1、从指南到实践探讨中国ACS患者抗血小板治疗策略,不同人群ACS的抗血小板 治疗策略是一样的吗？,STEMI指南：氯吡格雷是PCI患者及溶栓治疗I类推荐的P2Y12抑制剂,2013-美国(ACCF/AHA)指南,OGara PT, et al. J Am Coll Cardiol. 2013 Jan 29;61(4):e78-140. 中华心血管病杂志 2015;43(5):380-393.,2015-中国(中华医学会心血管病学分会)STEMI指南,NSTE-ACS指南：对于氯吡格雷的推荐与替格瑞洛均为IB级,2014-美国(AHA/ACC)指南,2015-欧洲(ESC)指南,Amsterdam
2、 EA, et al. Circulation. 2014 Dec 23;130(25):e344-426. Roffi M, et al. Eur Heart J. 2016 Jan 14;37(3):267-315.,ACS患者抗缺血的同时需警惕出血,1. Amsterdam EA, et al. J Am Coll Cardiol.2014;64(24):e139-228. 2. OGara PT, et al. Circulation. 2013;127(4):e362-425.,所有患者均应评估出血风险(I类推荐)1,贫血 使用溶栓治疗 侵入性治疗 抗栓药物剂量不合适 长期口服抗凝药
3、物,抗血小板治疗的焦点转变：更加关注出血风险,Tantry US, et al. J Am Coll Cardiol. 2013 Dec 17;62(24):2261-73.,转变：减少血栓事件 避免过度出血,亚裔ACS/PCI患者 具有不同于欧美人群的自身特点,出血风险高,缺血风险低,一方面，亚裔ACS/PCI患者高血小板反应性更多，但是缺血风险与白人相似甚至更低,亚裔ACS患者抗血小板治疗时，高血小板反应性(HPR)比例显著高于白种人，但是缺血风险较低,Jeong YH.Curr Cardiol Rep. 2014 May;16(5):485.,40.1-63.5%,20.0-35.0%,
4、500.16.02.07,即：东亚ACS患者存在高血小板反应性 (HPR) 和低缺血风险的现象,通常，ACS患者进行抗血小板治疗时，如果出现应答不佳或高血小板反应性（HPR），则PCI术后缺血事件发生风险,Levine GN, Glob Heart. 2014;9(4):457-67.,“This finding of a higher prevalence of high on-treatment platelet reactivity, but a thrombotic event rate after PCI that is similar or lower in East Asian
5、patients than in white patients, has been called the East Asian paradox.”研究发现，东亚患者在PCI术后双联抗血小板治疗时，虽然具有高血小板反应性，但是缺血事件发生风险与白人相似甚至更低。这就是“东亚悖论”现象。,500.16.02.08,缺血风险： 亚洲ACS患者缺血风险或低于白种人,来自美国国家心血管数据注册CathPCI注册数据库数据(n=423,965)显示 ：亚洲PCI患者死亡风险显著低于白种人，死亡或MI风险显著低于或类似于白种人。,Circulation. 2013 Apr 2;127(13):1395-40
6、3.,缺血风险：东亚PCI患者发生支架内血栓风险明显低于白种人,EuroIntervention. 2015 Sep;11(5):533-40,日本注册研究j-Cypher(n=12,824)中PCI患者支架内血栓发生率显著低于西方注册研究Bern-Rotterdam(n=3,823),另一方面，出血风险： 亚洲ACS患者出血风险高于白种人,中度出血发生率(%),亚洲ACS患者抗血小板治疗中出血风险显著高于白种人,Mak KH. et al. Am Heart J. 2009 Apr;157(4):658-65.,P0.001,CHARISMA研究为一项前瞻性研究，旨在观察种族是否是心血管事件
