1、18.08.2014 1 欧洲 临床 微生 物与 感染 学会 欧洲 呼吸 学会 (2014) 慢性肺曲霉病指南 李光辉 复旦大学附属华山医院 慢性肺曲霉病指南 欧洲临床微生物与感染学会（ESCMID）和欧洲呼吸学会（ERS）联合指南 David Denning (ESCMID) 2 g( ) George Dimopoulos (ERS) Christophe Lange (ERS) Jacques Cadranel (ERS) Francoise Ader (ESCMID) Arunaloke Chakrabarti (ESCMID) Andrew Ullman (ESCMID) Stijn
2、 Blot (ERS) Catherine Beigelman-Aubry (ESCMID) Chronic Pulmonary Aspergillosis - subsets Simple/single Aspergilloma 单纯性/单发 曲霉球 Aspergillus nodule(s)曲霉结节 Chronic Cavitary Pulmonary Aspergillosis/Complex Aspergilloma (CCPA)慢性空腔性肺曲霉病/复杂性曲霉球 3 Chronic Fibrosing Pulmonary Aspergillosis (CFPA)慢性 纤维化肺曲霉病 S
3、ubacute invasive(SIA)/Semi-Invasive/Chronic Necrotizing Pulmonary Aspergillosis (CNPA)亚急性/半 侵袭性/慢性坏死性肺曲霉病 Note fungal balls (aspergilloma) may be seen in any of these conditions, except Aspergillus nodule 慢性肺曲霉病- 亚型分类 简单/单发 曲霉球 曲霉结节 慢性空腔性肺曲霉病/复杂曲霉球(CCPA) 4 慢性纤维化肺曲霉病(CFPA) 亚急性(SIA)/半侵袭性/慢性坏死性肺曲霉病(CNP
4、A) 注 真菌球（曲霉球）可出现在以上除曲霉菌肉芽肿之外的任 意一种情况中 慢性肺曲霉病(CPA)的不同类型 慢性肺曲霉病 替代的专业术语 = 慢性进行性肺曲霉病 Tashiro T et al, Jpn J Infect Dis 2013;66:312 曲霉结节 单发（单纯 性）曲霉球 慢性空腔型 肺曲霉病 慢性纤维化 肺曲霉病 慢性肺曲霉病的不同类型 慢性空腔型肺曲霉病 National Aspergillosis Centre 慢性纤维化肺曲霉病 曲霉结节 单发曲霉球18.08.2014 2 慢性空腔型肺曲霉病的疾病演进 1992 1994 未给予药物治疗 1997仍未给予药物治疗 由焦
5、曲霉（A. calidoustus）所致的慢性肺曲霉病 National Aspergillosis Centre 2008年11月 2008年12月 慢性曲霉菌病临床表现分类 单发曲霉球 Single/simple aspergilloma 慢性坏死性/亚急性肺曲霉菌病 Chronic necrotizing pulmonary aspergillosis (CNPA) or subacute Invasive aspergillosis (SAI) 曲霉菌结节 Aspergillus nodule(s) pg () 慢性空腔性肺曲霉菌病 Chronic cavitary pulmonary
