1、药 剂 学 （Pharmaceutics）,第五章主要内容,纯化水、注射用水的定义和质量要求 纯化水、注射用水的制备原理 过滤机制与过滤方式 灭菌方法 洁净室等级及设计原则, 1. 制药用水的制备,饮用水（Drinking Water） 为天然水(自来水或深井水)净化所得，又称原水。不能直接用作制剂的制备或试验用水。 纯化水（Purified Water） 原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制备的制药用水，不含任何附加剂。 注射用水（Water for Injection） 是以纯化水经蒸馏所得的水，冷凝冷却后经膜过滤制备而得。应符合细菌内毒素试验要求 目前一般的蒸馏器有多效蒸
2、馏水机和气压式蒸馏水机等 。 灭菌注射用水为注射用水按照注射剂生产工艺制备所得，不含任何附加剂。 纯蒸汽（Purified Steam） 以纯化水为进料水，用蒸汽加热(蒸汽发生器)，生产无菌无热原的纯蒸汽 广泛用于医疗卫生，生物制药工业，食品工业的灭菌消毒及有关器具的消毒，有效防止重金属，热原等杂质的再污染。,一、 制药用水分类,饮用水,多介质过滤器,活性炭过滤器,软水器,保安过滤器,一级反渗透,中间水罐,二级反渗透,pH调节装置,纯化水罐,紫外消毒器,微孔过滤器,纯化水使用点,多效蒸馏水机,贮水罐,微孔过滤器,注射用水使用点,纯蒸汽发生器,纯蒸汽使用点,二级反渗透法（加蒸馏法）制备纯化水（注
3、射用水）的流程图,循环,循环,制药用水的应用范围,二、制药用水的制备,2015版中国药典第二部制药用水：纯化水(579页)、注射用水(702页)、灭菌注射用水(702页) 2015版GMP第九十六条条文注释 本条是在旧版GMP第九章第七十一条基础上修改而成，原文为：根据产品工艺规程选用工艺用水。工艺用水应符合质量标准，并定期检验，检验有记录。应根据验证结果，规定检验周期。,(一)纯化水的制备,水中的杂质 溶解气体: 溶解气体包括CO2、CO、H2S、Cl2、O2、CH4、N2 悬浮物： 10-4毫米以上的杂质，泥土、黏土、动植物残骸、微生物和有机物 胶体： 10-5-10-4毫米范围的杂质，胶
4、体微粒带有一定的电荷，有特殊的吸附能力 溶解物： 10-6以下分子和离子状态存在,井水,地表水,市政水,其他来源的水,饮用水,预处理,一级反渗透,一级反渗透,双级反渗透,双级反渗透,+,+,+,+,电去 离子,电去 离子,混床,二级反渗透,贮存和分配,纯化水制备系统配置方式,纯化水系统图,活性炭过滤器,石英砂过滤器,主要设备 原水箱、原水泵、多介质过滤器、活性炭过滤器、软水器、换热器 多介质过滤器：机械(石英砂)过滤器或砂滤 过滤除去水中大颗粒、悬浮物、胶体及泥沙 活性炭过滤器： 除去水中的游离氯、色素、微生物、有机物及部分重金属 软水器： Na+型阳离子树脂， Na+交换水中的Ca2+、Mg
5、2+,降低水的硬度 换热器 （板式、列管） 对活性炭过滤器进行巴氏消毒。,预处理,主要任务：脱盐 主要设备：水泵、阻垢剂加药系统、保安过滤器、一级高压泵、一级反渗透装置、CO2脱气装置或NaOH加药装置、二级高压泵、二级反渗透装置以及反渗透清洗装置。 保安过滤器 保安过滤器用来截留预处理系统漏过的少量机械杂质，防止这些颗粒 阻垢剂加药系统 防止反渗透水中的碳酸钙、碳酸镁、硫酸钙等难溶盐结垢堵塞反渗透膜 反渗透原理 压力驱动工艺，利用半透膜去除水中溶解的盐类，同时去除细菌、内毒素、胶体和有机大分子，但很难去除溶解在水中的极小分子量有机物。 半透膜：醋酸纤维素膜和聚酰胺膜,反渗透系统(revers
