1、替格瑞洛：分子及其早期研发,回顾P2Y12 受体生物学和现有的拮抗剂 回顾替格瑞洛的基本药理学特性 发现 ：原理和结构 受体结合和相互作用 代谢和PK/PD 从早期研发到3期临床试验的讨论 ONSET/OFFSET RESPOND DISPERSE I和DISPERSE II,替格瑞洛：分子及其早期研发,替格瑞洛：分子及其早期研发,回顾P2Y12 受体生物学和现有的拮抗剂 回顾替格瑞洛的基本药理学特性 发现 ：原理和结构 受体结合和相互作用 代谢和PK/PD 从早期研发到3期临床试验的讨论 ONSET/OFFSET RESPOND DISPERSE I和DISPERSE II,激活的血小板是A
2、CS中血栓形成的核心,血小板经过3个步骤，促使血栓形成 粘附 激活 聚集,粘附的血小板被激活,激活的血小板不断聚集，在受损部位聚合，形成由激活的致血栓性血小板膜构成的块状物,2,1,3,Vorchheimer DA, et al. Mayo Clin Proc. 2006;81:59-68; Davies MJ. Heart. 2000;83:361-366.,ACS：急性冠脉综合征,在激活及血凝块形成过程中， 血小板形态的改变,Kuwahara M, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002;22:329-334.,流动的 圆盘状血小板,滚动的 球
3、状血小板,半球状血小板,血凝块形成,伸展的血小板,血小板激活， 释放ADP,ADP：二磷酸腺苷,Angiolillo DJ 4:411414,无活性代谢产物,活性代谢产物,细胞外,细胞内,Storey RF Curr Pharm Des 2006;12:12551259,抗血小板治疗的靶点,GP，糖蛋白; PAR，蛋白酶激活受体; TP, 血栓素A2 / 前列腺素H2,P2Y12 受体抑制剂: 氯吡格雷,Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:2577-2585; Plavix package insert. Bridgewater, NJ: Brist
4、ol-Myers Squibb/Sanofi Pharmaceuticals Partnership;2010; Plavix Summary of product characteristics Paris, France: Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC; 2010.,aIPA 数据来自ONSET/OFFSET 研究，该研究在稳定性冠心病人群中进行,S,N,O,Cl,OCH3,N,HS,COOH,O,Cl,OCH3,*替格瑞洛在中国没有稳定性冠心病的适应症，仅被批准用于ACS患者，且IPA的临床意义尚不明确,氯吡格雷的潜在局限性,药效学上中度的
5、总体血小板抑制水平 平均 IPA 55% 人群中的应答存在高度变异性 25-30%的患者血小板抑制水平非常低 抗血小板作用起效缓慢 急性期需要 300-600mg 的负荷剂量,1001例患者接受600mg氯吡格雷后由ADP诱导的血小板功能的抑制情况,Hochholzer W. Circulation. 2005;111:2560-4,5mol/L ADP诱导的 最大血小板聚集（%）,20 mol/L ADP诱导的 P选择素表达抑制（%）,从负荷剂量至行导管介入治疗的时间（h）,氯吡格雷应答的变异性,Adapted from Kauzi M, et al. Drug Metab Dispos.