6、 aspergillosis (CCPA) 慢性纤维化肺曲霉菌病 Chronic fibrosing pulmonary aspergillosis (CFPA) 伴有慢性肺曲霉病患者的基础疾病 (%) Smith研究 其他 典型结核 17 31-81 非典型结核病 16 ? 变态反应性支气管肺曲霉病（ABPA） 14 12 COPD/肺气肿 33 42-56 气胸 17 12-17 肺癌愈后 10 ? Smith, Eur Resp J 2011;37:865 肺炎 22 9-12 结节病 (II/III期) 7 12-17 胸外手术 14 8-11 类风湿性关节炎 4 2 哮喘/ 严重的真
7、菌敏感性哮喘 12 6-12 强直性脊柱炎 4 2-11 无基础疾病 1 15 慢性肺曲霉病 诊断标准 需要满足: 1.1 CT影像学表现为肺部真菌球 或 胸腔内空腔，或支气管扩张 并且 1.2 任何与曲霉感染相关的直接或间接的微生物证据(如下). 或 满足: 2.1影像学特征持续表现为慢性肺曲霉菌病（包括空腔，胸膜增厚，严重的纤维化或 结节） 11 节 并且 2.2患者的临床表现和影像学证据至少存在3个月以上时间注意亚急性侵袭性/慢性坏 死性肺曲霉病的疾病疗程相对CPA较短，可逐渐演化成慢性肺曲霉病 并且 2.3获得与曲霉感染相关的组织病理或微生物证据或免疫学证据（如：肺活检中组织 病理发现
8、曲霉样菌丝或经皮肺穿刺培养阳性；肺泡灌洗液抗原强阳性；IgG抗体阳性 /曲霉沉淀素阳性）呼吸道分泌物培养或PCR方法检测曲霉样性 满足: 排除：对于特定地区或游历该地区患者需要排除组织胞浆菌，球孢子菌和副球孢子 菌感染；以及排除肺放线菌病。排除活动性细菌感染，包括分枝杆菌感染伴或不伴 恶性肿瘤。分枝杆菌感染可能与真菌感染相似 . 推荐等级 定义 A级 ESCMID (EFISG) 和ECMM 强烈 支持推荐应用 推荐强度 定义 支持推荐应用 B级 ESCMID (EFISG) 和ECMM 中等 支持推荐应用 C级 ESCMID (EFISG) 和ECMM 临界/轻微 支持推荐应用 D级 ESC
9、MID (EFISG) 和ECMM 应用推荐反指征 Ullmann AJ, Cornely OA, et al. Clin Microb Infect 2012.18.08.2014 3 证据等级 定义 I 级 证据至少来自一个设计恰当的随机，干预研究 证据质量 等级定义 II 级 证据至少来自1个：设计严谨的非随机临床研究；列队或对照 分析研究（1个研究中心）；多重时间序列；或非控制实验 的动态结果 III 级 证据来自与专家基于临床经验，描述性研究的意见或观点， 以及专家委员会的报告 Ullmann AJ, Cornely OA, et al. Clin Microb Infect 201
10、2. 附加索引 来源于二级证据 r 对于RCT研究的Meta 分析和系统性回顾 附加索引 定义 t 转化证据 如：来自于不同患者列队研究 或 相似的免 疫状态 h 对照组：病史筛查 u 非对照研究 a 发表的摘要或国际会议或论坛上的演讲资料 Ullmann AJ, Cornely OA, et al. Clin Microb Infect 2012. 慢性肺曲霉病气道标本诊断 人群 目的 操作 SoR QoE 参考文献 备注 非免疫抑制患者伴发空 腔或结节性肺浸润 诊断或排 除慢性肺 曲霉病 菌丝直接镜检 病理 真菌培养 A A A II II III Uffredi, 2003 Dennin
11、g, 2003; 在慢性肺曲霉病 患者中病理能够 区分亚急性曲霉 菌病/慢性坏死性 肺曲霉病和慢性 空腔型肺曲霉病 镜检阳性是感染 的重要指征 确诊或排 除其他病 原菌 真菌培养 (气道分泌物) 真菌培养(穿刺 吸引物) 曲霉PCR(气道 分泌物) 细菌培养 A B C C III II II IIt Horvath, 1994 Denning, 2013; Duddy, 2012 Horvath, 1994. 的重要指征 细菌培养平皿敏 感率低于真菌培 养平皿 PCR 比培养敏感 性更高 15 痰标本中曲霉的分子检查 实验室结果 慢性肺曲霉病 烟曲霉培养阳性率 7/42 (16 7%) De
