1、阿片样镇痛药（Opioid Analgesics）一、单项选择题 1Morphine 的化学结构A是由三个环稠合而成的复杂结构 B是由四个环稠合而成的复杂结构 C是由五个环稠合而成的复杂结构 D是由六个环稠合而成的复杂结构 2Morphine 的化学结构中A含有哌啶环 B含有菲环 C含有异喹啉环 D含有萘环3(-)-Morphine 分子结构中的手性碳原子为AC-5, C-6, C-10, C-13, C-14 BC-4, C-5, C-8, C-9, C-14 CC-5, C-6, C-9, C-10,C-14 DC-5, C-6, C-9 , C-13, C-14，4(-)-Morphin
2、e 分子结构中 B/C 环，C/D 环，C/E 环的构型为AB/C 环呈顺式，C/D 环呈反式，C/E 环呈反式BB/C 环呈反式，C/D 环呈反式，C/E 环呈反式CB/C 环呈顺式，C/D 环呈反式，C/E 环呈顺式，DB/C 环呈顺式，C/D 环呈顺式，C/E 环呈顺式5Morphine 分子结构中A3 位上有酚羟基、6 位上有酚羟基、17 位上有甲基取代B3 位上有酚羟基、6 位上有醇羟基、17 位上有甲基取代C3 位上有醇羟基、6 位上有酚羟基、17 位上有甲基取代D3 位上有酚羟基、6 位上有醇羟基、17 位上有乙基取代6下列对 Morphine 性质的叙述哪项最准确AMorphi
3、ne 3 位有酚羟基，呈弱酸性BMorphine 17 位有叔氮原子，显碱性CMorphine 6 位有酚羟基，显弱酸性DMorphine 3 位有酚羟基，17 位有叔氮原子，呈酸、碱两性7Morphine Hydrochloride 注射剂放置过久颜色变深，发生了以下哪种反应？A氧化反应， B水解反应 C还原反应 D重排反应8Morphine Hydrochloride 水溶液易被氧化，是由于结构中含有哪种基团？A醇羟基 B双键 C酚羟基 D叔氨基9中国药典规定，Morphine Hydrochloride 水溶液加碳酸氢钠和碘试液，加乙醚振摇后，醚层不得显红色，水层不得显绿色，这是检查以下
4、何种杂质？A双吗啡 B氢吗啡酮 C羟吗啡酮 D阿扑吗啡，10按化学结构分类，Pethidine 属于哪种类型？A苯吗喃类 B哌啶类 C氨基酮类（芳基丙胺类） D吗啡喃类11按化学结构分类，Methadone 属于A生物碱类 B哌啶类 C氨基酮类（芳基丙胺类），D苯吗喃类12下列药物中属于吗啡喃类的合成镇痛药是A布托啡诺， B喷他佐辛 C芬太尼 D哌替啶13以下镇痛药中以其左旋体供药用的是APhethidine BMorphine， CMethadone DFentanyl14Naloxone 17 位上有以下哪种基团取代？A甲基 B环丙基甲基 C环丁基甲基 D烯丙基，15Fentanyl 的化
5、学名为A N-甲基- N-1-(2-苯乙基)-4-哌啶基丙酰胺枸橼酸盐B N-乙基- N-1-(2-苯乙基)-4-哌啶基丙酰胺枸橼酸盐C N-丙基- N-1-(2-苯乙基)-4-哌啶基丙酰胺枸橼酸盐D N-苯基- N-1-(2-苯乙基)-4-哌啶基丙酰胺枸橼酸盐，16下列哪个与 Methadone 性质不符？A分子结构中有一个手性碳原子 B分子结构中有羰基C可与羰基试剂发生反应， D为 -阿片受体激动剂17下列叙述中与 Morphine 及合成镇痛药共同结构特点不符的是A分子中具有一个平坦的芳环结构 B具有一个负离子中心，C具有一个碱性中心 D含有哌啶环或类似哌啶环的空间结构18Morphin
6、e 及合成镇痛药具有镇痛活性，这是因为A具有相似的疏水性 B具有完全相同的构型 C具有共同的药效构象， D化学结构相似19内源性阿片样肽类结构中第一个氨基酸均为A酪氨酸， B甘氨酸 C甲硫氨酸 D亮氨酸 20具有以下化学结构的药物为A烯丙吗啡 B纳洛酮， C纳曲酮 D纳布啡二、填空题 1阿片样镇痛药是指与体内 受体结合，使疼痛减轻或消除的药物，本类多数药物有成瘾性，受国家颁布的 管理。2镇痛药按作用机理可分为 ， 和 。3体内存在多种阿片受体，至少可分为 、 、 三种。4Pethidine 的化学名为 ，按其作用机理属于 。5Morphine 是由 个环稠合而成的复杂立体结构， 构成部分氢化的
