1、CONTINUING MEDICAL EDUCATION Vol.20.No.552知识 / 技能篇1922 年 Galloway 首次报道了肾外肿瘤与肾病综合征的关系， 1966 年 Lee 等作了类似的报道，他们在 101 例肾病综合征患者中发现有 11 例存在恶性肿瘤，占总数的10.9% 。目前已经发现肿瘤可以通过多种途径损害肾脏，而肿瘤相关的肾脏并发症已成为决定患者预后的重要因素之一。1 可以引起肾脏损害的肿瘤肺癌、乳腺癌、胃癌等是引起肾脏损害的常见实体恶性肿瘤，而直肠、胰腺、头颈部、胆道、肝脏肿瘤等较少见。血液系统肿瘤如：多发性骨髓瘤、何杰金氏病、非何杰金氏病、白血病、淋巴肉瘤、恶性
2、组织细胞病等均可引起肾损害。多发性骨髓瘤是引起肾脏损害和进展至终末期肾病（ End Stage Renal Disease ， ESRD ）的重要病因之一。近 20% 的骨髓瘤患者存在肾功能衰竭。虽然多发性骨髓瘤的发病率仅占恶性肿瘤的 1% 左右，但 1997 2001 年的统计资料显示，由多发性骨髓瘤引起的终末期肾病占肿瘤相关性肾损害的 58% 1 。良性肿瘤引起肾脏损害的较少见，曾报道的有：子宫肌瘤、血管瘤、神经纤维瘤、肝细胞腺瘤、良性卵巢肿瘤、嗜铬细胞瘤等。2 病因肿瘤相关性肾脏损害的病因通常是多因素的，有些与肿瘤本身有关，有些为肿瘤的并发症及治疗过程的副反应等所致。临床上习惯分为肾前性
3、、肾性和肾后性三种。2.1 肾前性摄入减少，呕吐，腹泻等使细胞外液丢失，肝肾综合征和某些药物：如钙调节蛋白抑制剂（ Calcineurin Inhibitor ）等均可导致肾脏灌注不足，产生肾前性肾脏损伤。2.2 肾性（ 1 ）小球性：膜性肾病、多发性骨髓瘤继发淀粉样变、帕米磷酸钠相关性塌陷性肾病（ Pamidronate-Associated Collapsing Glomerul- opathy ） 2 、轻链沉积性肾病等。（ 2 ）小管间质性：水电解质紊乱、缺血等引起急性肾小管坏死，顺铂、环磷酰胺等化疗药物损伤肾小管间质，轻链沉积病，多发性骨髓瘤导致管型肾病等。（ 3 ）血管性：骨髓移植
4、后、吉西他汀（ Gemcitabine ， 2 ， 2 二氟脱氧胞嘧啶核苷）、丝裂霉素 C 等引起血栓性血小板减少性紫癜、溶血尿毒综合征；肾细胞癌直接侵润肾静脉血栓形成等累积肾脏血管。2.3 肾后性又可分为管型肾病等引起的小管内梗阻以及前列腺、膀胱、子宫癌等实体肿瘤转移或后腹膜淋巴结肿大、纤维化而导致膀胱出口和输尿管等肾外梗阻。3 发病机制肿瘤相关性肾脏损害的发病机制可能为如下几种。3.1 肿瘤细胞直接侵及肾实质或通过血行、淋巴途径转移至肾脏或肾盂、输尿管导致尿路梗阻性肾病；或通过肾动、静脉、下腔静脉血栓、癌栓的形成而损害肾脏；腹腔盆腔转移病灶可压迫肾动静脉，使其血供障碍引起肾缺血性损伤。3.