12、nning et al. Clin Infect Dis 2011;52:1123 烟曲霉培养阳性率 7/42 (16.7%) 曲霉菌属qPCR检测阳性率 30/42 (71.4%) 慢性肺曲霉病的抗原检测 人群 目的 操作 SoR QoE 文献 备注 非免疫抑制患者伴发空 腔或结节性肺浸润 诊断或排 除慢性肺 曲霉病 抗原 (肺泡灌洗 液) 抗原 (血清) B C II II Izumikawa, 2012 Izumikawa, 2012; 抗原检测仅涉 及血清和肺泡 灌洗液，未涉 及痰 抗原 (痰) 无数 据 2012; Kono, 2013; Shin, 2014 17 全血曲霉抗体Ig
13、G检测 关键的诊断检测 抗体水平下降程度是具有一定意义, 但这个过程会持续几个月或几年18.08.2014 4 曲霉抗体检测在慢性肺曲霉病中的应用 人群 目的 操作 SoR QoE 文献 备注 在非免疫抑制患者中伴 有空腔/结节肺浸润 诊断或排除慢 性肺曲霉病 曲霉抗体IgG 曲霉沉淀素 A A II II Guitard, 2012; Baxter, 2012; Van Toorenenbergen, 2012 BTS,1970; Uffredi, 2003; Kitasato, 2009; Ohba, 2012; Baxter 2012 IgG和曲霉沉淀 素的标准建立尚 未完成 多数实验室
14、测试 尚未应用，主要 原因是不确定的 敏感性 哮喘/变态反应性肺曲霉菌 病（ABPA）/囊性纤维化 (CF) 曲霉抗体IgM 曲霉抗体IgA 曲霉抗体IgE D D B III III II Baxter, 2012 Brouwer, 1988; Schonheyder 1987; Nimomiya, 1990; Denning, 2003; Agarwal, 2012 敏感性 . 曲霉结节的敏感 性尚不确定 慢性肺曲霉病患者的影像学诊断和随访 人群 目的 操作 SoR QoE 文献 备注 以空腔，曲霉球为特征， 胸膜增厚伴/不伴上肺叶 的纤维化 X胸片提示疑似慢性肺曲 提高临床医师 对慢性曲
15、霉病 的关注 诊断或排除慢 影像学报告必 须提及可能的 慢性肺曲霉病 CT扫描（对照） A A II II Roberts, 1987; Kim, 2000; Franquet, 2001; Denning, 2003; Greene, 2005; Kobashi, 2006; Godet, 2014 Greene, 2005 慢性曲霉菌常被 长期误诊并未予 以治疗 微生物检查结果 需要具备血管成 高辨 霉病 治疗中或治疗后随访 性肺曲霉病 PET 扫描 CT (低剂量) or 胸片 初始的氟康唑 治疗3-6月后伴 有状态的改变 D B B A III III III II Baxter, 2
16、011; Kim, 2013 Greene, 2005; Cadranel, 2012 Felton, 2009; Cadranel, 2012 像高分辨CT的对 照确认 影像方面专家的 建议 通常来说需要尽 可能减少放射线 的暴露，尤其是 多层螺旋CT扫描 20 慢性空腔型肺曲霉病 CT 重建 Wythenshawe Hospital 慢性空腔型肺曲霉病 National Aspergillosis Centre 慢性空腔型肺曲霉病伴ABPA Patient KM May 2004 双侧囊性纤维化结节病 无症状 Pt AR, 2004 年2 月 之前存在的空腔18.08.2014 5 双侧囊