7、萘环， 环 C 和环 D 构成部分氢化的异喹啉环， 构成部分氢化的菲环。6Morphine 结构中 B/C 环 ， 呈反式， 呈顺式，环 D 为 构象，呈半船式构象，镇痛活性与其分子构型密切相关。7Morphine 为酸碱两性物质，是因为分子结构中 3 位有 存在，显 性；17 位有 存在，显 性。8Morphine Hydrochloride 易被氧化变色，是因为分子结构中有 的缘故，氧化反应机理为 。9Morphine 与亚硝酸反应后，加氨水至碱性时显黄棕色，中国药典用此反应检查 中混入的微量 。10Pethidine Hydrochloride 为酯类药物，其水溶液短时间煮沸 水解，这是
8、由于 4 位苯基的 效应的影响。11Methadone 镇痛时间较 Morphine 长，是由于代谢过程中生成半衰期长的活性代谢物 ， 和 的缘故。12Pentazocine 喷他左辛按作用机理属于 ，其结构中氮原子上的取代基为 。3-甲基-2-丁烯基13Naloxone 为阿片样 ，其结构中氮原子上的取代基为 基。15Methadone 的化学名为 ，分子中 位为手性碳原子，其 体有效，临床上常用其 体。三、名词解释题1Opioid Analgesics 阿片样镇痛药2Opioid Antagonists and Opioid Agonists/Antagonists 阿片受体拮抗剂和阿片样
9、激动/拮抗剂3Etorphine and Dihydroetorphine 埃托啡和二氢埃托啡4Enkephalin 脑啡肽5Opioid peptides 阿片样肽类：四、问答题1写出 Morphine 及 Codeine 的化学结构，根据两者结构讨论它们在酸碱性、稳定性方面的异同和药理活性的差异。2试从 Methadone 的体内代谢过程，解释其镇痛作用时间较吗啡长的原因。3试写出 Pethidine 及 Methadone 的化学名，并说明 Pethidine 及 Methadone如何能保持与 Morphine 相似的构象。4试总结内源性阿片肽类共同结构特点及其与活性的关系。5讨论 P
10、ethidine 的体内代谢途径及与其作用时间、毒副作用的关系。6写出 Fentanyl 的化学结构，举出两例对 Fentanyl 结构改造发展的新药物，写出其结构式。7剖析芬太尼的结构，讨论其合成路线的合理性，写出合成反应式。参考答案一、单项选择题1C 2A 3D 4C 5B 6D 7A 8C 9D 10B 11C 12A 13B 14D 15D 16C 17B 18C 19A 20B二、填空题1阿片；麻醉药品管理办法2阿片受体激动剂；阿片样激动/拮抗剂；阿片样拮抗剂3 ； ； 41-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯； 阿片受体激动剂55；环 A 和环 B；环 A、环 B 和环 C6呈顺式；
11、C/D 环；C/E 环；椅式；环 C7酚羟基；弱酸；叔氮原子；碱8酚羟基；自由基（游离基）反应9可待因；吗啡10不致被；空间位阻11美沙醇；去甲基美沙醇；二去甲基美沙醇12阿片样激动/拮抗剂；3-甲基-2-丁烯基13拮抗剂；烯丙基（2-丙烯基）156-二甲氨基-4，4-二苯基-3-庚酮；6；左旋；外消旋三、名词解释题1Opioid Analgesics 阿片样镇痛药：阿片样镇痛药包括阿片生物碱类的吗啡(Morphine)；对吗啡进行结构改造发展的合成镇痛药，例如： 哌替啶(Pethidine)、美沙酮(Methadone)等；体内存在的内源性阿片样肽类，例如：脑啡肽(Enkephalin)、内