6、2010;38:9299. Gurbel PA, et al. J Inv Cardiol; 2009:172175.,遗传多态性可能导致氯吡格雷应答的变异性,对于P2Y12 拮抗剂，我们还可以做什么?,提高IPA的水平?,减少变异性?,加快起效时间?,图例说明，无真实数据,氯吡格雷-tIPAmax=7.8小时1,1.Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:2577-2585.,替格瑞洛：分子及其早期研发,回顾P2Y12 受体生物学和现有的拮抗剂 回顾替格瑞洛的基本药理学特性 发现 ：原理和结构 受体结合和相互作用 代谢和PK/PD 从早期研发到3期临床
7、试验的讨论 ONSET/OFFSET RESPOND DISPERSE I和DISPERSE II,直接P2Y12 抑制剂的发现,ATP竞争性拮抗ADP诱导的聚集 ATP不稳定，效力低 寻找亲和力更高的，稳定的类似物 取代腺嘌呤上第2位 增加亲和力 取代三磷酸根上, 位上的亚甲基 增加稳定性,Van Giezen et al. Sem Thromb Haemost. 2005;31:195204.,半衰期短,CPTP,坎格雷洛（IV） ATP类似物,CPTP（环戊基三唑嘧啶）,AZD6140即替格瑞洛,替格瑞洛是环戊基三唑嘧啶类制剂 (CPTP),替格瑞洛,直接起效的 P2Y12 受体抑制剂
8、直接起效；无需代谢激活 与氯吡格雷相比，对P2Y12 受体的抑制效应更加快速起效第一个可逆性结合的口服ADP 受体抑制剂 给药期间体循环中活性成分持续存在 与氯吡格雷相比，抗血小板作用更强、更为一致,van Giezen JJ et al. J Thromb Haemost 2009;7:15561565,替格瑞洛 与P2Y12 受体的结合,Adapted from Schomig A. N Engl J Med. 2009;361:11081111.,替格瑞洛: 无需代谢激活以形成活性药物,氯吡格雷: 前体药物; 需要代谢激活以形成活性药物,CYP-依赖 氧化 CYP1A2 CYP2B6 C
9、YP2C19,CYP-依赖 氧化 CYP2C19 CYP3A4/5 CYP2B6,活性物质 中间代谢产物 前体药物,替格瑞洛,氯吡格雷,结合,P2Y12,替格瑞洛： 无需肝脏代谢激活,血小板,替格瑞洛 药代动力学参数,替格瑞洛中文说明书 2012,临床药理学: 替格瑞洛和氯吡格雷,Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:25772585. BRILINTA Summary of Product Characteristics 2010. PLAVIX package insert. Bridgewater, NJ: Bristol-Myers Squib
10、b/Sanofi Pharmaceuticals Partnership; 2010.,替格瑞洛：分子及其早期研发,回顾P2Y12 受体生物学和现有的拮抗剂 回顾替格瑞洛的基本药理学特性 发现 ：原理和结构 受体结合和相互作用 代谢和PK/PD 从早期研发到3期临床试验的讨论 ONSET/OFFSET RESPOND DISPERSE I和DISPERSE II,PLATO (n = 18,624) 4项2期研究 (n=1380)DISPERSE DISPERSE 2ONSET/OFFSETRESPOND 41 项临床药理学研究 205 项非临床研究,PEGASUS 21,000 例患者 (正
11、在进行中),替格瑞洛的临床研发,替格瑞洛的临床研发,ONSET/OFFSET 在稳定性 CAD*患者中进行的II期研究(n=123) 与氯吡格雷相比，替格瑞洛的抗血小板作用起效更快、更强、更为一致 未观察临床预后RESPOND 在稳定性 CAD*患者中进行的II期研究(n=98) 在氯吡格雷应答者和无应答者中，替格瑞洛均可发挥更强抗血小板作用；替格瑞洛治疗可克服氯吡格雷无应答 替格瑞洛有效降低HPR（高血小板反应性）,*替格瑞洛在中国没有稳定性冠心病的适应症，仅被批准用于ACS患者,ONSET/OFFSET: 稳定性冠心病*患者的药效学,*替格瑞洛在中国没有稳定性冠心病的适应症，仅被批准用于A