17、性纤维化结节病, 应用甲强龙2个月后 胸膜增厚 新发空腔 样病灶 Pt AR, 2004 年4 月 小曲霉球 甲强龙治疗3个月后, 停止激素用药 现在已经形成慢性空腔 型曲霉病 新发空腔样 病灶 Pt AR, 2004 年7 月 曲霉球增大 曲霉结节 Muldoon E. AAA2014 Abstract 患者有1，2个或者更多的结节样病灶 咳嗽和呼吸困难常见，30%患者体重减轻，偶有出血症状， 57% 患者伴有曲霉特异性抗体 IgG 升高 时间进程和慢性纤维化肺曲霉病的发展 National Aspergillosis Centre 1 月 2006 3 月 2006 7 月 2006 9
18、月 2006 3 月 2007 慢性肺曲霉病的口服药物治疗 人群 目的 操作 SoR QoE 参考文献 备注 伴有疾病进展的慢性肺 曲霉病患者 控制感染 伊曲康唑 起始 200mg BID, 根据治疗药物浓度 检测调整剂量 AI I Agarwal, 2013; De Buele, 1998, Dupont, 1990; Campbell, 1991; Tsubura, 1997; Denning, 2003; Nam, 2009; Al-shair, 2013 没有数据表明 那种药物会更 好 伏立康唑，起始剂 量150-250mg BID, 根据治疗药物浓度 检测调整剂量 泊沙康唑起始剂量
19、400mg BID A B II II Saito, 2009; Cadranel, 2012, Jain, 2006; Sambatakou, 2006; Camuset, 2007; Philippe, 2009; Al-shair, 2013 Felton, 2010; 伏立康唑更适 合用于亚急性 侵袭性曲霉菌 病（SIA）/慢性 坏死性肺曲霉 菌病（CNPA） 以及伴有真菌 球的患者以减 少耐药的风险 29 应用伏立康唑，伊曲康唑时或权衡利弊使用泊沙康唑时需要血药浓度检测 目标浓度来自于侵袭性曲霉菌病，PK/PD和预防研究数据 口服伊曲康唑 35% 改善 标准处理 未给予抗真菌 7%
20、口服伊曲康唑康唑治疗结核病继发慢性肺曲霉病 患者6月后的影响 41% 维持 23% 7% 29% 64% 恶化 Agarwal R et al, Mycoses 2013; 56:559. 18.08.2014 6 慢性肺曲霉病- 伊曲康唑治疗6个对照非用药组治疗反应 口服伊曲康唑 6个月 12 个月 35% 改善 标准护理 6 个月 12 个月 7% 24% 41% 稳定 23% 7% 29% 64% 71% 53% 7% 21% 24% 恶化 30% 患者在停 止治疗6个月 内复发 在未给予治疗超过 12个月下的自然病 程 Agarwal R et al, Mycoses 2013; 56
21、:559. 慢性肺曲霉病的替代针剂治疗 人群 目的 操作 SoR QoE 参考文献 备注 伴有疾病进展的慢性 肺曲霉病患者 , 治疗无效，三唑类 药物不耐受或伴有三 唑类药物耐药 控制感染 米卡芬净 150mg/d BI I Kohno, 2011; Kohno, EJCMID 2013; Saito, 2009; Kohno, 2011; Kohno , 2004; Izumikawa, 2007; Yasuda, 2009; 脱氧胆酸盐两性 霉素B0.7- 1.0mg/kg/d 脂质体两性霉素 B 3mg/kg/d 卡泊芬净 50- 70mg/d C B C III IIa IIa Yas
22、uda, 2009; Nam, 2009 Denning, 2003 Newton, 2014 Kier, 2014; Kohno ECCMID 2013 32 愈后 慢性肺曲霉病 + 亚急 性侵袭性曲霉病 Korea (1995-2007) 75% 死亡率 慢性坏死性肺曲 霉病相关 所有案例 生存率 自 诊 断起时间 （月） 慢性肺曲霉病 日本 (2001-9) Nam Int J Infect Dis 2010;14:e479; Ohba et al, Resp Med 2012; 106:724 80% 死亡率 （月） 定值 生 存 患者比 率 慢性肺曲霉 病 慢性肺曲霉病局部空腔治疗
