1、生物物理学报 第二十三卷ACTA BIOPHYSICA SD汀CA第五期 二oO七年十月V0123 N05 o吨2007mTOR信号通路与细胞生长调控王志钢， 吴应积， 旭日干(内蒙古大学生命科学学院，哺乳动物生殖生物学与生物技术教育部重点实验室，呼和浩特O10021)摘要：mTOR(the mammali锄taIget of rapamycin)是一个进化上十分保守的蛋白激酶，属于P(K (thephosph“dylinos的l kina-陀1舢ed kiIla)超家族，作为ser，rbr激酶而起作用它可以汇聚和整合来自于营养生长因子、能量和环境压力对细胞的刺激信号，进而通过下游效应器(4E
2、BPl和S6融)调节细胞生长mTOR信号通路还影响胚胎干细胞和早期胚胎的发育，并且与肿瘤，肥胖及代谢紊乱等疾病有关对m1oR信号通路的生理功能、分子组成和调节机制的研究不仅可以深入了解细胞生长调控的机制，而且对于相关疾病的治疗具有重要意义关键词：m1DR；信号转导；细胞生长；调控学科分类号：Q260 引 言细胞生长调控是一个受多因素影响的复杂过程，它不仅受到时间和空间的限制，还受到营养条件和细胞内外环境条件的影响。在营养条件合适并有其它刺激生长的因子存在时，细胞通过生物大分子合成而使得质量和形态都得到增长，此时则表现为生长。尽管目前对细胞生长和细胞周期分裂是如何协调的机制了解得还很少，但信号蛋
3、白TOR(taIIget of rap锄yCin)在从酵母到果蝇直至哺乳动物细胞中，作为细胞生长的中心协调器的作用已为人们所认识，这一在进化上保守的协调器调节着基本的生物加工过程。TOR属于P张(nlc phosphatidylinositolkin2userelated kinase)超家族，作为Ser门r11r激酶而起作用，首先在酵母中发现。随后在哺乳动物中也发现了酵母TOR的同源物，分别命名为F凡垤(FKBPr印amycill-associated protcin)、玎T(m-panl、，cin and FKBP ta盯get) 和RpLPT (rapanlycintar常t)闭，现统称
4、为mTOR(the ma姗ali锄t扑get of r叩anlycill)。早期发现用产自链霉菌的大环内酯类抗生素rap加1ycin处理可以诱导酵母细胞和哺乳动物淋巴细胞G1期阻滞；而在其他类型细胞中，rapanlycill延滞细胞周期的进程，而不是绝对的阻断。近年的研究已将TOR与动物生理、个体发育与生长，尤其是细胞生长联系在一起。在果蝇中，幼期敲除TOR(dTOR)基因导致了成体形态变小，敲除了TOR基因的细胞也引起细胞形态变小。在哺乳动物细胞中，rap锄ycin处理也可使细胞形态变小，而mTOR信号的重建可以拯救这种缩小的细胞形态表型，mTOR汇聚了来自于细胞内外的营养、生长因子能量和环
5、境压力的信号【3】。所以，TOR信号通路被认为是一个调节细胞周期进程和细胞生长的信号汇聚(convergence)点。本文主要阐述近年来作为细胞生长中心协调器的mTOR信号通路在细胞生长调控中的作用以及分子组成方面的研究进展。1 mToR信号通路的功能1I ToR信号通路的生理功能TOR通路在酵母中的基本功能是感受营养状况进而控制细胞生长，当条件适合时，TOR通路被激活，酵母细胞生长、出芽【4l。在蚊虫e如s伽卯打)繁殖时，吸血激发脂肪体内卵黄原蛋白(vitellogenin，Vg)基因的表达，血食(bloodmeaI)这一营养信号是通过TOR信号通路转导的。TOR信号通路的阻断可以明显地抑制
6、Vg基因的表达和卵巢的发育【5】。在哺乳动物中nlTOR通路保留了在酵母和昆虫中的基本功能，同时又有许多重要收稿日期：2007_05-2l基金项目：国家63”计划(2002AA242061)和内蒙古自然科学基金项目Q00607010507)通讯作者：旭日千。电话：(047l冲92443，传真：(0471)499507lBmail：l删zgimueducn万方数据334 生物物理学报 2007年的功能被发现。mTOR信号通路与细胞的生长、分裂、存活、迁移、自我更新和细胞周期进程等生理过程密切相关。它不仅调节细胞的生长，而且对小鼠的早期胚胎发育甚至出生后的生长都有影响。虽然mTOR通路与哺乳动物寿
7、命的关系还没有被揭示，但近年的研究成果已显示出TOR通路在后生动物的发育和成体代谢中起着重要的作用，TOR调节着与营养相关的生理过程。12 由mTOR信号通路介导的信号刺激因子在哺乳动物中mTOR与其它不同的蛋白结合，形成了两种复合体mToRCl(nlTOR Complex 1)和mTORC2(mTOR Complex 2)。mTORCl对mp加1)，cin敏感，而mTORC2不敏感【4】。过去十几年的研究主要集中于mTORCl。基于对mTORCl的研究，目前认为mTOR信号通路的上游刺激因子主要有四类，即生长因子与胰岛素、营养因子、能量以及压力。生长因子和胰岛素的刺激作用通过P13K(pho
