1、晚期NSCLC肺癌治疗全程化管理策略,方勇 浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科,-2014年ASCO会议给我们的提示,杭州空气质量，PM2.5经常爆表,黄山市,晚期NSCLC治疗回顾,1970,1980,1990,2000,2006,DDP 1978,易瑞沙2003,TAX+GEM 1998,CBP 1978,NVB 1994,DOC 1999,BSC,铂类单药/二代,三代铂类,靶向+化疗,DOC 2002,12+ M,特罗凯/力比泰2004,贝伐单抗2006, 8-10 M,2-4 M,6 M,艾克替尼 2011,不可切除晚期NSCLC药物临床研究发展路径,增效研究 重视毒性 减毒方案研究
2、,化疗时代,靶向时代,生活质量考虑,疗效考虑,个体化标记研究（预测疗效、预测毒性、筛选有效人群）,临床研究延续的是增效减毒之路,+,+,主要内容,晚期NSCLC肺癌治疗全程化管理 2014 ASCO晚期NSCLC 治疗进展,晚期NSCLC治疗,第一步：明确病理组织学类型,晚期NSCLC肺癌治疗全程化管理,NCCN guideline NSCLC 2010.V.1 NCCN guideline NSCLC 2014,晚期NSCLC肺癌治疗全程化管理,病理学：诊断的基石,非小细胞肺癌诊治过程概述,巧妇难为无米之炊 组织学样本是病理诊断的前提,病理学诊断需要足够的组织学样本，多学科策略协助病理学家获
3、得组织样本,外科 淋巴结活检 胸腔镜 纵隔镜 EUBS 手术活检,内科 经皮肺穿刺活检 EBUS 气管镜活检 TBLB EUS,这些分子诊断，密切关系着患者的治疗选择,病理科的未来发展方向,对疾病过程有独一无二的理解 是知识的综合者 能够获得所有必需的诊断资料 对指导治疗的检测负有责任,NSCLC病理组织学分型的演变,晚期非小细胞肺癌患者任何时候都应尽可能进一步细分为更为明确的类型， 如腺癌或鳞状细胞癌 尽可能对肺腺癌明确病理亚型,Travis WD, et al. J Thorac Oncol 2011:6:244-285.,过去，我们只要分清小细胞/非小细胞，腺癌/鳞癌即可,Li T. J
4、 Clin Oncol.2013 (adapted from Pao W. Lancet Oncology.2011;12:175-80.),而且，我们正快速进入NSCLC分子靶向治疗时代,东亚裔腺癌的基因图谱：,Seo JS, et al. Genome Res 2012; 22:2109-2119.,即便明确驱动基因谱，但2013年前我们只有EGFR-TKIs,NSCLC治疗基石：分期和病理分型,组织学类型对晚期NSCLC治疗决策的影响 疗效：培美曲塞用于非鳞癌患者的疗效 安全性：在接受贝伐单抗治疗的鳞状细胞癌患者中可发生潜在致命性大出血,Scagliotti GV, et al. J C
5、lin Oncol. 2008;26(21):3543-51 ohnson DH, et al. J Clin Oncol. 2004; 22(11): 2184-91,BAC,腺鳞癌,S E N S I T I V E R E S I S T A N T,腺癌,小细胞,分化程度,TS酶表达,培美曲塞,贝伐单抗禁用于肺鳞癌,化疗贝伐单抗只用于非鳞癌晚期NSCLC治疗 在一项随机II期研究中，有9例患者死于治疗相关毒性，主要原因为大咯血、肺出血、肝衰竭等 贝伐单抗治疗患者中有6例发生咯血，其中4例为致命性的 该研究中观察到贝伐单抗治疗引起的致命性出血和鳞状细胞组织学间的关联，因此在后期的研究中入
6、组标准排除鳞癌患者,Johnson DH, et al. J Clin Oncol. 2004; 22(11): 2184-91,全新的组织学分类,Travis WD. Clin Chest Med 2011;32:669692.,2011非小细胞肺癌病理学更新,腺癌Vs.鳞癌(小活检和/或细胞学分类),如病理医生不能在光镜基础上对肿瘤明确分类， 则应该借助于免疫组化和/或组织化学染色等进一步分类，同时在病理报告中注明分类是在进行了免疫组化或组织化学染色的基础上得出的； 应尽可能少用非特殊类型非小细胞肺癌这一术语,Travis WD, et al. J Thorac Oncol 2011:6:
7、244-285.,晚期肺癌：小活检及细胞学分类 IASLC/ATS/ERS新观点,病理学家在肺癌个体化医学中扮演重要角色 采用免疫组化法对NSCLC-NOS进一步分类 建议使用特殊染色 需要多学科团队参与晚期肺癌患者的诊治 通过沟通，病理学家可以获得足够多的组织进行检测 多学科团队有助于诊断,NSCLC-NOS：非小细胞肺癌-组织学类型不明确型,Travis WD, et al. J Clin Oncol. 2013; 31(8):992-1001.,晚期NSCLC治疗,第二步：根据组织学分型进行分子检测,晚期NSCLC肺癌治疗全程化管理,基因突变检测流程,肿瘤标本采集,标本处理评估,突变检测
8、,患者,临床医生,胸外科或肿瘤相关科室医师,内镜医师,收集肺癌组织标本,病理科医生,准备样本,实验操作及结果分析,实验室人员,报告结果给临床医生,肿瘤科医生 放疗科医生 呼吸科医生 胸外科医师,EGFR基因突变检测影响因素 -方法学因素,ME-PCR/ Sequencing,O,= 产物转移/加入试剂/开管操作,qPCR: Real-time Detection,PCR,Clean-up,Sequencing Rxn,Capillary Sequencing,PCR,PCR,Clean-up,Sequencing Rxn,Capillary Sequencing,PCR,Hetero- dup
9、lex,Capillary Electro- phoresis,ARMS & PNA-LNA clamp,PCR/ Sequencing,Nested PCR/ Sequencing,PCR/ HRMA/ dHPLC,PCR/ RFLP,PCR,RFLP,Electro- phoresis Sizing,PCR,PCR,Clean-up,Sequencing Rxn,Capillary Sequencing,RFLP,O,O,O,O,O,O,O,O,O,O,O,O,TaqMan,Clean-up,O,Clean-up,O,Clean-up,O,O,O,O,PCR,SURVEYOR cleava
10、ge,dHPLC Sizing,O,Confirmationby sequencing,PCR/ SURVEYOR,PCR,Clean-up,Pyro- sequencing Rxn,Pyro Sequencing,O,O,1,2,3,4,5,6,Steps,7,Confirmation by sequencing,O,Confirmation by sequencing,O,O,O,1%,10%,3-10%,10%,3-12%,2030%,2030%,1%,qPCR: Real-time Detection,10%,EGFR突变检测存在的问题,基因突变检测方法的一致性和准确度 突变检测需要足
11、够量的肿瘤标本 肿瘤组织内的异质性 肿瘤组织原发灶与转移灶间的异质性,中国EGFR突变检测的现状,2014年2月至5月，对包括北京、上海、广州、成都、杭州、西安、济南、武汉、天津、南京、重庆和沈阳在内的12个城市的135家综合医院、胸科医院和肿瘤中心进行了相关调研 调研结果显示：目前在中国进行EGFR突变检测的比例为29.6%,Xue C. et al. Lung Cancer. 2012 Aug;77(2):371-5.,中国ALK阳性非小细胞肺癌诊断流程图,NSCLC 组织标本,EGFR突变检测,阴性或unknown,据组织标本类型选择合适检测技术,新鲜标本,石蜡标本,Ventana IH
12、C,常规IHC检测*,阳性,阴性,FISH,RT-PCR& (qPCR/RT or RACE-Seq),3+/2+/1+,ALK融合基因阳性非小细胞肺癌,EGFR突变且使用TKI后出现原发或继法发耐药的患者,（1）* 对于部分无条件行Ventana IHC检测的医疗机构或中心，常规ALK IHC可作为筛选方法，但阳性标本需以FISH、Ventana IHC或序列特异性的PCR技术进一步确诊。 （2）并非排他性的优先检测 （3） 序列特异性的PCR技术诊断ALK融合变异条件：PCR产物经测序后序列比对确认或基于特异性荧光探针的实时定量PCR的融合变异。单纯RT-PCR产物经电泳后的条带观察不推荐