23、人群 目的 操作 SoR Qo E 文献 备注 伴有曲霉球的慢性 肺曲霉病患者，不 愿意或不能给予口 服治疗，唑类药物 控制感染 将脱氧胆酸盐 两性霉素B注 射入腔内 CI I Giron, 1998; Kravitz, 2013 实验性 服治疗，唑类药物 多耐药以及不能手 术治疗患者 34 慢性肺曲霉病抗真菌疗程 人群 目的 操作 SoR QoE 参考文献 备注 进行抗真菌治疗 的慢性肺曲霉病 患者 控制感染性疾病 进展，组织肺纤 维化，预防出血， 改善甚或质量 . 抗真菌治疗6 个月 BI I Agarwal, 2013: Yoshida, 2012; Nam, 2010: Felton,
24、 2010; Camuset, 2007: Jain, 2006: Cadranel, 2012 治疗慢性肺曲 霉病的最佳疗 程尚未知晓； 在部分患者中 长期哦抑制治 疗可能是恰当 的 亚急性侵袭性曲 霉病/慢性坏死性 肺曲霉病 治愈 长疗程抗真 菌治疗，疗 程取决于患 者状态和药 物耐受性 6 个月 C B III II Felton, 2010; Camuset, 2007; Jain, 2006; Cadranel, 2012 Camuset, 2007 Cadranel, 2012 的 35 慢性空腔型肺曲霉病 患者RW June 2002 稳定, 无临床症状的, 炎性标志物正常 霉
25、仅检测到曲霉沉 淀素 伊曲康唑治疗5 年后停药 www.aspergillus.org.uk18.08.2014 7 慢性空腔型肺曲霉病- 复发 患者RW January 2003 标志物改变， 有新发的咳嗽 ，体重减轻， CRP/ESR 并 CRP/ESR 并 曲霉沉淀素 重新给予伊曲 康唑治疗 www.aspergillus.org.uk 慢性肺曲霉病的糖皮质激素治疗 人群 目的 操作 SoR QoE 参考文献 备注 疾病进展的慢性肺曲 霉病患者，未给予充 分的抗真菌治疗 控制症状 甲强龙 D III Denning, 2003 在未给予充分抗 真菌治疗的情况 下糖皮质激素会 加速疾病的进
26、展, 关注唑类/激素间 的药物相互作用 疾病进展的慢性肺曲 霉病患者，给予充分 的抗真菌治疗 基础疾病的 基本控制 甲强龙 5- 30mg/d 或其 他免疫抑制治 疗 BI I 常见指征包括结 节病，类风湿性 关节炎，COPD和 ABPA/哮喘急性 加重 38 慢性肺曲霉病出血治疗 人群 目的 操作 SoR QoE 参考文献 备注 慢性肺曲霉病患者伴有 出血 止血 氨甲环酸1.5- 4g/d 凝血因子7 支气管动脉栓塞 B C A II III II Tscheikuna, 2002; Kokturk, 1997 Jardin, 1988; Swanson, 2002; Corr, 2006;
27、 手术切除 B II Serasli, 2008; Shigemura, 2009 Shigemura, 2009; Erdogan, 2005 在一些动脉栓塞 和抗真菌治疗的 选择性案例中， 未有效控制疾病 进展 39 表格中忽略了大出血的处理，此内容将会交由文字描述。 慢性肺曲霉病的手术指征 人群 目的 操作 SoR QoE 参考文献 备注 单个/简单曲霉球病 治愈并预防威胁生 命的出血 肺叶摘除或其他局部切 除 图像引导下胸腔镜手术 (VATS) A II Daly, 1986; Regnard, 2000; Kim, 2005; Pratap, 2007; Brik, 2008; Mu