6、e osmosis system, RO),实验装置,渗透方式,渗透压,加压,反渗透方式,反渗透原理,渗透：纯水一侧的水分子通过半透膜向盐水一侧自发流动的现象。 渗透压：盐水与纯水间的水静压差。 反渗透：盐水一侧施加大于渗透压的压力，盐水一侧的水通过半透膜向纯水一侧作反向流动的现象。,反渗透装置主要有框板式、管式（管束式）、螺旋卷式及中空纤维式四种类型。美国药典版（1975版）开始收载此法为制备注射用水的法定方法之一。,反渗透装置,主要任务：利用离子交换树脂除去水中的阴、阳离子。制得的水称为去离子水。 阳离子树脂732型 氢型RSO3- H+； 钠型(稳定):RSO3- Na+ 去除：K+、C
7、a2+、Na+、Mg2+阴离子树脂717型 氢氧型:RN+OH-； 氯型(稳定):RN+ Cl- 去除：SO42-、Cl-、HCO3-、HSiO3-优点：所得水化学纯度高、设备简单、节约燃料与冷却水、成本低。 缺点：除热原效果不可靠、树脂柱需再生、耗费酸碱、需定期更换破碎树脂等。,离子交换系统,非极性,极性,极性,非极性,返回,树脂柱组合形式： 单床： 复合床： 混合床： 联合床：复合床混合床,Or,饮用水,纯化水,饮 用 水 通 过 树 脂 柱 的 顺 序,？,先阳后阴,主要任务：进一步除盐 主要设备：反渗透产水箱、给水泵、EDI装置及其阀门、管道、仪表。 利用混和离子交换树脂吸附给水中的阴
8、阳离子，同时这些被吸附的离子又在直流电压的作用下，分别透过阴阳离子交换膜而被去除的过程。 EDI技术是一种将电渗析和离子交换相结合的除盐工艺，集合了电渗析和混合床离子交换的优点，既可对离子交换做深度处理，又可利用电离产生H+和OH-对树脂进行再生。 模块：正负、电极、 阳离子交换膜、 阴离子交换膜、 阴阳离子交换树脂 EDI原理 离子交换树脂对水中离子的交换和吸附 离子定向迁移并透过两侧的离子交换膜 电场作用下水解离的H+和OH-离子对树脂进行再生,电去离子EDI,电 渗 析 法 原 理,阳极,阴极,正离子,负离子,主要任务：作为反渗透的前处理，用于除去水中的有机物、细菌、病毒和热源等，但不能
9、抑制低分子量的离子污染。 超滤材质：聚合体和陶瓷物质。 超滤原理：利用不对称微孔结构和半透膜介质，依靠膜两侧的压力差为推动力，使水通过，而微粒、有机物、微生物、热源和其它污染物被滤膜截留。 特点：占地面积小、出水水质好、自动化程度高。,超滤系统,饮用水,电渗析,反渗透,离子交换,离子交换,反渗透,注射用水,纯化水,蒸 馏,EDI,灭菌注射用水,灭 菌,制药用水的制备工艺流程,(一)注射用水的制备,主要是蒸馏法 蒸馏原理：液体遇热气化、遇冷液化 主要设备 多效蒸馏水机 气压式蒸馏水机,(一)注射用水的制备,多效蒸馏水机 蒸发换热器 分离装置 预热器 冷凝器,(一)注射用水的制备,气压式蒸馏水机
10、蒸发器 热交换器 冷凝器 气压式蒸馏水器的工作原理：将原水加热，使其沸腾汽化，产生二次蒸汽，把二次蒸汽压缩，其压力、温度同时升高；再使压缩的蒸汽冷凝，其冷凝液就是所制备的蒸馏水，蒸汽冷凝所放出的潜热作为加热原水的热源使用。,纯化水为无色的澄清液体、无臭、无味 纯化水检查项目：酸碱度、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属及微生物限度。,(三)纯化水与注射用水的质量标准：,纯化水水质标准,无色澄清、无臭、无味 酸碱度、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属，照纯化水项下的方法检查 pH:5-7 氨：含量应低于0.00