5、2 诱发代谢异常和电解质紊乱3.2.1 高钙血症（ Humoral Hypercalcemia ofMalignancy ， HHM ）高血钙的产生机制有：（ 1 ）肿瘤分泌维生素 D 样物质，维生素 D 作用过强，如淋巴瘤，多发性骨髓瘤等；（ 2 ）肿瘤使骨钙动员过多：分为 PTH （甲状旁腺肿瘤相关性肾损害Kidney Damage Associated with Tumors顾勇 （ 复旦大学附属华山医院肾脏科， 上海， 200040 ）GU Yong顾勇 （ 1961- ）， 男， 上海人， 教授、 博士导师，主要研究方向为内科肾脏病学， 中华肾病学会青年委员， 中华肾脏病学会高血压、
6、水 - 电解质学组秘书。继续医学教育 第 20 卷第 5 期 53知识 / 技能篇素， Parathyroid Hormone ）参与性及非 PTH 参与性两种。PTH 参与性多见于甲状旁腺腺瘤增生，癌肿及多内分泌腺瘤引起的甲旁亢。非 PTH 参与性见于甲状腺癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌等恶性肿瘤。它们一方面可以产生溶骨性转移，促进破骨细胞作用使骨钙吸收；另一方面分泌破骨细胞激活因子，如 PTH 相关性蛋白（ Parathyroid Hormone-Related Protein ， PTH-rP ），前列腺素 E 2 （ PGE 2 ）等；多发性骨髓瘤还可分泌白介素 -1 （ IL-1 ）、肿
7、瘤坏死因子（ TNF- ）等，这些细胞体液因子都可能影响破骨细胞的作用使血钙过高。 10% 20% 的恶性肿瘤患者可伴有高钙血症，尤以乳腺癌为甚。3.2.2 低钾血症下丘脑一垂体微腺瘤，肾上腺皮质腺瘤和癌，异源促肾上腺皮质激素综合征（ Ectopic ACTH Synd-rome ），即垂体、肾上腺以外的肿瘤（如肺癌、胰腺癌、结肠癌 6 等）产生具有促肾上腺皮质激素（ ACTH ）活性的物质，刺激肾上腺皮质增生所致，肾上腺糖皮质激素（以皮质醇为主）分泌过多致低钾血症。3.2.3 低钠血症抗利尿激素分泌不当综合征（ SIADH ， Syndromeof Inappropriate Antidiu
8、retic Hormone ）：肺癌（特别是燕麦细胞癌）、胰腺癌、胸腺瘤、前列腺癌 3 、 何杰金氏病等，可合成和分泌异源性及类 ADH 多肽，某些化疗药如环磷酰胺、长春新碱等可刺激中枢 ADH 分泌，治疗期间的恶心，呕吐等反应也可刺激 ADH 分泌，从而引起水潴留及低钠血症，表现为低钠血症、低血浆渗透压，而尿钠、尿渗透压增高。一般补钠难以纠正，除肿瘤已转移外，完全切除肿瘤是纠正低钠血症的最有效措施。3.2.4 高尿酸血症大量肿瘤细胞坏死引起核酸释放增加，血尿酸水平增高，通过尿酸沉积在肾小管引起机械性梗阻，对上皮细胞和内皮细胞的直接毒性作用，以及激活潜在免疫反应而引起尿酸性肾病。常见于 Bur
9、kitt 淋巴瘤、白血病以及化疗等引起的溶瘤综合征。3.3 致免疫复合物型肾病肿瘤释放出可溶性抗原，激活产生相应抗体，导致免疫复合物沉积于毛细血管内皮、肾间质或肾小球基膜，引起肿瘤相关性肾小球肾炎（ GlomerulonephritisAssoicated with Neoplasmia ）或肾病综合征。最常见的病理类型是膜性肾病 4 。可形成免疫复合物的抗原包括：（ 1 ）肿瘤抗原：如癌胚抗原；（ 2 ）病毒抗原：如何杰金氏病，白血病的致癌抗原， EB 病毒的表面抗原；（ 3 ）自身抗原：肿瘤坏死产生的多种细胞核，细胞质抗原等，并产生相应的抗核抗体：抗 DNA 抗体、抗乙酰胆碱抗体等。3.4
10、 继发性肾淀粉样变多发性骨髓瘤、何杰金氏病、甲状腺髓样癌等可产生继发性淀粉样变性。多发性骨髓瘤所致淀粉样变的淀粉样蛋白成分为免疫球蛋白轻链的 N 端片断，称之为免疫淀粉样蛋白（ AL 淀粉样蛋白），其沉积机理仍未明了。肾脏为最常见受累器官，可累及肾小球系膜、基膜、肾小管及髓质，使尿浓缩、酸化功能障碍，亦可发生 Fanconi 综合征。3.5 化、放疗损伤在能产生中毒性肾损害的抗肿瘤药物中，铂类衍生物是最常导致肾损害的化合物 5 。铂类衍生物还可与其他抗肿瘤药物如紫杉醇产生协同肾毒性 6 。其机制可能为减少内源性的氧自由基清除剂如：超氧化物岐化酶（ Superoxide Dismutase ，