13、作为ALK融合基因诊断依据,ALK分离探针FISH原理,3-ALK探针杂交端粒的断点大约是300 KB，并用橘色荧光标示。 5-ALK探针杂交着丝粒的断点大约是442 kb，并用绿色荧光标示。,Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit. 06N38-020, 30-608495/R2,橘红色与绿色探针相互分离或 单个橘红色探针：ALK阳性,ALK阴性,病理科,Biopsy,Resection,Morphology,Immunophenotype,pTNM,Malignancies,Cytopathology,Molecular Pathology,PCR (Ge
14、ne rearrangement),RT-PCR (Fusiongene expression),ISH (EBER, HPV),Flow cytometry,FISH, SISH (ALK,HER2),Sequencing (KRAS, EGFR,C-Kit),Cytogenetic abnormalities, TSGs and oncogenes,Molecular classification,Prognosis and predictive factors,Target therapy,Chemotherapy,Surgery,Radiation,Histopathology,这些分
15、子诊断，密切关系着患者的治疗选择,因此，临床和病理的关系将越来越紧密,Gandara D. Clin Lung Cancer. 2012;13:321-5.,病理 医师提供依据,临床医师做出治疗决策,第三步，根据基因检测进行针对性化疗和/或分子靶向药物治疗 化疗 分子靶向药物治疗 化疗联合分子靶向药物治疗,晚期NSCLC肺癌治疗全程化管理,晚期非小细胞肺癌患者化疗选择,一线,培美曲赛,泰索帝,紫杉醇,长春瑞滨,一线,吉西他滨,紫杉醇,长春瑞滨,腺癌,二线,二线,鳞癌,培美曲赛,泰索帝,泰索帝,PD,PD,基因治疗与分子靶点,亚裔肺腺癌 87%患者已有可知驱动基因 81%的驱动基因已有明确的靶向
16、抑制剂 66%患者可接受已上市药物的个体化靶向治疗,鳞癌治疗靶点,Govindan et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7006),EGFR-TKI一线治疗EGFR突变患者的随机试验,1. Mok, et al. NEJM 2009; 2. Han et al. JCO 2012. 3. Maemondo, et al. NEJM 2010; 4. Mitsudomi, et al. Lancet Oncol 2010; 5. Zhou, et al. Lancet Oncol 2011; 6. Rosell et al. Lancet Onc
17、ol 2012.,有驱动基因患者的生存期： 有 vs. 无靶向治疗,Kris MG, et al. 2013 WCLC PL03.07.,5种最常见致癌驱动基因患者的生存期(n=526),Kris MG, et al. 2013 WCLC PL03.07.,主要内容,晚期NSCLC肺癌治疗全程化管理 2014 ASCO晚期NSCLC 治疗进展,2014年ASCO晚期NSCLC 治疗进展,一、分子靶向药物治疗,三、免疫治疗,EGFR TKI疗效优于化疗阿法替尼化疗（LUX-Lung 3 & 6) ALK基因靶向优于化疗：PROFILE 1014, ASCEND-1 MET基因靶向药物治疗克唑替尼
18、,抗PD-1人源化抗体：Pembrolizumab； Nivolumab 全人源抗EGFR抗体：Necitumumab 抗MET抗体：Onartuzumab 抗VEGF抗体Avastin,二、分子靶向药物治疗+免疫治疗 TKI+Onartuzumab (Anti-Met) TKI+Nivolumab TKI+Avastin,EGFR TKI疗效优于化疗,克唑替尼 vs. 培美曲塞/顺铂或卡铂一线治疗 晚期ALK-阳性非鳞状NSCLC的III期研究： PROFILE 1014,Mok T, et al. 2014 ASCO Abstract 8002.,ALK基因靶向药物治疗,PROFILE 1