11、002 细菌内毒素:含量不得超过0.25EU/ml 微生物限度：细菌、霉菌和酵母菌总数不得过10个/100ml,注射用水的质量标准,热 原,定义：能引起恒温动物体温异常升高的致热物质。 它包括细菌性热原、内源性高分子热原、内源性低分子热原及化学热原等。 这里所指的“热原”，主要是指细菌性热原，是某些细菌的代谢产物、细菌尸体及内毒素。致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌的产物，其次是革兰阳性杆菌类，霉菌、酵母菌、甚至病毒也能产生热原。,热原组成,发热机理 热原白细胞(WBC) 吞噬白细胞崩解，释放内源性致热原作用于体温调节中枢产热增加、散热减少体温上升,一 、热原的性质 耐热性 滤过性 水溶性 不挥发
12、性 强酸、碱、氧化剂、超声波破坏,除去热原的方法 1高温法 2吸附法 3超滤法 4蒸馏法 5酸碱法 6其它,纯化水的贮存 纯化水的贮存周期不应大于24h 纯化水的输送 应采用循环管路输送 注射用水的贮存 应在80C以上密封保存或65C以上循环或4C以下保温循环 贮存周期不宜超过12h 注射用水的输送 应采用循环管路输送，管路应保温,纯化水及注射用水的贮存和输送,制药用水系统图, 2. 液体过滤,一、过滤,过滤：是混合物在推动力或其他外力作用下悬浮液(或含固体颗粒的气体)中的流体透过多空性的过滤介质，流体中的固体颗粒被截留，而流体通过过滤介质，从而实现流体与颗粒分离的操作过程。 推动力或其他外力
13、：重力(漏斗过滤)、压力(加压过滤)或真空(抽滤)、离心力(离心过滤)等 滤过介质：多孔性介质 滤浆：过滤之前的固体和液体的混合物 滤饼：滤过介质表面上截留沉积的固体 滤液：通过过滤介质的液体,二、过滤机制及影响因素,介质过滤：依靠介质拦截实现固-液/气分离 表面过滤：颗粒粒径大于过滤介质的孔径 微孔滤膜、超滤膜、反渗透膜 深层过滤：颗粒粒径小于过滤介质的孔径 砂滤棒,(一)过滤机制,表面过滤,在重力、惯性、扩散沉淀等作用下，颗粒物最终附着在介质表面(或静电、范德华力作用),二、过滤机制及影响因素,介质过滤： 速度和阻力受过滤介质控制 目的是收集澄清滤液 滤饼过滤： 过滤介质：织物、多空材料或
14、膜 过滤初期，小粒子进入介质小孔，粒子的架桥作用使介质孔径缩小，形成有效阻挡。 随着滤饼形成起过滤介质作用的是滤饼 过滤的速率和阻力受滤饼影响,(一)过滤机制,架桥现象,过滤介质应具有以下特性：由惰性材料制成，不与滤液反应，不吸附或很少吸附有效成分，耐酸、耐碱、耐热、耐腐蚀性，适合过滤各种溶液，过滤阻力小、滤速快、反复应用易清洗，足够的机械强度，价廉、易得。 工业上常见的过滤介质：多孔陶瓷、垂熔玻璃、烧结金属、织物介质、多孔膜。 固体颗粒：天然的（如石英砂、无烟煤、磁铁矿粒）和人工合成的（如各种滤料） 织物介质，如棉、麻、丝、毛、合成纤维、金属丝等编织成的滤布； 多孔性固体介质，如素瓷板或管、
15、烧结金属板或管等。 多孔膜：由高分子有机材料或无机材料制成的薄膜。,（二）过滤介质,助滤剂 为了降低过滤阻力，增加滤速或得到高清滤液而加入待滤液中的辅助性物料。 助滤剂本身就是一性能良好的过滤介质，是一种坚硬、不规则的小颗粒，它能形成结构疏松、空隙率大、不可压缩的滤饼，很大程度改善过滤难度。 助滤剂使用方法主要有两种：混合、预涂。 活性炭：吸附热原、脱色、吸附生物碱。 硅藻土和滑石粉。,砂滤棒 钛滤器 垂熔玻璃滤器 微孔滤膜过滤器 板框压滤机 采用二级过滤：先将药液用常规滤器(砂滤棒、钛滤器、垂熔玻璃滤器、板框压滤机)进行预滤，然后再使用滤膜过滤。,三、过滤器及过滤装置,砂滤棒 硅藻土、白陶土