12、CS患者，且IPA的临床意义尚不明确,1. Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:25772585.,血小板聚集抑制：起效,替格瑞洛 (n=54),氯吡格雷 (n=50),安慰剂 (n=12),时间 (小时),血小板聚集抑制（%）,*P0.0001 替格瑞洛 vs 氯吡格雷,负荷剂量,在稳定性冠心病*患者中， 替格瑞洛负荷剂量180-mg 氯吡格雷负荷剂量 600-mg,*,*,*,*,Adapted from Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:25772585.,*,*,维持剂量 (时间),*替格瑞洛在中
13、国没有稳定性冠心病的适应症，仅被批准用于ACS患者，且IPA的临床意义尚不明确,负荷剂量30分钟后 替格瑞洛或氯吡格雷的血小板聚集抑制,在稳定性冠心病*患者中，替格瑞洛180mg较氯吡格雷600mg更快速发挥抗血小板作用1 ，30分钟时IPA即显著高于氯吡格雷组,1. Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:25772585.,替格瑞洛 180-mg 负荷剂量 (n=54),氯吡格雷 600-mg 负荷剂量 (n=50),血小板聚集抑制(%),41% IPA 30 分钟时,8% IPA 30分钟时,P0.0001,100,*替格瑞洛在中国没有稳定性冠心病
14、的适应症，仅被批准用于ACS患者，且IPA的临床意义尚不明确,RESPOND: 试验设计 接受阿司匹林治疗的稳定性冠心病*患者(n=98),随机化 V2,V4,0 周,V3 + 1 天,2 周 (2 天),V3,4 周 (2 天),14-天 洗脱期,V5,AZD6140即替格瑞洛 无应答者：血小板绝对变化10%; 应答者：血小板绝对变化10%,部分交叉,交叉,AZD6140 180/90 mg bd,氯吡格雷 600/75 mg od,AZD6140 180/90 mg bd,氯吡格雷 600/75 mg od,AZD6140 180/90 mg bd,氯吡格雷 600/75 mg od,氯吡
15、格雷 75 mg od,AZD6140 90 mg bd,AZD6140 180/90 mg bd,氯吡格雷 600/75 mg od,所有 受试者 (n=57)为 氯吡格雷 应答者,所有 受试者 (n=41) 为 氯吡格雷 无应答者,应答者,无应答者,筛选 V1*, 1428 天,Gurbel PA, et al. Circulation. 2010;121:1188-1199.,*替格瑞洛在中国没有稳定性冠心病的适应症，仅被批准用于ACS患者，且IPA的临床意义尚不明确,100,75,13,75,13,0,100 80 60 40 20 0,患者 (%),10%,30%,50%,在无应答者
16、人群中，替格瑞洛的抗血小板作用更强 (p0.05),ADP, 二磷酸腺苷; LTA,透光率集合度测定. Gurbel PA, et al. Circulation 2010;121:11881199.,LTA法测量的血小板聚集较基线的绝对下降 (20 M ADP),(n=21),(n=20),RESPOND: 无应答者的治疗反应,*p0.0001, p0.001, p0.05.Gurbel PA, et al. Circulation 2010;121:11881199.,IPA (20 M ADP诱导的最大聚集) (%),在无应答者人群中，替格瑞洛的抗血小板作用更强,无应答者转换成替格瑞洛后
17、，IPA平均升高约40%,氯吡格雷,替格瑞洛,替格瑞洛,氯吡格雷,第1天,第14天,第15天,第28天,第1阶段,第2阶段,交叉,RESPOND: 无应答者的治疗反应,RESPOND: 应答者的治疗反应,Gurbel PA, et al. Circulation 2010;121:11881199.,RESPOND:在总体人群中， 替格瑞洛有效降低患者血小板高反应性,98,100,99,70,61,44,100 80 60 40 20 0,低于HPR高反应临界值的患者比例（%）,LTA (20 M ADP),VerifyNow,VASP-P,不论是应答者还是无应答者，替格瑞洛均可有效降低患者的