19、014：研究设计,Mok T, et al. 2014 ASCO Abstract 8002.,a 采用标准ALK break-apart FISH分析法确定ALK状态 b 分层因素：ECOG PS (0/1 vs. 2)，亚裔 vs. 非亚裔，和脑转移 (存在 vs. 不存在) c 通过IRR进行评估,达到主要终点： 克唑替尼在延长PFS方面优于含培美曲塞化疗a,Mok T, et al. 2014 ASCO Abstract 8002.,数据截止日期：2013年11月30日 a 通过IRR进行评估 b 单侧分层log-rank检测,各亚组 (通过基线特征进行定义) 克唑替尼PFS获益一致,
20、Mok T, et al. 2014 ASCO Abstract 8002.,次要终点：ORRa和OS,克唑替尼的客观缓解迅速且持久 68%的患者仍在随访中，两组的中位OS并未达到 并未观察到显著的差异 (HR:0.82;95%CI:0.54-1.26;P=0.180) 并未因交叉可能造成的潜在干扰效应而对分析进行校正 120/171 (70%)化疗患者在疾病进展后接受克唑替尼治疗,a 通过IRR；b 在交叉至克唑替尼组之前；c Pearson 2检测； d 在客观缓解患者中；e Kaplan-Meier法；f Brookmeyer-Crowley法,Mok T, et al. 2014 AS
21、CO Abstract 8002.,总结与结论,PROFILE 1014达到主要终点，一线克唑替尼与含培美曲塞化疗相比，可延长ALK-阳性NSCLC患者的PFS 与标准化疗相比，一线克唑替尼可显著提高肿瘤缓解率，且该种改善具有统计学意义 OS数据并未成熟 一线克唑替尼治疗的安全性可接受，与既往报告情况一致 这些结果支持克唑替尼作为既往未接受过治疗的晚期ALK-阳性非鳞状NSCLC患者的标准治疗,Mok T, et al. 2014 ASCO Abstract 8002.,ASCEND-1研究结果：Ceritinib治疗 晚期ALK+ NSCLC,Kim DW, et al. 2014 ASCO
22、 Abstract 8003.,ALK基因靶向药物治疗,ASCEND-1：研究设计,主要目的：确定Ceritinib的抗肿瘤疗效和安全性,* 9例ALK+患者存在NSCLC之外的肿瘤 * 均接受克唑替尼治疗，其中5例也接受alectinib ALKi:ALK抑制剂；RD:推荐剂量,Kim DW, et al. 2014 ASCO Abstract 8003.,Ceritinib (750 mg/d)治疗 ALK+NSCLC患者的总缓解率,* 基线后未进行评估，或基线后评估的总缓解情况并非是CR、PR、SD或PD,Kim DW, et al. 2014 ASCO Abstract 8003.,较
23、之基线的最佳百分比变化 (NSCLC),* 基线可测量疾病且至少具有一个基线后评估值的患者 (目标病灶缓解情况未知或总缓解情况未知),Kim DW, et al. 2014 ASCO Abstract 8003.,ALK+NSCLC患者的PFS,Kim DW, et al. 2014 ASCO Abstract 8003.,与AE相关的剂量降低 (750 mg/d),59% (150/255)患者至少进行过一次剂量降低 9.4% (24/255)患者由于AE而退出研究 3.9% (10/255)患者出现ILD/肺炎* 3例终止研究药物治疗，包括1例致死病例 剩余的ILD/肺炎事件通过剂量调整和
24、/或中断来进行管理,* 1例接受700 mg的患者也发生肺炎 ILD：间质性肺病,Kim DW, et al. 2014 ASCO Abstract 8003.,脑转移患者的Ceritinib疗效,可测量脑转移 研究者确定的，采用RECIST 1.0进行测量；最长直径为10 mm或以上 既往未接受放疗，或既往接受放疗但放疗后病灶再次生长,Kim DW, et al. 2014 ASCO Abstract 8003.,基线脑转移患者Ceritinib总缓解情况,Kim DW, et al. 2014 ASCO Abstract 8003.,Ceritinib治疗显示出脑部抗肿瘤活性,OIRR：颅
25、内总缓解率,Kim DW, et al. 2014 ASCO Abstract 8003.,基线可测量脑转移患者的颅内总缓解率,总结与结论,在既往接受或不接受ALKi治疗的患者中，均可观察到较高的持续缓解率和PFS延长； 在既往未接受ALKi治疗的患者中，中位DOR和PFS未达到 在所有患者中，最常见的AE为恶心、呕吐和腹泻，但大部分为1/2级 在基线脑转移亚组中，对于既往接受或不接受ALKi治疗的患者Ceritinib也均表现出较高的持续缓解率和PFS延长 Ceritinib治疗表现出治疗脑转移活性,Kim DW, et al. 2014 ASCO Abstract 8003.,克唑替尼治疗