7、和出血并发症的预测因子。研究共纳入了15603例患者，其中12502例白种人（80.1%）、486例黑人（3.1%）、775例亚洲人（5.0%）、1613例拉美裔患者（10.3%），每六个月随访一次，中位随访时间为28个月。主要疗效终点是首次心血管死亡、心肌梗死或中风事件；主要安全终点是出血事件。,亚洲人群 白种人,亚裔ACS/PCI患者具有更高的出血风险,日本一项纳入184例支架置入术后患者，双联抗血小板治疗16个月，结果显示：严重出血发生率高达6.5%其中高血小板反应性患者的大出血发生率更是高达15%,Levine GN, Glob Heart. 2014;9(4):457-67.,500
8、.16.02.09,亚洲ACS患者抗血小板治疗中 出血风险显著高于白种人,有研究显示：亚洲ACS患者发生中度出血风险显著高于白种人,P0.001,Jeong YH.Curr Cardiol Rep. 2014 May;16(5):485.,500.16.02.10,亚洲患者较欧美患者BMI低，或增加出血风险,体重与药物暴露：PHILO 24kg/m2 vs PLATO 27 kg/m2，可能导致出血风险增高 。,1.Goto S,Circ J.2015;79(11);2452-60. 2.Wallentin L,et al.N Engl J Med 2009;361;1045-57.,替格瑞洛
9、在东亚ACS患者中出血风险增加， 可能与东亚人的体质指数较低有关,与PLATO研究相比，PHILO研究中纳入人群的体重及体质指数(BMI)更低,Goto S, et al. Circ J. 2015 ;79(11):2452-60.,PHILO研究,这种差异可能导致了东亚ACS患者与抗血小板药物有更高的暴露剂量,亚裔ACS/PCI患者缺血/出血风险特点 不同于白种人，抗血小板治疗窗右移,亚裔ACS/PCI患者具有较高的血小板反应性和较低缺血风险，而出血风险更高，治疗窗右移,Levine GN, Glob Heart. 2014;9(4):457-67.,500.16.02.11,“相同的治疗窗
10、不仅 无益于减少缺血事件， 反而可能导致出血风险增加”,ACS抗血小板治疗中氯吡格雷的地位？,多项大型临床研究肯定了氯吡格雷作为ACS一线用药的疗效与安全性,ACS,溶栓 治疗者,STE-ACS,诊断分型,治疗分类,PCI 治疗者,非血运 重建治疗者,NSTE- ACS,研究发表时间： CURE & PCI-CURE：2001；CLARITY & COMMIT：2005,新型P2Y12受体抑制剂主要基于欧美人群的研究， 而针对亚裔人群的临床证据非常有限,Levine GN, Glob Heart. 2014;9(4):457-67.,500.16.02.03,关于P2Y12抑制剂出血风险的探讨
11、： 2014ACC会议热点 - EUROMAX研究,目的：观察急诊PCI术后不同种类P2Y12抑制剂作为抗血小板治疗的30天 终点及支架内血栓状况,观察终点： MACE事件：全因死亡、再梗、缺血导致的血运重建or缺血性脑卒中 NACE事件：全因死亡、再梗、缺血导致的血运重建、缺血性脑卒中、非CABG大出血,1956例,Huber K, et al. J Am Coll Cardiol. 2014;63(12_S).,入选氯吡格雷组的患者具更高基线风险（所有P0.0001）,主要终点和次要终点、MACE、NACE，支架内血栓发生率两组均无差别普拉格雷/替格瑞洛组出血风险显著高于氯吡格雷组,年龄（
12、year） 65 vs. 59 女性（%） 29.9 vs. 19.9 PCI（%） 92.1 vs. 96.7 保守治疗（%） 6.98 vs. 3.2,与新型P2Y12受体拮抗剂相比， 氯吡格雷疗效相当，出血风险明显更低,Huber K, et al. J Am Coll Cardiol. 2014;63(12_S).,PHILO研究：亚裔人群ACS患者中 氯吡格雷和替格洛瑞的疗效和安全性对比,PHILO研究是一项多中心、随机、双盲试验(入选发病24小时内计划行PCI治疗的ACS患者，n=801:日本721例，台湾35例，韩国44例，国籍不明1例)， 1:1随机分配到两个治疗组 主要安全性
