1、泛耐药菌给临床带来新的挑战 临沂市人民医院 朱德全,1,交流内容,1、多重耐药菌变迁2、多重耐药菌定义、国际判断标准、 泛耐药菌联合治疗3、2015CLSI重要更新对临床目标用药指导作用,2,粘液型肺炎链球菌（左）和正常肺炎链球菌,3,粘液型肺炎链球菌药敏,4,肿瘤患者粘液型肺炎链球菌,粘液型铜绿假单胞菌药敏,6,金葡和流感嗜血杆菌混合生长,肺炎克雷伯杆菌接触抗生素后变异,Emergence and dissemination of multiresistant Gram negative Enterobacteriaceae:lessons to be learnt from local a
2、nd national surveillance programs in Belgium,Acta Clinica Belgica 2015 VOL. 70 NO. 1 1,畜牧业抗生素应用,畜牧业、禽类、鱼牧业,Emergence and dissemination of multiresistant Gram negative Enterobacteriaceae:lessons to be learnt from local and national surveillance programs in Belgium,Acta Clinica Belgica 2015 VOL. 70 NO
3、. 1 1,耐药菌定植代替正常菌群定植,NATURE REVIEWS | IMMUNOLOGY VOLUME 13 | NOVEMBER 2013 | 791,From ESKAPE to ESCAPE, From KPC to CCC,“ESKAPE” E. faecium,屎肠球菌 S. aureus, 金葡 K. pneumoniae,肺克 A. baumannii,鲍曼 P. aeruginosa, 铜绿 andEnterobacter species,肠杆菌,Clinical Infectious Diseases Advance Access published January 1
4、8, 2015,to “ESCAPE” ( E. faecium, S. aureus, C.difficile,难辨梭状芽孢杆菌 A. baumannii, P.aeruginosa, and Enterobacteriaceae).肠杆菌科,Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC)-producing K. pneumoniae (KPCKp) ，“CCC” strategy, aiming at carbapenemase- producing Enterobacteriaceae, C. difficile, and Candida speci
5、es.,ESKAPE 耐药机制,2015年1、2季度耐碳青霉烯酶肠杆菌,2014年全年耐碳青霉烯酶肠杆菌,2014年全年耐碳青霉稀类肺克,2015年1、2季度耐碳青霉稀类肺克,2015年1、2季度耐碳青霉烯酶大肠,2014年全年耐碳青霉烯酶大肠,2015年1、2季度耐碳青霉烯酶鲍曼,2014年全年耐碳青霉烯酶鲍曼,2014年1-12月多重耐药菌趋势,2014年前10位临床分离菌,2015年1-8月临床分离前10位,2015年1-7月多重耐药菌,2015年1-8月耐碳青霉稀类肠杆菌,2015年1-8月耐碳青霉烯酶鲍曼不动杆菌,2015年1-8月ESBL+大肠埃希菌,2015年1-8月ESBL+肺
6、炎克雷伯菌,2015年1-8月MRSA,2015年1-8月多重耐药铜绿,住院患者不同标本下呼吸道分离菌,Advs Exp. Medicine, Biology - Neuroscience and Respiration (2015) 4: 3744,住院患者不同标本下呼吸道分离菌抗菌素敏感性,Advs Exp. Medicine, Biology - Neuroscience and Respiration (2015) 4: 3744,住院患者不同标本下呼吸道分离菌抗菌素敏感性,Advs Exp. Medicine, Biology - Neuroscience and Respirati