26、MET扩增 晚期NSCLC的疗效与安全性,Camidge DR, et al. 2014 ASCO Abstract 8001.,MET基因靶向药物治疗,研究背景,MET扩增存在于某个肺癌亚组中克唑替尼是ALK, MET与ROS的选择性抑制剂，在临床相关剂量下对于三个靶点有很高的抑制率,Camidge DR, et al. 2014 ASCO Abstract 8001.,克唑替尼首个人体临床研究 (研究A8081001),Camidge DR, et al. 2014 ASCO Abstract 8001.,R2PD=推荐进入II期研究的剂量,NSCLC MET扩增队列：患者主要入组条件,1
27、8岁，组织学确认为晚期NSCLC，且 可测量疾病(RECIST v1.0) 足够器官功能 从既往治疗或手术的急性毒性中恢复(CTCAE1级) 既往未接受抗MET或HGF靶向治疗,Camidge DR, et al. 2014 ASCO Abstract 8001.,研究状态与患者分布,数据截止时出现7个死亡事件(MET低表达2例；中表达2例；高表达3例) 所有死亡事件均因疾病进展所致，并且发生与末次给药28天后,*数据截止到2014年4月15日,Camidge DR, et al. 2014 ASCO Abstract 8001.,患者与疾病特征,Camidge DR, et al. 2014
28、 ASCO Abstract 8001.,MET中/高表达队列的肿瘤缩小情况,a确认的客观缓解 b基于研究者评估 cMET中表达组2例患者为不确认的PR，二次评估时仍无法确认,Camidge DR, et al. 2014 ASCO Abstract 8001.,ORR,Camidge DR, et al. 2014 ASCO Abstract 8001.,总结,MET扩增性疾病是NSCLC新的一组可作为治疗靶点的分子学亚型，尤其多见于有吸烟史的患者 克唑替尼治疗MET中/高扩增NSCLC观察到临床活性 (广泛的疾病稳定或肿瘤缩小) 克唑替尼250mg bid的耐受性良好，不良事件可管理 值得
29、在MET扩增晚期NSCLC患者中进一步评估克唑替尼的治疗效果 评估与克唑替尼临床获益最为相关的MET/CEP7比率的探索性研究正在进行之中,Camidge DR, et al. 2014 ASCO Abstract 8001.,比较Onartuzumab联合厄洛替尼与 厄洛替尼单药治疗复治IIIB或IV期 NSCLC：多中心、随机、安慰剂对照 关键III期研究METLung全球研究,Spigel DR, et al. 2014 ASCO Abstract 8000.,Onartuzumab,分子靶向药物治疗+免疫治疗,研究设计,Onartuzumab：单臂(单价)的抗MET抗体，结合MET，不
30、触发二聚化和活化,中位随访7.7个月,Spigel DR, et al. 2014 ASCO Abstract 8000.,基线特征,*为分层因素,Spigel DR, et al. 2014 ASCO Abstract 8000.,OS,Spigel DR, et al. 2014 ASCO Abstract 8000.,PFS,Spigel DR, et al. 2014 ASCO Abstract 8000.,发生率15%的不良事件,Spigel DR, et al. 2014 ASCO Abstract 8000.,总结,III期 METLung研究未能证实二/三线治疗MET阳性患者的
31、II期研究结果 增加Onartuzumab无OS, PFS, ORR获益 大部分临床亚组得到一致的结果 根据MET FISH状态，两组也没有OS, PFS, ORR差异 EGFR突变人群中也没有获益 不良事件可耐受，主要为周围性水肿、低白蛋白血症，为MET抑制后的类效应 期待探索性生物标志物分析,Spigel DR, et al. 2014 ASCO Abstract 8000.,Nivolumab+厄洛替尼用于EGFR突变的 晚期NSCLC患者的安全性和疗效,Rizvi NA, et al. 2014 ASCO Abstract 8022.,分子靶向药物治疗+免疫治疗,Nivolumab （