16、烧结而成 苏州产的硅藻土滤棒（简称苏州滤棒），此种过滤器质地较松散，一般适用于粘度高，浓度较大滤液的过滤。 唐山生产的多孔素瓷滤棒（简称唐山滤棒），系白陶土烧结而成。此种滤器质地致密，滤速慢，特别适用于低粘度液体的过滤。 砂滤棒易于脱沙，对药液吸附性强，吸留药液多，难于清洗，且有改变药液 pH 值的情况。 钛滤器 钛金属粉末烧结而成 用于过滤较细颗粒，脱碳过滤。 钛滤器抗热性能好、强度大、重量轻、不易破碎，过滤阻力小、滤速快,三、过滤器及过滤装置,垂熔玻璃滤器 硬质玻璃细粉烧结而成。 用于注射剂的精滤或膜滤前的预滤。 常见有棒状、漏斗状、滤球状 特点是：化学稳定性强，除强碱与氢氟酸外几乎不受化
17、学药品的腐蚀，对药液的pH 值无影响；过滤时无渣脱落，对药物无吸附作用；易于清洗，可以热压灭菌。价格较贵，脆而易破，操作压力不能超过 98kPa。,三、过滤器及过滤装置,微孔滤膜过滤器 微孔滤膜为过滤介质 用于注射剂的精滤和除菌过滤，可用于无菌检查。 微孔滤膜的特点：孔径小、均匀、截留能力强；阻力小、滤速快；不影响药液的 pH 值；滤膜吸附性少，不滞留药液；滤膜用后弃去，药液之间不会产生交叉污染；主要缺点是：膜易于堵塞，药液温差大时会引起滤膜破裂。 微孔滤膜的材质：醋酸纤维素、硝酸纤维素、聚酰胺、聚四氟乙烯、聚偏氟乙烯、聚丙烯等,三、过滤器及过滤装置,1固定头；2滤板；3滤框；4滤布；5压紧装
18、置,板框压滤机,中空滤框和实心滤板组成 过滤面积大，截留固体多，装配、清洗麻烦，溶液漏滴,高位静压过滤 重力过滤，液位差产生的静压 压力稳定，滤速慢，适合小批量生产，质量好 减压过滤 真空泵抽真空形成负压使滤液过滤 压力不够稳定，容易使滤层松动，影响质量 加压过滤 离心泵输送药液 压力稳定，滤速快，产量高，质量好，适合大生产,三、过滤方式, 3. 灭菌与无菌操作,灭菌(sterilization)是指采用物理或化学方法将所有致病和非致病微生物和细菌的芽胞全部杀灭。 无菌(sterility)是指在指定物体、介质或环境中不存在任何活的微生物。 无菌操作：是指整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作
19、。 除菌(debacteria)是利用过滤介质或静电法将杂菌予以捕集、截留的技术。 防腐(antisepsis)也称抑菌，是指以物理(低温)或化学方法(药品) 抑制微生物生长与繁殖。 消毒（disinfection）是指采用物理和化学方法将病原微生物杀死或除去。,一、概述,灭菌方法,灭菌法,物理灭菌法,化学灭菌法,无菌操作法,过滤灭菌法,热力灭菌法,射线灭菌法：辐射、紫外线、微波,干热力灭菌法：火焰、干热空气,湿热力灭菌法,气体灭菌法：环氧乙烷、O3、HCHO、H2O2,药液灭菌法：杀菌剂,低温间歇灭菌法,热压灭菌法,流通蒸汽灭菌法,煮沸灭菌法,物理灭菌法：利用蛋白质和核酸具有遇热、射线不稳定
20、的特性，采用加热、射线和过滤方法杀灭或除去微生物。 （一）热力灭菌法 1、湿热灭菌法 湿热灭菌法利用高压蒸气、过热水喷淋等手段灭菌的方法。 特点：温度低，时间短，可靠，最常用。由于蒸气穿透力强，传导快，容易使蛋白质变性或凝固，水蒸气与物品接触而凝结成水，放出汽化热，提高温度，灭菌能力强，是热力灭菌中最有效、应用最广泛的方法。,二、物理灭菌法,饱和蒸气,湿饱和蒸气,过热蒸气,蒸气的性质,热含量较高，热的穿透力较大，灭菌效力高。,带有水分，热含量较低，穿透力差，灭菌效力较低。,温度高于饱和蒸气，但穿透力差，灭菌效率低,热压灭菌所需的温度、压力与时间,（1）热压灭菌法高压饱和水蒸气加热杀灭微生物的方