7、on (2015) 4: 3744,住院患者不同标本下呼吸道分离菌抗菌素敏感性,Advs Exp. Medicine, Biology - Neuroscience and Respiration (2015) 4: 3744,交流内容,1、多重耐药菌变迁2、多重耐药菌定义、国际判断标准、 泛耐药菌联合治疗3、2015CLSI重要更新对临床目标用药指导作用,39,40,耐药菌定义,Magiorakos AP,et al.Clin Microbiol Infect. 2012 Mar;18(3)268-81.,欧洲疾病预防控制中心（ECDC）和美国疾病控制与预防中心（CDC）对耐药菌的定义：(耐
8、药是获得性耐药，不包括天然耐药),多重耐药 multi-drug resistance（MDR）对在抗菌谱范围内的三类或三类以上抗菌药物不敏感（包括耐药和中介） 在推荐进行药敏测定的每类抗菌药中，至少1种不敏感，即认为此类抗菌药耐药广泛耐药 extremely-drug resistance（XDR）除12类抗菌药（主要指多粘菌素和替加环素）外，几乎对所有类别抗菌药物不敏感（抗菌药类别耐药的确定同MDR） 全耐药 pan-drug resistance（PDR） 对目前临床应用的所有类别抗菌药物中的所有品种均不敏感,MDR,XDR,PDR,Clin Microbiol Infect.2012V
9、18N3:268-81 (P21793988),葡萄球菌属MDR、XDR、PDR定义的标准,41,MDR（1）只要是MRSA（耐苯唑青霉素）就可以定义为MDR。 （2）对上表中的16类中的3类或3类以上(每类中的1种或1种以上)抗菌药物不敏感。 XDR: 对上表中的16类中的14类或14类以上(每类中的1种或1种以上)抗菌药物不敏感。 PDR：对上述16类中的抗菌药物均不敏感。,Clin Microbiol Infect.2012V18N3:268-81 (P21793988),肠球菌属MDR、XDR、PDR定义的标准,42,MDR：对上表中的10类中的3类或3类以上(每类中的1种或1种以上)
10、抗菌药物不敏感。 XDR: 对上表中的10类中的8类或8类以上(每类中的1种或1种以上)抗菌药物不敏感。 PDR：对上述10类中的抗菌药物均不敏感。 注*：屎肠球菌对这两类抗菌药物天然耐药，定义这种细菌耐药时不能计算到当中去。,Clin Microbiol Infect.2012V18N3:268-81 (P21793988),肠杆菌科MDR、XDR、PDR定义的标准,43,肠杆菌科MDR、XDR、PDR定义的标准,MDR：对上表中的3类或3类以上(每类中的1种或1种以上)抗菌药物不敏感。 XDR: 对上表中的除了其中2类的其他抗菌药物(每类中的1种或1种以上)不敏感（较难理解：实际上是16类
11、中的14类或14类以上(每类中1种或1种以上)抗菌药物不敏感）。 PDR：对上述所有抗菌药物均不敏感。 注：若表中的某种病原体对某种或这个类别抗菌药物天然耐药，则这种或这类抗菌药物则需从列表中去除，定义这种细菌耐药时不能计算到当中去。 Clin Microbiol Infect.2012V18N3:268-81 (P21793988),44,铜绿假单胞菌MDR、XDR、PDR定义的标准,45,MDR：对上表中的8类中的3类或3类以上(每类中的1种或1种以上)抗菌药物不敏感。 XDR: 对上表中的8类中的6类或6类以上(每类中的1种或1种以上)抗菌药物不敏感。 PDR：对上述8类中的抗菌药物均不
12、敏感。,Clin Microbiol Infect.2012V18N3:268-81 (P21793988),不动杆菌属MDR、XDR、PDR定义的标准,46,MDR：对上表中的10类中的3类或3类以上(每类中的1种或1种以上)抗菌药物不敏感。 XDR: 对上表中的10类中的8类或8类以上(每类中的1种或1种以上)抗菌药物不敏感。 PDR：对上述10类中的抗菌药物均不敏感。,细菌接种量对药敏结果的影响： 接种效应对ESBL阳性大肠杆菌头孢吡肟和派拉西林影响,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Dec. 2001, p. 35483554,细菌接种量对药
13、敏结果的影响： 接种效应对ESBL阳性大肠杆菌头孢吡肟和派拉西林影响,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Dec. 2001, p. 35483554,细菌接种量对药敏结果的影响： 接种效应对ESBL阳性肺炎克雷伯杆菌头孢吡肟和派拉西林影响,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Dec. 2001, p. 35483554,细菌接种量对药敏结果的影响： 接种效应对ESBL阳性大肠杆菌头孢吡肟和派拉西林影响,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Dec. 2001, p. 3