8、sphoinositide3一kinaSe)mTOR通路调节细胞生长。营养因子特别是氨基酸进入细胞后直接作用于mTOR通路中的效应分子，或通过间接途径对mTOR通路起作用，能量(低能)和压力(缺氧)是细胞内的刺激因子，可通过多种方式作用于mTOR通路，进而调节细胞生长。近年对FAKocal Adhesion Kin邪e)的研究表明，细胞黏附斑ocal Adllesion)的形成可以通过作用于mTOR通路进而调节细胞生长旧，所以目前可以确定mTOR信号通路至少介导了五类刺激信号的转导过程。随着近年对mTORC2的研究逐步深入，发现它参与了细胞骨架的形成，可能还有其它的刺激信号可以通过mTOR通路
9、转导进而引起细胞的生理反应。2 mTOR信号通路的分子组成21 mTOR蛋白及其复合体mToRCl和mToRC2的特征在哺乳动物中只有一个mTOR基因，在人、大鼠和小鼠都编码了2 549个氨基酸，蛋白分子量289 kD。目前可以确定的是mTOI地1至少包含了mTOR、raptor和nlLST8三种蛋白，而加TORC2至少包含了mTOR、rictor和mLsT8三种组分。mLST8，raptor或一ctor分别与mTOR的特定结构域相结合构成复合体(图1)p】。与哺乳动物不同，在酵母中有两个基因分别编码TORl和TOR2两种F蟾1加TOR co唧lex l and mTOR complex 2
10、in皿吼1ali柚cells(Wullschleg盯et以，2006)田蛋白，TORl由2470个氨基酸残基组成，分子量281 kD，TOR2由2474个氨基酸残基组成，分子量282 1【D，二者的同源性为67。TORl与一些蛋白组分组成复合体TORCl，ToI匕与另外一些蛋白组成了复合体TORC2，它们在细胞中对不同的刺激信号起反应并执行不同的功能(图2)翻。与哺乳动物相同的是TORCl对rap姐1ycin敏感，而TORC2不敏感。我们根据GenBank中已有的mTOR序列，通过多序列比对，采用设计简并引物、分段克隆的策略，通过RTPCR克隆到了内蒙古白绒山羊(I皿er Mongolia C
11、ashmere Goat)mTOR基因编码区和3非翻译区约86 kb的cDNA片段，经序列分析表明与人(NM0049582)同源性为92，进一步证明了mTOR基因的高度保守性。万方数据第5期 mTOR信号通路与细胞生长调控 335F培2 TOR co唧lex 1锄d ToR complex 2 jnce陀础泌州ullschleg盯ef以，2006)四mTOR蛋白的氨基酸组成和结构都是高度保守的，并且具有PIIK超家族激酶共同的结构特点，在C末端具有kinase结构域。mTOR的2 549个氨基酸形成了几个保守的结构域习，即在N末端有20个串联的玎三AT(for Hullti舭ton，EF3，A
12、subuIlit of PP2八TORl)的重复序列，每个玎jAT包含两个大约由40个氨基酸组成的n螺旋；C末端包含了一个与P13K的催化结构域具有相似氨基酸序列的激酶(1【i11髂e)结构域；激酶结构域的上游是FRB(F1P12r印锄ycin binding)结构域，是n(BPl2rap锄ycin与mTOR结合的区域；FRB的上游是在其它P蛋白也存在的FAT(for M，A，Tm心)结构域；在C末端的结尾是另一个FAT结构域，称为FATC(forFRAP，ATM，TRAP ill the Ct锄inal end)，被认为与FAT相互作用以暴露出激酶结构域M；有人认为在FATC与激酶结构域之间
13、还有一个NRD(negatiVe rcgulato巧domain)结构域(图3)阁。但功能并不十分清楚。Fig3 111e s仇【ctu佗of mTOR pD0tcin11lc figure is about t11c s廿ucturc of mTOR protemand its旺AT，FAT，矸，K血睇，NRD衄d FATC dornam may et a1，2004)翻R印tor存在于mTORCl中，是一个分子量大约150 kD的蛋白，在真核生物中具有较高的进化上的保守性，人和小鼠的Raptor都由l 335个氨基酸组成，同源性为969。其蛋白结构包含了几个保守的结构域，在N端有3个RNC