21、法,优点：具有灭菌温度高、灭菌效果强，能杀灭所有细菌繁殖体和芽胞，是湿热灭菌法中最可靠的灭菌方法。 适用于耐高温和耐高压蒸气的所有药物、制剂，玻璃器械、金属容器、瓷器、橡胶塞、膜过滤器等。 灭菌设备：卧式热压灭菌柜和手提灭菌器。,热压灭菌法注意事项：必须使用饱和蒸气；必须将灭菌器内的空气排除。如果灭菌器内有空气存在，则压力表上的压力是蒸气与空气二者的总压并非纯蒸气压，温度达不到规定值。灭菌时间必须由全部药液温度真正达到所要求的温度时算起；灭菌完毕后停止加热，必须使压力逐渐降到 0，才能放出锅内蒸气，使锅内压力和大气压相等后，稍稍打开灭菌锅，待10min15min，再全部打开。以避免锅内外压差太
22、大、温差太大而使物品冲出和使玻璃瓶炸裂，保证操作人员的安全。, 不同细菌的不同发育期与数量：不同细菌，同一细菌的不同发育阶段对热的抵抗力有所不同；耐热。耐压能力：芽孢繁殖体衰老体；细菌数越少，灭菌时间越短。注射剂在配制灌封后应立即灭菌，以缩短整个灭菌时间，且能使灭菌充分； 药物性质与灭菌时间：一般来说，灭菌时间与灭菌温度相关，高温灭菌即可缩短灭菌时间，但温度越高，药物的分解速度加快；低温长时间灭菌，也增加药物的分解量。因此，在达到有效灭菌的前提下尽可能降低灭菌温度和缩短灭菌时间； 蒸气的性质：蒸气有饱和蒸气，湿饱和蒸气和过热蒸气。饱和蒸气热含量较高，热的穿透力较大，灭菌效力高。湿饱和蒸气带有水
23、分，热含量较低，穿透力差，灭菌效力较低。过热蒸气温度高于饱和蒸气，但穿透力差，灭菌效率低； 介质的性质：细菌的生活能力也受介质PH 值的影响：一般微生物在中性环境的耐热性最好，碱性次之，酸性不利于微生物的生长和发育。制剂中含有营养物质，如糖类、蛋白质等，增强细菌的抗热性。,影响湿热灭菌的因素,（2）流通蒸气灭菌是在常压下使用 100流通蒸气加热杀灭微生物的方法。通常灭菌时间为30min60min。 缺点：不能保证杀灭所有的芽胞。 适用情况：消毒及不耐高热的制剂的灭菌。 （3）煮沸灭菌法把待灭菌物品放入沸水中加热灭菌的方法。通常煮沸 30min60min。 本法灭菌效果差，常用于注射器、注射针等
24、器皿的消毒。 必要时加入适当的抑菌剂，如甲酚、氯甲酚、苯酚、三氯叔丁醇等，可杀死芽胞菌。 （4）低温间歇灭菌法将待灭菌物置于 6080水或流通蒸气加热1h，杀灭微生物繁殖体后，在室温放置24h，待芽胞发育成为繁殖体，再次加热灭菌、放置，反复进行35 次，直至消灭芽胞为止。 本法适用于不耐高温的制剂的灭菌。,2.干热灭菌法在干燥环境中加热杀菌的方法,灼烧是最迅速、可靠、简便的灭菌方法 适宜于耐火材质(瓷器、玻璃和金属制品)等物品与用具的灭菌。不适于药品灭菌。,(1) 火焰灭菌法：火焰上加热20秒以上,(2) 干热空气灭菌法：干热空气杀灭微生物或消除热原的方法,干热空气穿透力弱，微生物耐热性强，必
25、须在高温下长时间作用才能达到灭菌目的。故不适宜用于橡胶、塑料制品及大部分药品的灭菌。此法适用于耐高温但不宜用湿热灭菌法灭菌的物品灭菌，如玻璃器具、金属容器以及不允许湿气穿透的油脂类和耐高温的粉末化学药品等。粉针剂用无菌瓶的干燥就采用干热灭菌法。,三、过滤除菌法,过滤除菌法：利用过滤材料的截留作用除去微生物的方法。 可除去病毒以外的所有微生物，是一种机械除菌的方法。除菌滤过器：微孔滤膜0.22-0.45m（0.22，0.3）适用于: 不耐热药液（生物制品，抗生素等）、气体等的灭菌。,繁殖期微生物大小约为1m，芽孢大小约0.5 m或者更小 。,辐射灭菌又称电离辐射灭菌，是利用-射线或适宜的电离辐射