18、血小板高反应性（HPR）,Gurbel PA, et al. Circulation 2010;121:11881199.,与缺血风险相关的治疗期间血小板高反应性(HPR)临界值: 59% ，20 mol/LADP诱导的最大血小板聚集 235 PRU ，基于Verify Now P2Y12 分析 50% PRI ，基于VASP-P分析,RESPOND: 在不同氯吡格雷应答状态下， 替格瑞洛均有效降低患者血小板高反应性,100 80 60 40 20 0,克服HPR 的患者(%),LTA (20 M ADP),VerifyNow,VASP-P,所有检测证实，无论是氯吡格雷应答者还是无应答者 替格
19、瑞洛均可有效降低患者血小板高反应性,氯吡格雷应答者,氯吡格雷 无应答者,氯吡格雷 应答者,氯吡格雷 无应答者,100,100,100,94,76,61,66,53,氯吡格雷 应答者,氯吡格雷 无应答者,p 值,0.01,0.002,0.05,0.0002,0.002,0.0001,98,100,53,29,100 80 60 40 20 0,100 80 60 40 20 0,Gurbel PA, et al. Circulation 2010;121:11881199.,PRU235的患者比例（%）,给药前 0.5 小时 1小时 2小时 8小时 24小时 2 周,0,20,40,60,80,
20、100,给药后各组 P0.0001,Gurbel PA, et al. ESC Congress 2010. Stockholm. Abstract 1195.,0,0,Verify Now P2Y12 分析,LTA 和 VASP分析得到一致的结果,替格瑞洛有效消除治疗过程中 较高的残存血小板反应性 RESPOND 和 ONSET-OFFSET 研究的合并分析 (n=212),替格瑞洛的临床研发,DISPERSE I 在稳定性动脉粥样硬化*患者中进行的II期研究(n=200) 第一项在动脉粥样硬化患者中进行的研究 血小板聚集抑制呈线性、剂量相关 耐受性良好；观察到呼吸困难、出血 DISPERS
21、E II 在 NSTE-ACS 患者中进行的II期研究 (n=990) 安全性 (更多的次要出血； 观察到呼吸困难) 心肌梗死发生率有减少的趋势 PLATO 在 ACS 患者中进行的III期研究 (n=18,624) 在广泛的ACS患者中验证替格瑞洛的有效性和安全性 与氯吡格雷相比可进一步降低心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的发生率 降低心血管死亡 短期及长期获益；疗效获益持续整个12个月,NSTE-ACS：非ST段抬高急性冠脉综合征 *替格瑞洛在中国没有动脉粥样硬化的适应症，仅被批准用于ACS患者,筛选 V1,随机化 V2,V3,V4/4a,V5,V6/6a,随访 V7,访视2前 3-14
22、 天,第1天,第 7天,第 14天,第21天,第 28天,第35天,所有组的患者均接受阿司匹林75-100 mg qd 治疗,bd = 每日两次; od = 每日一次. Husted SE, et al. Eur Heart J. 2006;27:1038-1047.,N=201,AZD6140 50 mg bd (n=41),AZD6140 100 mg bd (n=40),AZD6140 200 mg bd (n=37),AZD6140 400 mg od (n=46),氯吡格雷 75 mg od (n=37),DISPERSE 研究设计,目的: 在稳定性动脉粥样硬化*患者中，评估AZD6
23、140 与氯吡格雷相比的药效学、药代动力学、 安全性和耐受性,*替格瑞洛在中国没有动脉粥样硬化的适应症，仅被批准用于ACS患者,AZD6140即替格瑞洛,IPA = 血小板聚集抑制; od = 每日一次y; bd 每日两次. Adapted from Husted SE, et al. Presented at: European Society of Cardiology Annual Congress 2005; 3-7 September, 2005; Stockholm, Sweden.,DISPERSE: 与氯吡格雷相比，替格瑞洛抗血小板作用 更为强效和一致(最终程度),所有 患者服
