数个CH2时，可能得到活性类似的结构，碳原子增加的数目与活性的关系常常有一种抛物线的关系，其峰值就是优化最佳的化合物。,若母体化合物表达为：A-EI= E2那么，插烯后的化合物表达为： A-BI=B2-EI=E2,插烯,2.插烯原理,对烷基链作局部结构改造的另一个方法是减少双键或引入双键，称为插烯原理。 插烯原理是在1935年由美国有机化学家Fuson总结出来的一条经验规则，他提出以下规则：,3. 环结构的变换,对于结构复杂、环系较多的先导物，在进行优化时，往往是分析药效团，逐渐进行结构简化。天然产物一般是多环化合物，与环的改造相关的方法是把
18、环状分子开环或把链状化合物变成环状物。 （1）环的分裂变化：先导物的不同环系分别剖裂也是一种常用的方法。,A,B,C,D,E,D,C,B,E,（2）开环和闭环,设计开环和闭环类似物原则： 开环化合物在体内代谢时可以环化，把开环化合物视为原药的前体药物 开环和闭环与代谢无关，但在结构中有相似的构象、相同的药效团。,中枢降压药可乐定,可乐定开环衍生物,4.官能团的改变,相似结构的化合物，改变功能基团的位置或方向，或者改变先导化合物某个取代基的电性，也是优化先导化合物的一个手段。,林可霉素,克林霉素,二、生物电子等排 (Bioisosteris),电子等排体 具有相同原子数和价电子的原子或分子有相同
19、的电子数和排列方式，具有相同的性质。 扩大到外层电子数相等的原子或原子团。 “生物电子等排体” 外层电子数目相同或排列相似，具有相似的物理和化学性质，又能产生相似或拮抗(相反)的生物活性的基团或分子。 生物电子等排体可分为经典电子等排和非经典的电子等排。,二、生物电子等排 (Bioisosteris),经典的电子等排体：是以氢化物置换规则为基础，从周期表中的第四列起，任何一个元素的原子与一个或几个氢原子结合成分子或原子团后，其化学性质和与其邻近的较高族元素相似，互为电子等排体。 非经典的电子等排体： 尽管不符合电子等排体的定义，但在相互替代时同样产生相似或拮抗的活性。最常见的相互替代可具有相似
20、活性的基团有-CH=CH-，-S-，-O- ， -NH-，-CH2-等。 疏水性、电性和空间效应等重要参数类似的电子等排体。,药物设计中常用的生物电子等排体,生物电子等排体原理设计优化先导化合物特点：,第一，用生物电子等排体替代时，往往可以得到相似的药理活性。通过药物设计可以得到新的化学实体或类似物。,me-too drug,“Me-too”药物,特指具有自己知识产权的药物 其药效和同类的突破性的药物相当 以现有的药物为先导物进行研究 避开“专利”药物的产权保护的新药研究 比全新结构药物的创制研究难度低、风险小、成功率高 是新药研究的一条重要途径, 是由仿制向创制转轨的捷径。,A me-too
21、 drug is a compound that is structurally very similar to already known drugs, with only minor pharmacological differences.,“Me-better”,第二，用生物电子等排体替代后，可能产生拮抗的作用，常常应用这种原理设计代谢拮抗剂类的药物。第三，用生物电子等排体替代后得到的化合物，毒性可能会比原药低。,生物电子等排体原理设计优化先导化合物特点：,第四，用生物电子等排体替代后，还能改善原药的药代动力学性质。,生物电子等排体原理设计优化先导化合物特点：,血药浓度增加，作用时间延长
22、,3. 生物电子等排体设计的主要方法,(1) 经典的生物电子等排体：见各章 (2) 环等当体：一些不相同的芳香环和杂环相互替换后，可产生相似的生物活性，这些环称为环等当体。,3. 生物电子等排体设计的主要方法,(2) 环等当体：H2受体拮抗剂，抑制胃酸。,3. 生物电子等排体设计的主要方法,(3) 环与非环的等排体,3. 生物电子等排体设计的主要方法,(4)极性效果相似的基团：,酯类结构以酰胺替代 羧酸酰胺结构以磺酰胺、磷酰胺替代 脲、硫脲和胍是生物电子等排体,羧酸是酸性的极性基团。常以异羟肟酸、磺酰胺基以及酸性杂环四唑、羟基噻唑替代。,3. 生物电子等排体设计的主要方法,(5)官能团的反转：