12、啡肽(Endorphin)等。此类药物可用于减轻剧烈的锐痛或钝痛。对其作用机理的研究，认为是模拟内源性阿片样肽类与阿片样物质受体（Opioid receptor，以下简称：阿片受体）的作用，产生镇痛及其他治疗效用和副作用。Morphine 等连续反复应用，易产生耐受性并致成瘾，一旦停药即出现戒断症状，危害极大，须严格按照国家颁布的麻醉药品管理办法管理。这类药物过去一直被称为麻醉性（或成瘾性）镇痛药（Narcotic Analgesics），由于“麻醉性”意为在产生镇痛作用的同时引起睡眠或意识消失，但实际上吗啡等在产生强镇痛作用的同时并未引起麻醉效应，而且近年来镇痛药的新发展，一些成瘾性小或尚未
13、发现成瘾性的药物已在临床应用，因此，此类药物已不再被称为麻醉性（或成瘾性）镇痛药。2Opioid Antagonists and Opioid Agonists/Antagonists 阿片受体拮抗剂和阿片样激动/拮抗剂：吗啡、吗啡喃类、苯吗喃类等刚性分子结构中氮原子上被烯丙基，环丙基甲基或环丁基甲基等 35 个碳原子的取代基取代后可得到阿片受体拮抗剂，或得到阿片样激动/拮抗剂。例如纳洛酮(Naloxone)和纳曲酮(Naltrexone)为阿片受体拮抗剂，可用于吗啡等引起的呼吸抑制的解救。Naloxone Naltrexone Pentazocine Butophanol? 例如喷他佐辛(P
14、entazocine)和布托啡烷 Butophanol)，两者均为 受体拮抗剂、 受体激动剂， 这类混合的激动/拮抗剂用作镇痛药，一般成瘾性小。3Etorphine and Dihydroetorphine 埃托啡和二氢埃托啡：埃托啡是以蒂巴因(Thebaine)为原料，合成得到的一种高效 阿片受体激动剂。与吗啡结构相比较，化学结构中 6 位和 14 位间有亚乙烯基桥链，使结构的刚性更强，动物试验镇痛作用为吗啡的 200010000 倍，但因其治疗指数低，仅用作研究阿片受体的工具药物。 Dihydroetorphine 二氢埃托啡，是埃托啡的二氢化物，结构中6 位和 14 位间为亚乙基桥链，镇
15、痛作用强于埃托啡，国内用作镇痛药，但是其成瘾性强，滥用潜力大，应按有关规定严加管理。Etorphine Dihydroetorphine4Enkephalin 脑啡肽：脑啡肽是指从哺乳动物脑中分离出的两个具有吗啡样镇痛活性的多肽，即：亮氨酸脑啡肽(Leu-enkephalin)和甲硫氨酸脑啡肽(Met-enkephalin)，它们是两个结构相似的五肽，仅碳端残基不同，一个为亮氨酸(Leu)，另一个为甲硫氨酸(Met)，其余四个氨基酸依次为：酪氨酸(Try)，甘氨酸(Gly)，甘氨酸(Gly)，苯丙氨酸(Phe)。脑啡肽与阿片受体结合，产生吗啡样作用，镇痛作用强，但是在体内极易被多种肽酶水解失活
16、，尚不能作为药物用于临床。但是，通过发展脑啡肽酶抑制剂和对脑啡肽进行结构改造，将可能开发出肽类镇痛药。5Opioid peptides 阿片样肽类：阿片样肽类是指体内存在的具有吗啡样作用的内源性肽类物质，包括：甲硫氨酸脑啡肽、亮氨酸脑啡肽及其后发现的 -内啡肽(-Endorphin,31 肽)、强啡肽(Dynorphin,17 肽)等，这些内源性肽类物质统称内啡肽(Endorphin)，由于此名词易与 -内啡肽混淆，应此把它们称为阿片样肽类。在体内，阿片样肽类极易被多种肽酶水解，失去镇痛活性，目前正进行结构改造，研究开发肽类镇痛药。四、问答题1Morphine 及 Codeine 的化学结构如