24、用阿司匹林(首剂量325 mg, 随后75-100 mg od) 以及肝素/LMWH 和/或 一种 GP IIb/IIIa 抑制剂 50% 接受AZD6140治疗的患者接受270mg负荷剂量 在氯吡格雷组, 从未使用过噻吩并吡啶类药物的患者接受300mg负荷剂量,随机化,V1,第1天,V2,V3,V4,随访,第4周,第8周,第12周,末次访视+7 天,AZD6140 90 mg bd (n=334),AZD6140 180 mg bd (n=323),氯吡格雷 75 mg od (n=327),胸痛发作， 最长48小时内随机化,N=984*,DISPERSE 2 研究设计,目的: 在 NSTE
25、-ACS 患者中，评估不同剂量策略的AZD6140与氯吡格雷相比的安全性、耐受性和初步疗效,*接受过1剂研究药物的随机化患者. GP =糖蛋白; LMWH =低分子肝素 Cannon C, et al. J Am Coll Cardiol. 2007;50:1844-1851.,AZD6140即替格瑞洛,DISPERSE 2: 第4周(主要终点) 和总体(第12周)调整后的出血率 (%),*无主要出血的次要出血 Cannon C, et al. J Am Coll Cardiol. 2007;50:1844-1851.,主要,次要*,各组患者调整后的总体出血率相似 主要出血无剂量-应答的相关性
26、 更高剂量替格瑞洛组的总体次要出血增加,第4周,0,2,4,6,8,10,12,AZD6140 90 mg bd,AZD6140 180 mg bd,氯吡格雷 75 mg od,总体出血率, %,总体,0,2,4,6,8,10,12,AZD6140 90 mg bd,AZD6140 180 mg bd,氯吡格雷 75 mg od,9.6,7.7,8.0,10.2,10.2,9.2,总体出血率, %,AZD6140即替格瑞洛,Cannon CP, et al. J Am Coll Cardiol. 2007;50:1844-1851.,0.20,0.10,0.05,0.00,0.15,事件的累积
27、风险,试验天数,1,11,21,31,41,51,61,71,81,91,事件的累积风险,试验天数,0.10,0.05,0.00,0.15,0.20,1,11,21,31,41,51,61,71,81,91,CV死亡/ MI / 卒中,MI,在心肌梗死方面，替格瑞洛 (AZD6140)未见到显著获益的倾向,DISPERSE 2: 累积的经调整临床终点,DISPERSE 2 出血以外的不良反应(%),由于不良反应而导致的停药率低，且两组间相似 AZD6140 90 mg bd, AZD6140 180 mg bd, 以及 氯吡格雷 75 mg od 组分别有21 (6%)例, 23 (7%)例,
28、 和19 (6%)例的患者停药,Cannon C, et al. J Am Coll Cardiol. 2007;50:1844-1851.,DISPERSE 2: 随机化时连续的ECG监测发现的心律失常事件(%),关于连续ECG监测的事后分析显示， AZD61402.5 s的室性停搏发生率高于氯吡咯雷组，大多为无症状性的室性停搏(*p30秒），非持续性室性心动过速（NSVT）（4个心跳，时间2.5秒。,Cannon C, et al. J Am Coll Cardiol. 2007;50:1844-1851.,总结（1）,P2Y12 仍是ACS患者重要的药理学靶点 氯吡格雷拥有重要地位；但在
29、IPA强度、一致性以及遗传相互作用方面存在局限性 替格瑞洛是第一个直接作用的口服P2Y12 受体拮抗剂，无需代谢激活 新的化学类别 与氯吡格雷相比，更快速发挥抗血小板作用 抗血小板作用更强、更一致,总结（2）,DISPERSE I 研究：最佳治疗剂量选择 DISPERSE II 研究：安全性，耐受性和初步疗效评估 ONSET/OFFSET研究：替格瑞洛180mg较氯吡格雷600mg更快速、强效、一致地发挥抗血小板作用 RESPOND研究：无论是氯吡格雷应答者还是无应答者，替格瑞洛均可发挥更强抗血小板作用,倍林达（替格瑞洛）简明处方资料,适应症 本品用于急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛、非ST段抬