11、SOD ），还可减少还原谷胱苷肽的活性，从而导致组织过氧化物和氧离子的产生增加。其次，顺铂能增加 TNF- 的介导，增加肾脏表达单核细胞趋化蛋白（ Monocyte ChemoattractantProtein-1 ， MCP-1 ），细胞间黏附因子 1 （ Interce-llular Adhesion Molecule ， ICAM-1 ），血红素氧和酶 -1 （ Heme Oxygenase-1 ）以及肿瘤坏死因子受体1 ， 2 （ TNR1 ， TNR2 ）等 7 。顺铂还可以减少肾血流量致肾损害。吉西他汀，目前被广泛应用于胰腺癌、膀胱癌和晚期非小细胞肺癌的核苷类似物。现已有文献报道其
12、所引起的血栓性微血管病的累积发病率达 0.31% ，显著高CONTINUING MEDICAL EDUCATION Vol.20.No.554知识 / 技能篇学习提纲1. 掌握肿瘤相关性肾损害的概念。2. 掌握肿瘤相关性肾损害的常见原因及临床表现。3. 熟悉的治疗肿瘤相关性肾损害。4. 了解肿瘤相关性肾损害发病机制。于先前所估计的 0.015% 8 。某些肿瘤放疗过程中产生了放射性肾损伤。Schrier RW. 报道了血液系统肿瘤放疗后出现类似于溶血尿毒综合征的肾脏损害 9 。3.6 肿瘤晚期全身衰竭，营养不良，大量腹水形成，腹腔肿块破裂出血，有效血容量急剧下降，影响肾的灌注等。4 肾脏损害的
13、病理类型肿瘤相关性肾损害的病理类型因基础肿瘤的类型不同而有所区别。一般分为以下几种。4.1 直接侵润性肾脏病变淋巴瘤和白血病是最常见的直接侵润肾脏的血液系统肿瘤，在弥散性淋巴瘤患者的尸解中肾脏侵润的发生率从 6% 至 60% 。肺癌在实体肿瘤中最易转移至肾脏，其次为胃癌和乳腺癌。 Olssen 等在尸检中发现约 20% 的肺癌患者有肾转移，其中 60% 为双侧性。4.2 肿瘤相关性肾炎综合征肾 病综合征的病理类型以膜性肾病最常见，占60% 70% 。近期 Buristen 报道 107 位肾穿刺证实的膜性肾病患者中 9 位查出潜在肿瘤，占 8.4% ，与之前报道 5.8% 10.6% 的发生率
14、相类似 4 。血液系统何杰金氏病则以微小病变型最常见，占何杰金氏病并发肾病综合征病例的 70% 。中性粒细胞胞浆抗体（ ANCA ， Antineutrophil Cy-toplasmic Antibody ）相关性血管炎与恶性肿瘤也有相关性。 Pankhurst 在一回顾性病例对照研究中发现，年龄、性别相匹配的 200 例 ANCA 相关性血管炎患者，恶性肿瘤的发病率高于血管炎患者（相对危险系数 6.02 ） 10 。4.3 肾小管间质病变多继发于引起电解质紊乱的肿瘤患者。4.4 肾继发性淀粉样变性见于多发性骨髓瘤、何杰金氏病、甲状腺髓样癌患者，但也有其他少见肿瘤的报道，如 2002 年 A
15、gha I报道了脾多形性肉瘤继发肾淀粉样变 11 。4.5 帕米磷酸钠相关性塌陷性肾病（发病机制不清）帕米磷酸钠是目前有效应用于多发性骨髓瘤和晚期乳腺癌骨骼并发症的药物。 Markowitz 等首次报道了7 例使用帕米磷酸钠患者临床上出现肾病综合征，病理提示塌陷性肾病，而这些患者的 HIV 均为阴性 12 。其中 5 例患者接受帕米磷酸钠的治疗剂量高于推荐剂量的2 4 倍。特别的是， 7 例中的 3 例患者在诊断肾病综合征后停用帕米磷酸钠，血肌酐有所改善；而 4 例继续使用患者进展至终末期肾病，需要肾脏替代治疗。5 临床表现除肿瘤基础疾病的表现外，肿瘤相关性肾损害的临床表现与发病机制有关：（