17、下：Morphine Codeine可待因(Codeine)是吗啡(Morphine)的 3-甲基醚，两者结构不同处仅在 3 位上不同。吗啡结构中 3 位有游离的酚羟基，具有弱酸性，可与强碱成盐，但是与弱碱氢氧化铵不能生成稳定的盐。吗啡结构中 17 位有叔氮原子显碱性，可与强酸成盐。因此吗啡为两性物质。由于 3 位酚羟基的存在，吗啡盐类的水溶液不稳定，易被氧化变色，生成毒性较大的双吗啡(Dimorphine，也称伪吗啡)，氧化反应机理为游离基（自由基）反应。pH4 时较稳定，中性及碱性条件下氧化速度加快，空气中的氧、日光（紫外线）及重金属离子可催化此反应。可待因结构中无游离酚羟基，仅显碱性，可
18、与酸成盐。化学性质较吗啡稳定，但遇光仍易变质。药理活性方面，因为 3 位酚羟基的存在可使镇痛活性增强。吗啡为 受体强激动剂，镇痛作用强，还有镇静、镇咳作用，但有呼吸抑制等多种不良反应，成瘾性强。可待因结构中无游离酚羟基，药理活性仅为吗啡的 1/10，为弱 受体激动剂，呼吸抑制等不良反应也较吗啡轻，临床上主要用作中枢性镇咳药。2美沙酮体内代谢过程见下式。美沙酮在肝脏中被代谢，3 位酮基可被醇脱氢酶还原生成美沙醇（Methadol），进一步被代谢生成去甲基美沙醇（Normethadol）和二去甲基美沙醇（Dinormethadol），均为活性代谢物，且半衰期比美沙酮长，是美沙酮镇痛作用时间长于吗啡
19、的原因。3哌替啶（Pethidine）的化学名为 1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯，化学结构可看作吗啡 A、D 环类似物，Pethidine 为柔性结构，结构中苯环与哌啶环之间可通过单键自由旋转，保持与吗啡有相似构象。Morphine Pethidine Methadone美沙酮 (Methadone)化学名为 6-二甲氨基-4，4-二苯基-3-庚酮。Methadone 为开链化合物，但由于结构中羰基极化，羰基碳原子带部分正电荷，与二甲氨基中氮原子尚未共用的电子对相互吸引，形成与 Pethidine 哌啶环相似构象，使与吗啡有相似构象。4前 5 个氨基酸序列与亮氨酸脑啡肽或甲硫氨酸脑啡肽相
20、同。第一个氨基酸均为酪氨酸，是活性必需的氨基酸。第四个氨基酸为苯丙氨酸，改变它与第一个氨基酸酪氨酸的距离，或去除苯基将使活性消失。脑啡肽为柔性分子，存在分子内氢键，可以用不同构象与不同的阿片受体或受体亚型结合。5Pethidine 的体内代谢途径见下式（R=葡糖醛酸基）。哌替啶为酯类药物，在肝脏中被代谢，易被酯酶水解生成无镇痛活性的哌替啶酸（Pethidinic Acid），或脱甲基生成去甲基哌替啶（Norpethidine），再水解成去甲基哌替啶酸（Norpethidinic Acid），均无活性。因此哌替啶作用时间较短。去甲基哌替啶消除较慢，易被积累产生毒性。6在芬太尼（Fentanyl）
21、结构中哌啶环的 4 位引入小的含碳或含氧基团，成为4,4-二取代哌啶衍生物，例如：阿芬太尼（Alfentanil）和舒芬太尼(Sufentanil) ，镇痛作用强，作用时间短，且治疗指数最高，临床用作辅助麻醉。瑞芬太尼（Remifentanil）是新的选择性 m 受体激动剂，已用于临床Fentanyl AlfentanilSufentanil Remifentanil7剖析芬太尼的结构，可由三部分缩合得到，I：苯乙基部分，II：哌啶基部分，III：取代苯胺基部分。可以经两条路线进行合成。可以先合成-部分，再与部分相接。但是-部分有两个氨基，合成过程中需要保护，使路线增长，影响收率。因此采用先制备-部分，再与部分相接更为合理。按此路线可用苯乙胺为原料，与丙烯酸甲酯进行加成反应得到 N,N-双-( -甲氧羰乙基)苯乙胺（3-1），在甲醇钠催化下 3-1 环合得到 1-苯乙基-3-甲氧羰基-4-哌啶酮（3-2）以后，经水解脱羧反应得到 1-苯乙基-4-哌啶酮（3-3），以哌啶为催化剂与苯胺缩和得到 1-苯乙基-4-苯亚氨基哌啶（3-4），经催化氢化还原得到 1-苯乙基-4-苯胺基哌啶（3-5），以丙酸酐进行丙酰化得到芬太尼，再制成枸橼酸盐（3-6）。
