1、甲基醚的合成方法：,使用常规试剂的去甲基化方法，并从三个方面加以归纳总结： 1，酸性试剂； 2，碱性试剂； 3，其它类型试剂。,一、酸性试剂,1、硫酸,反应活性低，仅适合一些特定结构的底物。,2、浓HI，HBr，HCl这是最为经典和简单的甲基芳基醚水解去甲基的方法。一般使用过量的浓HI酸回流下、或者大大过量的48% HBr8或37% HCl在HOAc或Ac2O中回流，反应完后，浓缩去除过量的酸，加入水，用有机溶剂萃取，然后进一步纯化即可。特点是操作和后处理简单、方便。但要求底物对强酸稳定，对于有些底物，易形成卤代苯副产物。,氢卤酸和乙酸体系共热可以较好裂解甲基醚，其能力为：HClHBrHI。,
2、3、48% HBr 加入相转移催化剂,在48%HBr中加入相转移催化剂是对仅使用强质子酸如48%HBr的改进。 加入相转移催化剂后，能提高去甲基化的效率，大大缩短反应的时间。 此反应是在一个多相体系（水和有机）中进行，可使用的相转移催化剂有四丁基溴化铵，十六碳烷基三丁基溴化磷,四辛基溴化铵，三辛基甲基溴化铵等。 对于甲基芳基醚，一般使用5 mol量的HBr，对于甲基烃基醚，一般使用10 mol量的HBr；值得注意的是，反应的收率和时间不是依赖于使用那一种相转移催化剂，而是依赖于相转移催化剂的浓度和其在有机相的溶解度。,优点：手性氨基酸无消旋化现象发生。,4、BBr3, BI3, BCl3,BB
3、r3是一种温和、优良的去甲基化试剂，并且不影响分子中的酯基和双键，在许多天然产物的全合成中常使用它。 一般使用CH2Cl2, benzene, pentane作为溶剂，在-78 到室温下进行。 有一点需注意，当底物分子中杂原子数多时，应增加BBr3量。使用BBr3有一个最大的缺点是BBr3对空气敏感，使用时会冒出大量气雾；并在加水后处理时常出现大量的络合物，此时最好使用其它的方法，否则后处理艰难并导致收率下降。BI3, BCl3的使用如同BBr3。,Cleavage of Ethers by Boron Tribromide,在一般情况下，与羰基(羧基、醛基、酮基、酯基)处于邻位的甲氧基，对于
4、酸和其他去甲基试剂均具有相对的不稳定性；可能由于邻位羰基存在，能够和Lewis acid形成稳定六元环状络合物，加快试剂亲核部分对甲基的进攻。,5、BBr3/NaI/15-crown-5,这种体系为比BBr3更强的去甲基化方法，也可用于脱除烷基甲基醚。,6、Me2BBr,7、AlX3/CH3CN, AlX3/CH2Cl2,AlCl3/CH3CN和AlBr3/CH3CN是另外一类常用的去甲基化方法，其操作类似BBr3的使用，只是一般反应温度在0-室温。,8、AlBr3/EtSH，AlCl3/EtSH, AlCl3/HSCH2CH2SH， AlCl3/EtSH/CH2Cl2,AlBr3/EtSH,
5、 AlCl3/EtSH, AlCl3/HSCH2CH2SH体系的活性很高，分子中酯、醛、酮、双键不稳定，但酯在AlCl3/EtSH/CH2Cl2体系相对稳定。 AlCl3/EtSH/NaI体系效果更好。,二、碱性试剂,1、KOH、NaOMe,2、EtSNa,在EtSNa/DMF体系中，双键和溴代物不受影响；有时具有选择性去甲基化。,3、NaCN,该反应体系适用于含醛酮基、酰胺基、羧基的芳香系统（如苯、喹啉、吡啶）的脱甲基，特别适用于甲氧基腈化合物。碱性试剂：NaNH2、Ph2PLi、Na2S、格氏试剂。,三、其他试剂,1、Me3SiI,一种常用的去甲基试剂，在此体系中，双键、三键、酮羰基、氨基
6、和卤代物稳定，但苄醚、三苯甲基醚、叔丁基醚不稳定。 三甲基碘硅烷能裂解酯但比醚慢。 也可以使用Me3SiCl-NaI-MeCN体系来替代。,2、LiCl/DMF,当邻位和对位有吸电子基团存在时，此体系去甲基化容易进行。底物中有醛和酯时，去甲基需更长的时间，甲酯会去甲基形成酸。,3、MgI2.OEt2、LiI,中性条件反应，副产物少，特别适用于邻位羰基的反应底物。,4、吡啶盐酸盐,将底物和大大过量的吡啶盐酸盐混合均匀，加热到200左右进行，反应完后，常规后处理即可。,反应机理简介：,Lewis acid: H+、Na+、K+、BX3、AlX3、Me3Si+ Lewis base: OH- 、F- 、Cl- 、CN- 、EtSH 、I- 、 R- 甲基醚的裂解反应可以看成路易斯酸碱交换反应： 烷氧基/芳氧基 硬碱 甲基正离子 软酸,应用例子：,