13、终点-首次出现大出血，主要有效性终点-MI、中风和心血管死亡复合事件,Goto S, et al. Circ J. 2015 ;79(11):2452-60.,PHILO研究镜像了PLATO研究的研究设计,PHILO研究,以欧美人群为主的PLATO研究,全部为亚裔人群的PHILO研究,Goto S, et al. Circ J. 2015 ;79(11):2452-60. Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009; 361: 1045-57.,PHILO研究的纳入和排除标准与PLATO相似,Goto S, et al. Circ J. 2015 ;79(11)
14、:2452-60. Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009; 361: 1045-57.,排除标准,存在氯吡格雷禁忌症 活动性出血或出血史 分组前24小时内接受了溶栓治疗 需要口服抗凝治疗 心动过缓风险高 联合使用强CYP3A酶抑制剂或诱导剂,纳入标准,发病24小时内，计划行PCI治疗的ACS患者,PHILO研究,与欧美人群为主的PLATO研究不同，PHILO研究100%为亚裔患者： 日本721例，台湾35例，韩国44例，国籍不明1例,PHILO研究对象100%基于亚裔ACS人群,亚洲人群,非亚洲人群,Goto S, et al. Circ J. 2015
15、;79(11):2452-60. Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009; 361: 1045-57.,PLATO研究入组对象中亚洲人群仅占5.9%,PHILO研究,基于亚裔人群的PHILO研究显示： 替格瑞洛发生复合事件的相对风险高于氯吡格雷（9.0%VS6.3%）,欧美人群为主的PLATO研究显示：替格瑞洛组较氯吡格雷组降低心血管死亡、心肌梗死、卒中的复合终点,全部为东亚人群的PHILO研究提示：替格瑞洛组复合终点事件相对发生风险高于氯吡格雷组,47%,HR=1.47 (95%CI 0.88-2.44) P=NS,Goto S, et al. Circ
16、J. 2015 ;79(11):2452-60. Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009; 361: 1045-57.,PHILO研究,(95%CI 0.84(0.77-0.92) P0.001,PHILO研究提示： 替格瑞洛在东亚ACS患者中出血风险显著增高,氯吡格雷组在东亚人群的出血事件相对发生风险低于替格瑞洛组（10.3% vs 6.8%）,HR=1.57 (95% CI 0.51-4.81),HR=1.71 (95% CI 1.20-2.41),HR=1.54 (95% CI 0.94-2.53),54%,57%,71%,Goto S, et al.
17、 Circ J. 2015 ;79(11):2452-60.,PHILO研究,替格瑞洛在东亚ACS患者中 其他不良反应更常见,替格瑞洛组呼吸困难、心动过缓、室性早搏、肾脏副反应均高于氯吡格雷组,Goto S, et al. Circ J. 2015 ;79(11):2452-60.,PHILO研究,PLATO研究中替格瑞洛治疗的 欧美ACS患者出血风险不容忽视,两组总体主要出血风险无显著差异，但氯吡格雷组颅内出血风险及非CABG相关大出血风险显著低于替格瑞洛组,90%,16%,P=0.03,P=0.03,P=NS,Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009; 3