14、5483554,细菌接种量对药敏结果的影响： 接种效应对ESBL阳性大肠杆菌头孢吡肟和派拉西林影响,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Dec. 2001, p. 35483554,头孢他啶敏感铜绿耐碳青霉烯酶,Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 78 (2014) 268270,Multidrug-Resistant Gram-Negative Bacterial Infections: Are you Ready for the Challenge?,Current Clinical Pha
15、rmacology, 2014, 9, 27-38,治疗原则,XDR-GNB感染的抗菌治疗原则,XDR-GNB感染的抗菌药物选择,替加环素 多粘菌素类 舒巴坦及含舒巴坦的合剂 碳青霉烯类 氨基糖苷类 磷霉素 四环素类抗菌药物 喹诺酮类,XDR肠杆菌科细菌感染的治疗方案推荐,XDR感染诊治与防控专家共识.2014.,XDR鲍曼不动杆菌感染的治疗方案推荐,XDR感染诊治与防控专家共识.2014.,XDR铜绿假单胞菌感染的治疗方案推荐,XDR感染诊治与防控专家共识.2014.,XDR嗜麦芽窄食单胞菌,XDR感染诊治与防控专家共识.2014.,抗菌药物的联合,Expert Rev. Anti Infe
16、ct. Ther. 11(12), 13331353 (2013),Expert Rev. Anti Infect. Ther. 11(12), 13331353 (2013),粘菌素甲烷磺酸钠,抗菌药物的联合治疗,Expert Rev. Anti Infect. Ther. 11(12), 13331353 (2013),Expert Rev. Anti Infect. Ther. 11(12), 13331353 (2013),抗菌药物的联合,Expert Rev. Anti Infect. Ther. 11(12), 13331353 (2013),交流内容,1、多重耐药菌变迁2、多重耐
17、药菌定义、国际判断标准、 泛耐药菌联合治疗3、2015CLSI重要更新对临床目标用药指导作用,65,2015年CLSI重要更新,New!,重大的变化2015（1）,最大变化 引入 Carba NP试验 引入流行病学cutoff值（ECVs）的概念折点沙门氏菌 增加了“替代药物”培氟沙星纸片法的折点 增加了阿奇霉素的折点（伤寒沙门氏菌）,New!,重大的变化2015（2）,试验和报告推荐药物 在U组药物的选择中增加了磷霉素 表格使用说明变化附加并着重强调“替代药物”头孢唑林 澄清CNS -内酰胺酶的筛选建议,New!,重大的变化2015（3）,筛选及确证试验 增加概述检测方法 删除MHT操作方法
18、 质量控制 澄增加当应用商品化系统时，应遵循制造商对于质量控制的建议。 清应根据需测试的抗菌药物来选择QC菌株 增加判断苯唑西林纸片药物含量衰减与否的评估内容,New!,重大的变化2015（4）,质量控制 增加多种药物在相应的质控菌株中的QC范围 增加eco ATCC35218 关于检测 -内酰胺酶的处理意见 附录 修改肺炎链球菌中头孢洛林药敏结果的建议 增加了肠杆菌科中头孢吡肟折点变化，SDD的解释说明 增加流行病学cutoff值,碳青霉烯类抗生素耐药机制,2019/11/10,1 72,碳青霉烯酶产生与MIC关系,新/旧CLSI判断标准,初筛试验阳性和对三代头孢菌素 中一种或多种药物耐药，
19、则常规做MHT， MHT 阳性菌株，应报告对所有碳青霉烯类药物耐药；若阴性，使用M100-S20 解释标准来解释碳青霉烯药物 MICs,感染控制程序或流行病学调查需要时做MHT，对于MHT 阳性菌株，不需要更改碳青霉烯类敏感性试验结果的解释。,Clinical outcomes of enterobacteriaceae infections stratified by carbapenem MICs,为什么修改碳青霉烯酶折点,2019/11/10,1 74,从2010年2015年折点的增加及修订, P18,Basnyat et al. 2005. Clin Infect Dis. 41: 1