14、(mptor N-te皿iIlal consen，ed)结构域，之后是3个HEAT结构域，在C端有7个高度保守的wD40重复序列，约占其蛋白氨基酸序列的13嗍。与Raptor不同，砌ctor存在于mTORC2中，在真核生物中不表现较好的保守性，在人细胞中分子量约为200 kD，万方数据336 生物物理学报 2007年由1 708个氨基酸组成，目前确定有7个保守区域，其中第5区域有4个重复，各结构域的功能还不清楚嗍。LsT8在酵母中的分子量约为34 kD，有7个、加重复序歹【10】，在人细胞中的名称为GBL，由326个氨基酸组成，分子量约为36 kD【】，为了避免在以后研究中混淆，、llschl
15、eger等p】(2006)建议在哺乳动物中用nlLST8作为其官方名称。mTORCl和mTORC2都以复合体的形式接受上游的信号刺激并对下游效应器发生作用。22 mToR的上游调节分子RJleb和TSCl，ISC2Rheb(R嬲homolog enriched in braill)是直接作用于TOR的上游调节物，是一个具有小GTPase活性的蛋白，在酵母和果蝇中都只有一个Rheb(sRheb和dIneb)基因，而在人则有Rhebl和Rheb2两个基因(hRhebl和tlIUeb2)。dRheb由182个氨基酸残基组成，而hI强ebl由184个氨基酸残基组成，删1eb和hImebl的氨基酸序列具
16、有63的同源性。在哺乳动物细胞中RhebGTP是其活性状态。j RhebGTP直接结合于TOR，是TOR的正调节物，它的活性受到上游TSCl厂rsC2复合物的调节嘲，为细胞周期进程和细胞生长所必需。TSCl(the nJberoIls scleroSis complex 1)和TSC2(the tubemus sclerosis complex 2)是两个肿瘤抑制基因，它们的基因产物分别是肿瘤抑制因子TSCl(又名ham矾in，分子量约130 l【D)和TSC2(又名tubrin，分子量约200 kD)。TSC2与Tscl形成复合物而对mTOR及其介导的下游信号发生作用。TSC2是GTPase
17、激活蛋白(GTPaseactivatiIlg protein，GAP)，它作用于RhebGTP使其GTP水解而呈RhebGDP状态，是mTOR信号的负调节物剐。TSCl厂rSC2复合物接受来自于上游多个激酶的作用调节而对生长因子、能量、环境压力(如低氧)和氨基酸等其它营养因子做出反应，进而调控细胞的生长和存活。综合目前的研究成果，Rheb和TSCl厂rSC2复合物是mTOR直接的上游调节物，mTOR信号通路感受的营养信号一般要通过它们介导。23 mTOR的下游效应器4EBPl和S6Ks最具特色的mTOR下游效应器包括两条信号通路，即真核细胞翻译启始因子4E结合蛋白l(nle e4E-billd
18、iIlg protein l，4EBPl)和核糖体蛋白S6激酶(曲osomaI proteiIl S6 kinases，S6凡)，形成了两条平行的调节血A转译的信号通路【121。231 4EBPl的分子生物学特点e伍4E(eukaryotic仃imslatjon initiation factor4E)是真核细胞翻译启始复合体的亚单位之一，结合于mIA的5c印，与e4E结合的是e4G，二者的结合受到e4E结合蛋白4EBPs的调节。低磷酸化的4EBPl与em4E具有较高的亲和力，处于较高磷酸化状态的4EBPl则可释放出e4E，使得e口4G得以与e4E结合，进而启动5c印mRNA的翻译。人的4EB
19、Pl包含了118个氨基酸残基，小鼠的则是117个，C端的TOS模序血otif)对于与R印tor的结合进而被mTOR磷酸化是十分重要的。人4EBPl已报道的磷酸化位点有7个，分别是11lr37、T11r46、Ser65、n们O、Ser83、Serl01和Serll2【2】。在生长因子的刺激下，mTOR使4EBPl磷酸化的顺序是：首先是Tllr37和TI们6，然后是Tllr70和Ser65，n70和Ser65的磷酸化对于e4E的释放是最为重要的，n们0可以促进释放，而Ser65可以防止二者重新结合【131。Eguchi(2006)等【14】证明在用氨基酸处理细胞时，n们7和Thr46及m70的磷酸
20、化对于释放e4E也是必须的，这样的磷酸化在由胰岛素和IGF诱导时，在不同类型的细胞中与细胞内外的氨基酸水平相关。上述结果显示了mTOR使得4EBPl磷酸化对于e巧4E释放的重要性和这种磷酸化过程的复杂性。232 S6K1和S6K2的分子生物学特点哺乳动物细胞中有两种S6蛋白，它们分别由两个基因所编码。两种蛋白在组成、结构和功能等方面都是相近的。S6是一个属于AGC激酶家族的Ser门r11r激酶。S6Kl有核型和质型两种形态，分别被称为S6Kldl(p70仅1p85S6K)和S6Kld2(p70仅2p70s6K)。人和大鼠的p85s6K由525个氨基酸残基组成，p70S6K由502个氨基酸残基组