18、61: 1045-57.,PLATO研究安全性终点,韩国KAMIR-NIH 注册研究： 新型P2Y12受体抑制剂与氯吡格雷的短期疗效对比,Park KH, et al. European Heart Journal. 2015;36(Abstract S),239,研究共纳入来自韩国急性心肌梗死卫生研究所注册的4029例成功行PCI治疗的AMI患者，经倾向性评 分配对后，筛选出1076例患者进行对照分析，以比较使用替格瑞洛和氯吡格雷的疗效和安全性。 主要安全性终点：住院期间发生TIMI定义的大出血或小出血； 主要有效性终点：住院期间心血管死亡、心肌梗死和卒中的复合事件。,韩国AMI患者住院期间
19、临床终点事件风险 替格瑞洛组与氯吡格雷组相似,P=0.421,P=0.315,P=0.780,Park KH, et al. European Heart Journal. 2015;36(Abstract S),239,KAMIR-NIH研究,韩国AMI患者住院期间出血事件风险 替格瑞洛组显著高于氯吡格雷组,Park KH, et al. European Heart Journal. 2015;36(Abstract S),239,P=0.004,P=0.008,P0.001,KAMIR-NIH研究,PRASFIT-ACS研究：日本ACS患者中 低剂量*普拉格雷与氯吡格雷的疗效和安全性比较
20、,PRASFIT-ACS研究是一项随机、双盲、平行对照研究，共纳入1363例日本行PCI的ACS患者，随机分为氯吡格雷治疗组（n=678；负荷剂量300mg，维持剂量75mg）和普拉格雷治疗组（n=685；负荷剂量20mg，维持剂量3.75mg），治疗时间24-48周，随访时间14天。 *本研究中普拉格雷使用了较低剂量，仅为欧美人群推荐剂量(负荷剂量60mg,维持剂量10mg/d)的1/3。,Saito S,et al.Circ J. 2014;78(7):1684-92.,低剂量的普拉格雷在日本ACS患者中 主要缺血终点事件发生率与氯吡格雷相似,普拉格雷组主要终点事件发生率与氯吡格雷组相似（
21、9.4% vs 11.8%），两者相比无显著性差异,PRASFIT-ACS研究,Saito S,et al.Circ J. 2014;78(7):1684-92.,主要疗效终点：第24周的主要心血管事件发生率（MACE：心血管死亡、非致命性心肌梗死和缺血性卒中的复合终点）,P=NS Hazard ratio：0.77 95% CI 0.56-1.07,低剂量的普拉格雷在日本ACS患者中 总体出血风险与氯吡格雷相似,普拉格雷TIMI大出血、小出血、临床相关出血等发生率和氯吡格雷相似,Saito S,et al.Circ J. 2014;78(7):1684-92.,安全性终点：最后一次给药至2周
22、后的出血发生率,PRASFIT-ACS研究,小结：对于亚洲ACS/PCI患者，新型P2Y12 受体抑制剂抗缺血疗效与氯吡格雷相似，出血风险更高,PHILO研究和KAMIR研究的样本较小，还需要更大规模的临床研究来验证抗血小板药物在东亚ACS患者中的疗效和安全性。,Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009; 361: 1045-57. Lancet. 2009;28;373(9665):723-31. Goto S, Circ J. 2015 ;79(11):2452-60. Park KH, et al. European Heart Journal. 201
23、5;36(Abstract S),239. Saito S,et al.Circ J. 2014;78(7):1684-92.,2014年，世界心脏联盟(WHF)制定了 东亚ACS/PCI患者抗血小板治疗的专家共识,东亚共识提出了解决东亚ACS患者临床研究实践的发展趋势和建议，强调了未来研究需求和方向,Levine GN, Glob Heart. 2014;9(4):457-67.,500.16.02.34,2014东亚共识：氯吡格雷与阿司匹林是合理的 首选DAPT方案,Levine GN, et al. Glob Heart. 2014 Dec;9(4):457-67.,2014年ACC/A