20、467,伤寒全球发生率,WHO Background document: The diagnosis, treatment and prevention of typhoid fever. 2003.,氟喹诺酮类和沙门氏菌纠葛,发展中国家的伤寒成为一个难题如果不治疗将导致高的发病率和死亡率 对于治疗沙门氏菌引起的疾病，包括伤寒，氟喹诺酮类是很好的选择（便宜、口服） 环丙沙星体外虽然“S”，但临床疗效不是很好,Crump et al. 2008. Antimicrob Agents Chemother. 52:1278.,氟喹诺酮类非敏感怎么办？, P49,New!,沙门氏菌属氟喹诺酮类折点,机
21、器法暂时无法满足需要，目前只能用Etest测氧氟沙星、左氧沙星的MIC，如果无法做Etest，可以用培氟沙星纸片法的结果代替 环丙沙星无法做MIC时可以做纸片法,添加阿奇霉素Why？,阿奇霉素在体内的分布血浆浓度低集中在PMNs，单核细胞，淋巴细胞，肺泡巨噬细胞；有较高的胞内浓度（80-200倍）阿奇霉素的MICs低于细胞内浓度 伤寒沙门菌是胞内病原菌 阿奇霉素已应用于临床很多年，并很少出现治疗失败,Frenck R et al. 2004. Clin Infect Dis. 38:9517. Girgis et al. 1999. Antimicrob Agents Chemother. 4
22、3:1441-4.,伤寒沙门氏菌, P49,New!,EUCAST: “Azithromycin has been used in the treatment of infections with Salmonella typhi (MIC 16 mg/L for wild type isolates) and Shigella spp.”,被要求时做 仅用于伤寒沙门,药敏什么时候做？需做哪些药？,粪便中分离的沙门菌和志贺菌氨苄西林、一种氟喹诺酮类和复方新诺明，常规报告 肠道外分离的沙门菌除以上药敏外+一种三代头孢菌素，若需要可以测试并报告氯霉素 分离于肠道内和肠道外伤寒样沙门菌 (伤寒沙门菌
23、和副伤寒沙门菌AC) 需进行药敏试验。 分离于肠道内非伤寒样沙门菌不需进行常规药敏试验。,CLSI, P32,U组添加磷霉素,非复杂性尿路感染 IDSA,磷霉素,FDA仅批准用于治疗由eco，efa引起的女性uUTIs对肠杆菌科，葡萄球菌属，铜绿假单胞菌也有活性 在美国以口服的形式出现，单次给药 静脉注射FDA未批准 静脉注射只用于严重的感染（MDR）,Karageorgopoulos, et al. 2012. J Antimicrob Chemother. 67:255. Keating, G. 2013. Drugs. 73:1951. Michalopoulos et al. 2011
24、. Int J Infect Dis. 15:e732.,怎样检测磷霉素,琼脂法（纸片法、琼脂稀释法、Etest） CLSI、FDA折点仅用于大肠埃希菌、粪肠球菌（尿路感染）EUCAST MIC的折点用于肠杆菌科(32 g/ml = S; 32 g/ml = R),M100-S24, P53,M100-S25, P22,New!, P28,2014,2015,碳青霉烯酶检测方法概述的增加, P112,感染控制及流行病学要求鉴定肠杆菌科，铜绿假单胞菌，不动杆菌属碳青霉烯酶的产生时做此试验，目前不推荐其作为临床常规使用。 产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌，用目前的解释标准，通常会表现对一种或多种碳青霉烯类
25、药物中介或耐药。 厄他培南非敏感是产生碳青霉烯酶最敏感的指标。 同时会对三代头孢菌素中（如，头孢哌酮、头孢噻肟、头孢他啶、头孢唑肟和头孢曲松）一种或多种耐药;然而，含有SEM、IMI型的碳青霉烯酶菌株通常表现为对头孢菌素敏感。 试验室用M100-S20 (January 2010)碳青霉烯酶MIC解释标准，当亚胺培南或美罗培南的MIC为2-4ug/ml，厄他培南为2ug/ml时，怀疑此菌株产碳青霉烯酶，须执行MTH、Carba NP或分子试验。,Daikos, G.L. 2011. Clin. Microb. Infect.17: 11351141.,69%,93%,100%,85%,92,SDD,2019/11/10,1 93,临沂市人民医院朱德全,94,2019/11/10,朱德全,94,2019/11/10,谢谢大家!,95,CLSI这点改变对ESBL阳性药敏结果影响,