30、高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死）患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。与氯吡格雷相比，本品可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的发生率，两治疗组之间的差异来源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面无差异。 在ACS患者中，对本品与阿司匹林联合用药进行了研究。结果发现，阿司匹林维持剂量大于100 mg会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效，因此，阿司匹林的维持剂量不能超过每日100 mg。 用法用量 口服。本品可在饭前或饭后服用。 本品起始剂量为单次负荷量180 mg（90 mg2片），此后每次1片（90 mg），每日两次。 除非有明确
31、禁忌，本品应与阿司匹林联合用药。在服用首剂负荷阿司匹林后，阿司匹林的维持剂量为每日1次，每次75100mg。 已经接受过负荷剂量氯吡格雷的ACS患者，可以开始使用替格瑞洛。 治疗中应尽量避免漏服。如果患者漏服了一剂，应在预定的下次服药时间服用一片90 mg（患者的下一个剂量）。 本品的治疗时间可长达12个月，除非有临床指征需要中止本品治疗。超过12个月的用药经验目前尚有限。 急性冠脉综合征患者过早中止任何抗血小板药物（包括本品）治疗，可能会使基础病引起的心血管死亡或心肌梗死的风险增加，因此，应避免过早中止治疗。 不良反应 在10000例患者中对替格瑞洛片的安全性进行了评价，其中包括治疗期超过1
32、年的3000多例患者。在替格瑞洛治疗的患者中，最常报告的不良反应为呼吸困难、挫伤和鼻出血，这些事件的发生率高于氯吡格雷组患者。 其他常见不良反应为：胃肠道出血，皮下或真皮出血，瘀斑以及操作部位出血，偶见不良反应为：颅内出血、头晕头痛、眼出血、咯血、呕血、胃肠道溃疡出血、痔疮出血、胃炎、口腔出血、呕吐、腹泻、腹痛、恶心、消化不良、瘙痒、皮疹及尿道和阴道出血、操作后出血；罕见不良反应为：高尿酸血症、意识混乱、感觉异常、耳出血、眩晕、腹膜后出血、便秘、关节积血、血肌酐升高、伤口出血、创伤性出血。在PLATO研究中，替格瑞洛组急性期出现室性间歇的患者为6.0%；1个月后室性间歇的发生率为2.2%。 禁
33、忌 对替格瑞洛或本品任何辅料成分过敏者；活动性病理性出血（如消化性溃疡或颅内出血）的患者； 有颅内出血病史者 ；中-重度肝脏损害患者 ；因联合用药可导致替格瑞洛的暴露量大幅度增加，禁止替格瑞洛片与强效CYP3A4抑制剂（如： 酮康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韦和阿扎那韦）联合用药。 注意事项 有出血倾向（例如近期创伤、近期手术、凝血功能障碍、活动性或近期胃肠道出血）的患者慎用本品。 在服用替格瑞洛片后24小时内联合使用其它可能增加出血风险药品（例如：用NSAIDS、口服抗凝血药和/或纤溶剂）的患者，慎用本品。对于实施择期手术的患者，如果抗血小板药物治疗不是必须的，应在术前7天停止使用替格瑞洛
34、。心动过缓事件风险很大的患者（例如患有病态窦房结综合征、2度或3度房室传导阻滞或心动过缓相关晕厥但未装起搏器的患者）需要谨慎使用替格瑞洛。有哮喘和/或COPD病史的患者应慎用替格瑞洛。应避免中断替格瑞洛片治疗。如果必须暂时停用替格瑞洛（如治疗出血或择期外科手术），则应尽快重新开始给予治疗。停用替格瑞洛将会增加心肌梗死、支架血栓和死亡的风险。 其它注意事项请详见说明书 仅供医药专业人士参考详细资料备索,阿斯利康（无锡）贸易有限公司 地址 : 上海市浦东新区亮景路199号 邮编 : 201203 电话 :（86-21）60302288 传真 : (86-21)58385137 ADD:No.199 Liangjing Road Shanghai 201203 ,China TEL : （86-21）60302288 FAX : (86-21)58385137 http:/,谢 谢,