24、HA NSTE-ACS指南推荐： 接受早期侵入性或缺血指导策略治疗且无禁忌症的患者，应给予氯吡格雷（300mg负荷剂量，以后75mg/d维持）联合阿司匹林治疗12个月（ ，B） 2015年中国STEMI指南推荐： STEMI静脉溶栓患者，如年龄75岁，应给予氯吡格雷300mg负荷量，以后75 mg/d，维持12个月（，A）；如年龄75岁，则用氯吡格雷75 mg，以后75 mg/d，维持12个月（，A）。 STEMI直接PCI（特别是置入DES）患者，应给予氯吡格雷负荷剂量后以75mg/d，维持治疗至少12个月（，A）,基于全面的循证证据， 氯吡格雷是ACS抗血小板治疗的一线用药,氯吡格雷凭高质
25、量证据得到全球众多权威指南类推荐,1. Amsterdam EA, et al. Circulation. 2014 Dec 23;130(25):e344-426. 2.中华心血管病杂志 2015;43(5):380-393.,中国ACS患者抗血小板治疗的 适合策略是什麽？,亚洲/中国人群特质： 使用抗血小板治疗的疗效不同于白种人,同剂量的噻吩并吡啶药物在亚洲人种肝脏代谢出更多 的活性成分并对血小板聚集产生更大的抑制,Small DS, et al. Eur J Clin Pharmacol. 2010 Feb;66(2):127-35.,提示：中国患者可能需要更为适合自身的剂量 (较低剂量
26、),低体重 女性 高龄,出血独立 风险因素,亚太人种 低体重 肾功能不全 治疗手段,美国University of Hawaii多中心分析了1983例AMI患者在常规治疗情况下的 出血情况，发现1040例亚太（中、日、韩）患者在接受更弱的抗凝抗血小板治疗 情况下，依然比627例欧美人种患者高出一倍的需干预出血事件(12.7%vs6.3%),Logistic regression analysis,Kuo PI, et al. Am J Cardiol. 2004 Sep 1;94(5):644-6, A9.,过往通常认定的风险因素,亚洲/中国人群特质： 抗血小板治疗的出血风险高于欧美人种,东亚
27、人群与白人的治疗窗口存在差异,我们需要真正适合中国患者使用的抗血小板药物,东亚人群治疗窗右移，缺血风险更低，出血风险更高，因此更需重视药物缺血-出血风险的平衡,Levine GN, et al. Glob Heart. 2014 Dec;9(4):457-67.,PEGASUS研究：阿司匹林基础上替格瑞洛60mg组和90mg组均显著增加TIMI大出血和小出血风险,PEGASUS-TIMI54是一项事件驱动、随机、双盲、安慰剂对照、平行、国际多中心研究。研究纳入21162例既往心梗患者，旨在评估在既往心梗史患者中，阿司匹林+替格瑞洛长期治疗的疗效及安全性。主要疗效终点：心血管死亡、心梗或卒中的复
28、合终点；主要安全性终点： TIMI大出血。,N Engl J Med. 2015 May 7;372(19):1791-800.,风险（%）,与安慰剂组相比，3年时，两种剂量的替格瑞洛TIMI大出血及小出血、需要输血的出血、出血导致研究中断的发生率均显著升高(P0.001),P均0.001,COMMIT/CCS-2研究:阿司匹林基础上 氯吡格雷显著降低中国STEMI患者缺血风险,第28天随访时降低死亡风险7%,第28天随访时降低死亡/心梗/卒中风险9%,COMMIT-CCS2研究纳入45852例发病24h内住院的中国急性心肌梗死患者，所有患者在研究期间接受阿司匹林162mg/天的基础治疗，约5
29、4%患者有接受溶栓治疗，患者随机分为氯吡格雷75mg/d治疗组（n=22961)或安慰剂组(n=22891)。研究终点为28天随访死亡、再发心梗或卒中的复合终点，主要安全终点为严重出血、脑出血或需输血的大出血。,Chen ZM,et al. Lancet 2005;366(9497);1607-21,*其中93%急性心梗患者心电图表现为ST段抬高或束支传导阻滞,7%,氯吡格雷+阿司匹林（7.5%）,安慰剂+阿司匹林（8.1%）,p=0.03,阿司匹林（10.1%）,氯吡格雷阿司匹林（9.2%）,9%,p=0.002,主要终点: 死亡、再梗、脑卒中,COMMIT/CCS-2研究: 阿司匹林基础上