28、niappan, 2014; Farid, 2013; Chen, 2012; Nacera, 2012; Lejay, 2011; IDSA 2008 患者需要严格 的手风险评估： 手术评估=风险 /获益 患者需要在具 有曲霉病手术 经验的中心进 行 可以考虑转化 为胸廓切开术 B II Chen, 2014; Muniappan, 2014. 抗真菌治疗下慢性空腔性 肺曲霉菌病复发（包括多 重三唑类耐药），伴有/不 伴威胁生命的出血 改善疾病的控制， 可能治愈 谨慎的评估下，肺叶摘 除或肺切除 胸腔造瘘下的胸廓成形 术，以及皮瓣移植术 A C/D II III Kim, 2005; Far
29、id, 2013 (others) Grima, 2008 Igai , 2012 前期的栓塞可 视为延期手术 的指证 需要具有经验 的手术团队 文本将会详细描述气管镜曲霉球摘除，术前评估，支气管动脉栓塞，营养，抗真菌治疗和术前策略以减少胸膜曲 霉病的播散风险 减少曲霉脓胸的风险 如果腔内溢出物可能较小，无需抗真菌 如果腔内溢出物可能较大, 给予围手术期抗真菌 治疗, 通常为伏立康唑, 某些时候可用米卡芬净 Farid, J Cardiothor Surg 2013;8:180 关注伏立康唑的药物相互作用 如果出现溢出，用两性霉素B或都洛宁（ taurolidine） 2%冲洗胸膜. 如果出现
30、溢出，术后随访时必要的 术前风险评估1 Farid, J Cardiothor Surg 2013;8:180 18.08.2014 8 术前风险评估2 Farid, J Cardiothor Surg 2013;8:180 术前风险评估3 Farid, J Cardiothor Surg 2013;8:180 慢性空腔型肺曲霉病- 一个影像学评估的失败案例 患者 SS 2004年4月 www.aspergillus.org.uk 患者 SS 2004年7月, 尽管接受了伊曲康唑治疗3个月 曲霉结节 病理机制 未知 如果不全部切除情况下的治疗 未知 我们会仔细随访患者（每3个月）继而在1年 中
31、至少复查一次CT 中至少复查一次CT 如果是多发结节 其中一个结节存在肿瘤的 风险。咳嗽，5位患者伴有呼吸困难，2位伴 有体重减轻，1位伴有出血. 曲霉结节和切除手术后随访 人群 目的 操作 SoR QoE 参考文献 备注 曲霉结节未给予抗真菌治 疗 早期识别疾 病进展和/或 多病灶下肺 癌的可能 3-6个月的低剂量 影像随访, 炎性标 志物和曲霉抗原 IgG/沉淀素 A III Farid, 2013; Muldoon, 2014 如果整个结节摘 除侧无需随访 目前尚无复发的 预测手段 肺叶切除和肺切除术后 疾病复发的 早期诊断 3-6个月的随访后 继以3年6月/次的 炎性标志物和曲 霉抗原
32、IgG/沉淀 素 随访 A III Farid, 2013. 如果曲霉IgG水 平持续增加需要 全面地评估 47 慢性肺曲霉病治疗- 原则 长期的先天免疫功能缺乏 (i.e. 终身免疫缺乏) 患者抗真菌治 疗时重要的，如果可能的话 一些患者为表现出疾病进展,但同样需要保持观察，因为临 床疾病进展可能是临床隐性的。 减少其他因素导致的肺部感染给予免疫制剂和抗生素 伊曲康唑 伏立康唑和泊沙康唑都有效 但需要关注不良事 伊曲康唑，伏立康唑和泊沙康唑都有效，但需要关注不良事 件-监测浓度 两性霉素B和米卡芬净IV治疗口服唑类治疗失败患者有效 r干扰素在一些案例中有效 监测唑类的耐药性18.08.2014 9 网站创办15年 在125个国家每月有超过1.5M页的阅读量 在Fungal Infection Trust 20周年庆（2011年）尤其支持创办 新板块你能更容易的搜索到药物间的相互作用 + 通过iphones and android 的app 实现 www.LIFE-Worldwide.org www.GAFFI.org 欢迎投稿！欢迎订阅！欢迎浏览！