21、成，二者由同一基因编码，仅在p85S6K的N端多出23个氨基酸，其中包含了核定位信号。人与大鼠的p85S6K仅有2个氨基酸的差异，同源性为996。我们根据GenBaIlk中已有的S6Kl的核苷酸序列，通过多序列比对在高度保守区设计引物，通过RTPCR克隆到了内蒙古白绒山羊的S6Kl基因编码区的1 578 bp的cDNA片段，得到的序列与牛S6Kl基因的cDNA序列(AY3965641)的同源性为98，与人的序列甜M 0031612)同源性为95，显示出S6K1基因的保守性。万方数据万方数据万方数据万方数据万方数据第t期 萋蓁营蓥薹垂萎霹埋薯茎鍪篁薹冀湍羹冀菇囊蠢 霉殛羹i霞i ggli薰器，l
22、辫i霉i；女siB月；缵i鼙i前曼：耍蘸X；|!i8一llli_!“舔a?l鋈二1；=ih自酋正：j囊iiii膏i帑；募i襄重量叁璺齄靖毒搿；iiii；Hl霎i薹塞冀氟A!W替替竖f!蠢Hall MN TOR,a central controller of cell growth外文期刊 2000(2)2.Hay N;Sonenberg N Upstream and downstream of mTOR外文期刊 20043.Wullschleger S;Loewith R;Hall MN TOR signaling in growth and metabolism外文期刊 20064.Loew
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26、toskeleton 200410.Chen EJ;Kaiser CA LST8 negatively regulates amino acid biosynthesis as a component of the TORpathway 2003(02)11.Kim DH;Sarbassov DD;Ali SM;Latek RR,Guntur KV,Erdjument-Bromage H,Tempst P,Sabatini DM GBL,apositive regulator of the Rapamycin-sensitive pathway required for the nutrien
27、t-sensitiveinteraction between raptor and mTOR 200312.Fingar DC;Richardson CJ;Tee AR;Cheatham L Tsou C Blenis J mTOR controls cell cycle progressionthrough its cell growth effectors S6K1 and 4E-BP1/Eukaryotic Wanslation initiation factor 4E外文期刊 2004(01)13.Proud CG Regulation of mammalian translation
28、 factors by nutrients外文期刊 200214.Eguchi S;Tokunaga C;Hidaym S;Oshiro N,Yoshino K,Kikkawa U. Yonezawa K Different roles for the TOSand RAIP motifs of the translation regulator protein 4E-BP1 in the association with raptor andphosphorylation by mTOR in the regulation of cell size外文期刊 2006(7)15.Phin S;
29、Kupferwasser D;Lain J Lee-Fruman KIC Mutational analysis of ribosomal S6 kinase 2 showsdifferential regulation of its kinase activity from that of ribosomal S6 kinase 1外文期刊2003(Pt.2)16.Rebholz H;Panasyuk G;Fenton T;Nernaranyy L Valovka T Flajolet M Ronnsuand L Stephens L West AGout IT Receptor assoc