32、Anti-PD-1),研究设计,厄洛替尼是FDA批准的一线用于EGFR突变NSCLC的药物，mPFS=10.4个月 Nivolumab单药可改善晚期NSCLC患者的生存 临床前研究显示EGFR通路激活PD-L1表达，EGFR驱动肺癌有免疫逃逸 分析指标：ORR和PFS(RECIST1.1标准),Rizvi NA, et al. 2014 ASCO Abstract 8022.,研究设计,21例患者报告治疗相关不良事件 主要为皮疹、乏力、甲沟炎、腹泻和皮肤开裂，绝大部分为1或2级(76%)，未出现肺炎,研究结论：该中期分析显示Nivolumab联合厄洛替尼可为TKI耐药 EGFR突变型晚期NSC
33、LC患者带来持久的临床获益且安全性良好,Rizvi NA, et al. 2014 ASCO Abstract 8022.,仅纳入基线靶病灶患者以及基线后靶病灶至少得到一次评估且无缺失数据的患者,分子靶向药物治疗+免疫治疗,比较吉西他滨/顺铂+Necitumumab与单纯 吉西他滨/顺铂一线治疗IV期鳞状NSCLC的 多中心随机开放III期SQUIRE研究,Thatcher N, et al. 2014 ASCO Abstract 8008.,三、化疗与免疫治疗的结合,SQUIRE：研究设计,主要终点：OS 次要终点：PFS、ORR、安全性 探索性终点：EGFR蛋白表达 (IHC、H-评分),
34、患者选择并非基于EGFR蛋白表达 影像学肿瘤评估 (研究者解读)：基线和每6周进行一次直到PD 强制性进行组织收集,Thatcher N, et al. 2014 ASCO Abstract 8008.,基线特征,Thatcher N, et al. 2014 ASCO Abstract 8008.,OS (ITT),Thatcher N, et al. 2014 ASCO Abstract 8008.,中位随访：Gem-Cis+Neci 25.2个月；Gem-Cis 24.8个月,OS亚组分析,Thatcher N, et al. 2014 ASCO Abstract 8008.,PFS (
35、ITT，研究者评估),Thatcher N, et al. 2014 ASCO Abstract 8008.,肿瘤缓解情况 (ITT),Thatcher N, et al. 2014 ASCO Abstract 8008.,研究后全身治疗 (ITT),Thatcher N, et al. 2014 ASCO Abstract 8008.,安全性,Thatcher N, et al. 2014 ASCO Abstract 8008.,免疫治疗,对耐药病灶，采用射频消融治疗的办法,患者，女，岁， 2011年8月肺部CT检查示“右下肺周围型肺癌，伴两肺多发转移结节，纵隔淋巴结肿大”；2011-8-1
36、1行CT引导下肺穿刺，组织病理学检查(2506264）示“（右肺穿刺）腺癌”。 于2011-8-18始行6周期化疗（临床试验YO25404A ），方案为“紫杉醇290mg ivgtt d1+卡铂686mg ivgtt d1AVASTIN/安慰剂1020mg ivgtt once”，末次化疗时间：2011-12-13。过程顺利。每2周期复查CT，疗效评估为PR。 2012-6复查CT提示病情进展，肺穿病理标本行EGFR检测提示“突变型”，故开始口服TKI（凯美钠125mg tid）治疗1年半余。 2014年2月24日复查胸部CT平扫示：“右下肺癌伴肺内转移，对比前片（2013.12.30）右下肺
37、病灶增大”。考虑病情进展，于2014-3-4开始化疗4次，具体为：培美曲赛0.8g 静滴 d1+奥沙利铂200mg 静滴 d1，末次化疗时间2014-05-06。,2013年7月,2014年2月,PD,PR,2014年5月,2014年6月,晚期NSCLC治疗策略,晚期NSCLC治疗，应明确组织学类型 晚期非小细胞肺癌患者任何时候都应尽可能进一步细分为更为明确的类型， 如腺癌或鳞状细胞癌 晚期NSCLC治疗，应进行分子检测 EGFR-TKI或克唑替尼用于晚期NSCLC治疗，无论是一线治疗还是二线治疗，均需进行EGFR突变或EML4-ALK突变的检测 鳞癌患者的靶向治疗还需进一步探索 晚期NSCLC的免疫治疗，还有待于进一步临床验证。 结合局部物理治疗如射频消融技术，也可改善耐药提高生存率。,