23、思路类似于同分异构,三、前药（Prodrug）,药物分子进入人体要面临的其中一关就是肝脏，因为要在这里被代谢转化。或者说“解毒”，被“解毒”的药物分子多半就没有了药理活性，这个效应也被称为“首过效应”。 在体内起作用的物质称为原药。 前药修饰是药物“潜伏”化方法的一种。,前药的概念,前药：指一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而产生药理作用的化合物。 载体连接前药（carrier-linked prodrug） 生物前体（bioprecursor）,前药的概念,载体连接前药：活性化合物与通常是亲脂性起运输作用的结构部分暂时性结合，在适当时候，通过简单的水解作用裂解掉起
24、运输作用的载体。 生物前体药物：不是活性化合物和载体暂时性结合，而是活性成分本身分子结构改变的结果。通过结构修饰可以产生作为代谢酶底物的新化合物，其代谢产物就是所期待的活性化合物。,非甾抗炎药舒林酸（sulindac）的还原性生物活化,前药,前药的特征： 前药应无活性或活性低于原药 前药与载体一般以共价键连接，但到体内可断裂形成原药（酸、碱水解或酶促转化） 既可以设计前药在体内快速转化为原药，也可设计代谢速度缓慢的前药，延长作用时间。 制备前药的一般方法醇类：酯、缩醛或缩酮、醚羧酸类：酯、酰胺、酸酐胺类：酰胺、亚胺、偶氮、氨甲基化脒类：氨基甲酸酯羰基类：席夫碱、肟、缩醛(酮),前药设计目的及作
25、用：,利用前药原理，可使先导化合物的药代动力学性质得到改善，但一般不增加其活性 提高药物的选择性 增加药物的稳定性 延长药物作用时间 改善药物的吸收，提高生物利用度 改善药物的溶解性 降低药物的毒副作用,前药设计目的及作用：,提高药物的选择性,5-氨基水杨酸溃疡性结肠炎的常用药，口服后在胃和小肠完全吸收，到达结肠的药量极少。做成前药后在胃和小肠不吸收，到达结肠后水解为5-氨基水杨酸。,前药设计目的及作用：,增加药物的稳定性,前列腺素E2中C-11位羟基不稳定，易消除成前列腺素A2，做成前药，稳定性增加。,11,前药设计目的及作用：,延长药物作用时间,作用一天药效持续2-4周，适用于需要长期用药
26、及不合作的精神分裂症患者。,雌二醇在体内迅速代谢，作用时间短暂。 与长链脂肪酸形成酯，制成延效制剂。可在体内缓慢水解，释放出母体药物而延长疗效；作用时间可持续数周。,雌二醇 雌二醇戊酸酯 苯甲酸雌二醇,延长药物作用时间：雌二醇成酯,改善药物的吸收，提高生物利用度,生物利用度20-30%,生物利用度95%,前药设计目的及作用：,改善药物的溶解性,抗疱疹病毒药 水溶性差,水溶性增大18倍 用作滴眼液、注射剂,前药设计目的及作用：,降低药物的毒副作用,伯胺类药物毒性较大,降低药物的毒副作用：消除药物不良气味(苦味),羟基酯化,奎宁（quinine） 抗疟药物，具有强烈的苦味,优奎宁（equinine
27、） 水溶性小，在唾液中几乎不能溶解，故无苦味的感觉 无味而成为无味奎宁， 适合于小儿应用。,四、软药（Soft-drug）,“软药” 是一类本身具有生物活性的药物，在体内起作用后，经人们人为设计的可预料的和可控制的代谢途径，生成无毒和无药理活性的代谢产物。 “软药” 特点 容易代谢失活的药物，减少毒性代谢产物 使药物在完成治疗作用后，按预先规定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外 提高治疗指数，减少药物相互作用 使药代动力学问题得到简化,根据构效关系：两个N之间10个原子活性较好，将烷基用相同原子数的酯代替得到氯琥珀胆碱。,四、软药（Soft-drug）,五、硬药（ Hard -
28、drug）,“硬药” Ariens 在历史上曾有人试图设计一类在体内不受任何酶攻击的有效药物，以避免有害代谢物的产生。 指在体内不能被代谢，直接从胆汁或者肾排泄的药物，或者是不易代谢，需经过多步氧化或其他反应而失活。 只有亲水或疏水性极强的化合物，或由于功能机的位阻较大，不易代谢，才符合硬药定义。因此实际上很难有真正的硬药例子。,五、硬药（ Hard -drug）,C15位羟基在体内很容易氧化成酮而失活，将C15位羟基移到C16，又引入甲基，使羟基成为叔羟基，不易受酶的影响而氧化，得到米索前列醇，作用时间延长，而且口服有效。,六、孪药（ Twin -drug）,“孪药” 指将两个相同或不同的先导化合物或药物经共价键相连，缀合成一个新的分子，经体内代谢后，产生以上两种具有协同作用的药物。 结果是增强活性或产生新的药理活性或提高作用的选择性。 常常应用拼合原理进行孪药设计，孪药实际上也是一种特殊的前药。 将两个作用类型相同的药物或同一药物的两个分子拼合，产生更强作用，降低毒性，改善药代 将两个不同药理作用的药物拼合，产生新的或联合作用,阿司匹林-对乙酰氨基酚的拼合,氨苄西林-舒巴坦的拼合,