26、杀灭微生物的方法。 最常用60Co 放射-射线，不升高产品温度，穿透力强，灭菌效果好、适用范围广。缺点：设备费用高，对某些药品可能产生药物降解，存在潜在危险，要注意安全防护。 适用于：热敏性物质和制剂、医疗器械、药用包装材料及药用高分子材料等的灭菌。,（三）射线灭菌法,1.辐射灭菌法,2. 微波灭菌,微波灭菌通常采用频率在 300MHz-300kMHz 的电磁波照射产生的热能杀灭微生物的方法。适宜固态和液态物料的灭菌，且对固体物料有干燥作用。,指用紫外线照射杀灭微生物的方法。 灭菌用的紫外线波长一般为200-300nm，其中254nm灭菌力最强。 紫外线的穿透能力弱，但能穿透清洁的空气和纯净的
27、水，因而广泛用于空气灭菌与表面灭菌。 适用于无菌室空气灭菌或物体表面灭菌，不能用于安瓿中药液及固体物料的深部灭菌。 注：紫外线对人体有害，紫外线对人体照射过久，能产生结合膜炎、红斑及皮肤灼伤等，人员进入前开启1-2h灭菌，进入时关闭。,（三）射线灭菌法,2. 紫外线灭菌法,三、化学灭菌法,化学灭菌法是使用化学药品直接杀灭微生物的方法。该方法对微生物繁殖体有效，不能杀灭芽孢。,(一)气体灭菌法,(二)药液灭菌法,化学消毒剂：常用环氧乙烷、臭氧、甲醛、气态过氧化氢。该方法适用于环境消毒以及不耐加热灭菌的、医用器具、设备和设施、粉末注射剂等消毒。,杀菌剂：常用0.1-0.2苯扎溴铵溶液、75%乙醇、
28、1%聚维酮碘溶液、2%苯酚或煤酚皂溶液。常作为其他消毒的辅助措施，该方法适用于皮肤、无菌器具和设备的消毒。,四、无菌操作法,无菌操作法是指在无菌控制条件下生产无菌制剂的操作方法。适用一些不耐热药物的注射剂、眼用制剂、海绵剂和创伤制剂的制备。,(一)无菌操作室的灭菌,(二)无菌操作,甲醛溶液加热熏蒸法：蒸气鼓风3h, 熏蒸12-24h臭氧气体灭菌：灭菌时间短(1h) 其它：药液灭菌辅助灭菌(台面、设备表面)、紫外灭菌(环境),主要场所：无菌操作室、层流洁净工作台和无菌操作柜常作为其他消毒的辅助措施，该方法适用于皮肤、无菌器具和设备的消毒。, 4. 医药洁净厂房空气净化,一、空气净化概述,空气净化
29、(air purification)是指创造洁净的空气环境，以保证产品质量的空气调节措施。,根据行业要求和洁净标准,工业净化,生物净化,除去空气中悬浮的尘埃粒子，以创造洁净的空气环境。(除臭、除负离子),不仅除去空气中悬浮的尘埃粒子，而且还要除去微生物等以创造洁净的空气环境。,二、洁净室空气净化的标准,我国GMP(2010修订版)附录中把洁净区分为A、B、C、D四个级别。,A级区：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配线或连接操作的区域，应使用单向流操作台（罩）来维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.360.54M/S(指