30、氯吡格雷治疗不增加出血风险,氯吡格雷75mg/日不增加随访至28天时致命或非致命性出血风险。 大多数接受氯吡格雷治疗患者有合并使用增加出血风险的其他药物：ASA（所有患者）、溶栓药物(54.3%）、抗凝药物(74.1%）。 26%患者（n=11934）年龄70岁，高龄患者大出血风险无显著增加。,Chen ZM,et al. Lancet 2005;366(9497);1607-21,适合中国人群使用的抗血小板药物特点,泰嘉：卓越品质成就经典,泰嘉：疗效确切，安全可靠,泰嘉 vs. 进口氯吡格雷,泰嘉75mg生物等效性试验1,泰嘉150mg生物等效性试验2,两试验泰嘉的相对生物利用度分别为108
31、.5%52.3%和112.8%42.4% 优于对照剂,阜外心血管病医院药物临床试验机构,第四军医大学西京医院,受试制剂 参比制剂,1. 林琳. 药物服务与研究. 2011;11(4):284-87. 2. 蒋娟娟. 中国循环杂志. 2012;27(1):45-8.,泰嘉 vs. 进口氯吡格雷：生物等效性相当,泰嘉 vs. 进口氯吡格雷： 治疗ACS的临床疗效与安全性相当,PCI患者可使用泰嘉替换进口氯吡格雷,前瞻性、多中心、随机对照试验(发表于Chin Med J (Engl). ) 研究对象：行择期PCI的患者(N=205) 研究设计：,Meng K, et al. Chin Med J (
32、Engl). 2010 Dec;123(24):3578-82.,随机分组,行择期PCI患者 (N=205),国产氯吡格雷组(n=104) 泰嘉 300900mg负荷剂量* +75mg/d维持，同时联合ASA,进口氯吡格雷组(n=101) 波立维 300900mg负荷剂量* +75mg/d维持，同时联合ASA,检测用药前、用药后2h、3天的血小板聚集率随访1年,主要终点：ADP诱导的血小板聚集率达标(与基线相比下降50%)比例 次要终点：MACE(心脏骤停、心源性死亡、非致命性MI、支架内血栓、血运重建)发生率,*检测用药2小时后ADP诱导的血小板聚集率，若较用药前降低50%，则重复300mg
33、负荷剂量，最多使用900mg,研究结果：泰嘉组疗效与对照组相当 不良反应显著降低,结果 经过调整负荷剂量，两组血小板聚集率达标比例变化情况相近 随访1年后，泰嘉组不良事件发生率显著低于波立维组(P=0.006),P=0.006,Meng K, et al. Chin Med J (Engl). 2010 Dec;123(24):3578-82.,泰嘉：更适合长期使用的氯吡格雷,单中心(中山大学附属第一医院)回顾性研究 研究对象：PCI植入DES并使用双联抗血小板治疗(DAPT)1年的患者(n=755) 分组与治疗： 阿司匹林组(n=283)：DAPT治疗1年后使用阿司匹林 100mg/d 维持
34、 波立维组(n=248)：DAPT治疗1年后使用波立维 75mg/d 维持 泰嘉组(n=224)：DAPT治疗1年后使用泰嘉 25mg/d 维持 研究结果： PCI术后3年三组患者心源性死亡、心梗、靶血管重建情况无显著差异 氯吡格雷治疗组出血、消化道症状、停药、输血比例显著低于阿司匹林组；泰嘉组轻度出血及消化道症状发生率显著低于波立维组,Zhuang XD, et al. J Thorac Dis. 2014 May;6(5):459-65.,总 结,所有ACS患者均应接受全程、规范化的双联抗血小板治疗。不同人群（东西方）有一些不同的结果。需要用不同的指南-东亚共识！,氯吡格雷仍然是目前证据最多、使用时间最久、安全性最好的P2Y12受体抑制剂。是ACS抗血小板治疗的一线用药.,具有国人自主知识产权的氯吡格雷-泰嘉,品质卓越，疗效确切，安全性好, 更适合中国人群,谢谢！,