16、1 ）肿瘤直接转移至肾脏，临床表现多被原发肿瘤所掩盖，有时表现为不同程度的血尿，蛋白尿，反复的尿路感染，肾区的疼痛不适等；（ 2 ）肾病综合征、肾炎综合征；（ 3 ）梗阻性肾病；（ 4 ）肾小管间质病变；其他还有急、慢性肾功能衰竭等。溶瘤综合征在临床上表现为高尿酸血症、高磷血症、低钙血症、高钾血症以及急性肾功能衰竭。肾脏损害出现的时间与基础肿瘤出现的时间前后不定。 Eagen 和 Lewis 通过复习文献发现肿瘤相关性肾炎 80% 病例肾脏损害在肿瘤诊断前一年或同时发现。而何杰金氏病的肾脏损害很少在原发病之前诊断， 90% 的病例在原发病的同时或其后一年内出现。值得一提的是骨髓移植后肾脏损害（
17、 Renal Failureafter Hematopoietic Cell Transplant ， HCT ）。目前全球每年有 50 000 患者接受骨髓移植，在美国接受骨髓移植的患者人数高于肾移植患者， 2002 数据显示分别为 17 700 和 14 779 ，且接受骨髓移植患者的年龄稳步上升 13 。 Zager 等报道在同种骨髓移植后 53% 的患者出现急性肾功能衰竭（定义为 GFR 下降大于 50% ），其中半数以上需要透析治疗 14 。更多的近期报道证实了这一结论，急性肾衰的发生率在 21% 33% ，需要透析，死亡率大于 80% 。6 诊断诊断肿瘤相关性肾损害首先要明确肿瘤的
18、存在，并能在血液及肾小球检出同一种肿瘤相关抗原。但这些检测较困难。而肿瘤相关性肾损的存在已得到公认，故继续医学教育 第 20 卷第 5 期 55知识 / 技能篇而只要同时存在肿瘤与肾小球损害的依据，并能排除其他原因引起的肾小球疾病即应考虑本病。其后可从成功治疗肿瘤使肾脏损害得到缓解而进一步证实。Ichimura T 等发现肾损伤分子 -1 （ Kideney In-jury Molecule-1 ）是一种在细胞外免疫球蛋白和粘蛋白区域的膜蛋白，其 mRNA 及蛋白质在正常的啮齿动物肾脏中表达很低的水平，但是在缺血后啮齿类动物肾脏及人类缺血性急性肾衰的近段肾小管上皮细胞中表达有显著的增加。成为判
19、断肾损伤很有前景的生物标志 15 。并非所有肿瘤患者出现肾脏损害的临床表现都需要接受肾穿刺活检，有学者指出只在成功治疗肿瘤不能使肾病改善时才考虑肾穿刺。另一方面，对成人原发性肾病综合征患者都应该注意有无潜在的肿瘤，进行必要的筛选检查尤其在成人膜性肾病。暂时未发现肿瘤的，也应在肾病综合征诊断后的一年内随访有无肿瘤的发生。7 治疗与预后很多文献表明：恶性肿瘤成功的治疗，包括手术切除、化疗或放疗等，都可使大部分的肾脏损害得到缓解，如尿蛋白减少、肾功能改善、组织学改变消退等。但是，正如本文之前提到的，化疗、放疗也可以引起肾脏损害或加重肾损害，且在过去的 20 年，随着疾病谱的变化，新型化、放疗方式越来
20、越多的成为肿瘤相关性肾损伤的主要病因。及时补充水、电解质，以防止低钾，低钠，高钙及酸碱失衡的发生对治疗也有一定的帮助。目前对高钙血症的治疗包括磷酸盐、降钙素、二磷酸盐和硝酸镓等，其中二磷酸盐的第三代产品唑来膦酸（ ZoledronicAcid ）据文献报道相当于帕米磷酸钠疗效的 100 1 000倍 16 。美国 FDA 近期批准上市的拉布立酶（ Rasb-uricase ），一种聚二乙醇修饰的重组尿酸酶制剂在儿童患者中对治疗溶瘤综合征有效。如出现急、慢性肾功能衰竭应予以肾脏替代疗法。总之，肿瘤相关性肾脏损害的预后一方面取决于基础肿瘤的恶性程度及肾损害的严重程度，另一方面取决于早期诊断和积极治
21、疗干预。参考文献1 U.S. Renal Data System USRDS 2003 Annual DataReport ： Atlas of End-Stage Renal Disease in the UnitedStates ， NationalInstitutes of Health ， National Instituteof Diabetes and Digestive and Kidney Diseases J Bethesda ， 2003 2 Kunin M ， Kopolovic J ， Avigdor A Holtzman EJ ： Col-lapsing glomer
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