30、iation and tyrosine phosphorylation of S6 kinases外文期刊 2006(9)17.Pende M;Um SH;Mieulet V;Sticker M,Goss VL,Mestan J,Mueller M,Fumagalli S,Kozma SC,Thomas G S6K1-/-/ S6K2-/-mice exhibit perinatal lethality and rapamycinsensitive 5-terminal oligopyriraidine mRNAtranslation and reveal a mitogan-activate
31、d protein kinase-dependent S6 kinase pathway外文期刊2004(08)18.Ma L;Chen Z;Erdjument-Bromage H;Ternpst P Pandolfi PP Phosphorylation and functional inactivationof TSC2 by Erk implications for tuberous sclerosis and cancer pathogenesis外文期刊 2005(02)19.Roux PP;Ballif BA;Anjum R;Gygi SP Blenis J Tumor-promo
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35、rm DC;Zhang Z;Zhong XS Walker V Liu KJ Shi X Jiang BH G1 cell cycle progression and theexpression of G1 cyclins are regulated by P13K/AKT/mTOR/p70S6K1 signaling in human ovarian cancercells外文期刊 2004(02)25.Eguchi S;Tokunaga C;Hidayat S;Oshiro N,Yoshino K Kikkawa U. Yonezawa K Different roles for theT
36、OS and RAIP motifs of the translmional regulator protein 4E-BP1 in the association with raptor andphosphorylation by mTOR in the regulation of cell size外文期刊 2006(07)26.Liu L;Cash TP;Jones RG;Keith B Thompson CB Simon MC Hypoxia-induced energy stress regulates mRNAtranslation and cell growth外文期刊 2006
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38、F Um SH Brown EJ Cereghini S Thomas GKozma SC Disruption of the mouse mTOR gene leads to early posfimplantation lethality and prohibitsembryonic stem cell development外文期刊 2004(21)29.Murakami M;Ichisaka T;Maeda M;Oshiro N,Hara K,Edenhofer F,Kiyama H,Yonezawa K,Yamanaka S mTOR isessential for growth a
39、nd proliferation in early mouse embryos and embryonic stem cells30.Sabatini DM mTOR and cancer:insights into a complex relationship外文期刊 2006(09)31.Ieone M;Crowell KJ;Chen J;Jung D Chiang GG Sareth S Abraham RT Pellecchia M The FRB domain ofmTOR:NMR solution structure and inhibitor design外文期刊 2006(34
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