30、导值)。 在密闭的隔离操作区或手套箱内，可使用单向流或较低的风速。,C级区和D级区：指生产无菌药品过程中重要的程度较低的洁净操作区。,B级区：指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。,制剂生产厂房的内部布置必须根据药品的种类、剂型以及生产工序、生产要求等合理划分区域，即一般生产区、控制区、洁净区、无菌区。,固体药品、表皮外用药品、直肠用药的暴露工序,无菌药品、大容量注射剂、冻干粉针,注射剂、小容量注射剂,创伤外用药品、眼用药品、深部组织用药的暴露工序,三、空气净化技术,空气净化技术是通过空气过滤，利用多孔过滤介质截留或吸附粉尘，控制空气的洁净程度。空气净化系统包括初效过滤器、加热盘管
31、、风机、冷却盘管、中效过滤器、湿度调节装置、高效过滤器、回风扇与控制回风装置。,初效过滤器,中效过滤器,高效过滤器,滤除大于5m的悬浮粉尘，过滤效率可达20-80%,滤除大于1m的尘粒，过滤效率可达20-70%,滤除小于1m的尘埃，对0.3 m以上的微粒的过滤效率在99.97%以上,空气 净化,一般净化,中等净化,超净净化,以温度、湿度为主要指标，对含尘量和尘埃粒子无要求，采用初效过滤器,对温度、湿度、含尘量和尘埃粒子均有要求，采用初效、中效二级过滤器,对温度、湿度、含尘量、尘埃粒子和微生物有严格要求，采用初效、中效、高效三级过滤器,四、洁净室的设计,洁净室内设备布置尽量紧凑，尽量减少面积，同
32、级别洁净室尽可能相邻；不同级别的洁净室由低级向高级安排，彼此相连的房间之间应设隔离门，隔离门应向洁净度高的方向开启，洁净区、非洁净区、各级洁净室之间的正压差应不低于10Pa；洁净室内一般不设窗户，若需窗户，应以封闭式外走廊隔离窗户；洁净室门应密闭，人流、物流分开，进出口应有气锁； 光照度按 GMP 规定应超过300Lx 以上；无菌区紫外光灯，一般安装在无菌工作区之上侧或入口处；除工艺对温、湿度有特殊要求外，洁净室温度宜保持在 1826，相对湿度45%65%。,1.洁净室设计原则,(1)垂直层流,(2)水平层流,层流是指空气流线呈平行，又称平行流或单向流。,水平层流（horizontal lam
33、inar flow）以高效过滤器为送风口满布一侧壁面，对应壁面为回风墙，气流以水平方向流动。为克服尘粒沉降，端面风速不小于0.35m/s。水平层流的造价比垂直层流低。,层流（laminar flow）,垂直层流以高效过滤器为送风口布满顶棚，地板全部做成回风口，使气流自上而下地流动。实现层流必须有足够的气速，以克服空气对流。垂直层流的端面风速在0.25 m/s 以上，换气次数载400 次/h 左右，造价以及运转费用很高。,这种洁净室是靠洁净气流推出作用将室内脏空气沿整个断面排至室外，达到净化室内空气的目的，所以，前联邦德国有人称单向流洁净室的气流为“活塞流”、“平推流”。,2.洁净室气流方式,乱
34、流是指空气流线呈不规则状态，各流线间的尘埃易相互扩散。洁净室截面比送风口截面大得多，气流在室内不可能以单一方向流动，将会彼此撞击，将有回流、旋涡产生。这就决定乱流洁净室的流态实质是：突变流；非均匀流。乱流洁净室的作用原理是：当一股干净气流从送风口送入室内时，迅速向四周扩散、混合，同时把差不多同样数量的气流从回风口排走，这股干净气流稀释着室内污染的空气，把原来含尘浓度很高的室内空气冲淡了，一直达到平衡。所以气流扩散得越快，越均匀，稀释的技果就越好。,乱流（turbulent flow）,密集流线型散发器顶送双侧下回,上侧送风同侧下回,孔板顶送双 侧下回,带扩散板高效过滤器风口顶送单侧下回,无扩散板高效过滤器风口顶送单侧下回,本章作业,1、制药用水分类。 2、过滤的机制。 3、灭菌的方法。 4、洁净区划分四个级别。 5、离子交换的原理？为什么离子交换树脂的放置顺序是先放阳离子交换树脂后放阴离子交换树脂？,
